SuPAR: وسيط التهابات الكلى

خلاصةخلفية: اشتعالوهي سمة شائعة للعديد من أمراض الكلى. ومع ذلك، فإن وسطاء الالتهابات المتورطين وآلياتهم الجزيئية الأساسية غير واضحة في كثير من الأحيان.ملخص:SuPAR هو الشكل القابل للذوبان لمستقبل منشط البلازمينوجين من نوع اليوروكيناز (uPAR)، المرتبط بـاشتعالوتنشيط المناعة. لقد تطور إلى عامل فريد من نوعه لأمراض الكلى المنتشرة على مدى السنوات العشر الماضية. على وجه الخصوص، يتمتع suPAR بمظهر متعدد بسبب الانقسام الأنزيمي والربط النسخي البديل لجين uPAR. في الآونة الأخيرة، ظهر suPAR كوسيط نظامي لعدوى فيروس كورونا-19 المرتبطة بخلل وظائف الرئة والكلى. مثل uPAR المرتبط بالغشاء، يمكن أن يتفاعل su PAR مع الإنتغرينات (على سبيل المثال، v 3 integrin) على الخلايا الرجلية، مما يوفر الأساس الجزيئي لبعض أمراض الكلى الكبيبية. بالإضافة إلى ذلك، كانت هناك العديد من الدراسات التي تشير إلى أن عقار suPAR يربط بين إصابة الكلى الحادة وأمراض الكلى المزمنة كعامل خطر خاص للكلى. علاوة على ذلك، فإن الآثار المترتبة على تعميم مستويات suPAR في زراعة الكلى وفصادة البلازما لا تشير فقط إلى أهميتها في مراقبة التكرار ولكنها تشير أيضًا إلى suPAR كهدف علاجي محتمل. في الواقع، تم إثبات المفهوم العلاجي للتلاعب بوظيفة suPAR في العديد من الحالاتنماذج تجريبية لأمراض الكلى. 

الرسائل الرئيسية: أثبتت السنوات العشر الأخيرة من الأبحاث أن مادة suPAR هي مادة التهابية فريدة من نوعهاوسيط للكلى. في حين تظل الأسئلة مفتوحة وتستحق دراسات إضافية، فإن تعديل وظيفة suPAR قد يمثل استراتيجية علاجية جديدة واعدة لأمراض الكلى.

انقر هنا للحصول على وصفة لمريض التهاب الكلى

مقدمة

على مدى العقد الماضي،مفهوم التهاب الكلىمن خلال تعميم الوسطاء ركزت على مستقبل منشط البلازمينوجين من نوع اليوروكيناز القابل للذوبان (suPAR) ، وهو جزيء مؤثر مناعي فطري. إن معالجة وظيفة suPAR لها آثار علاجية في أمراض الكلى. في حين تم تحديد دور suPAR كعامل من عوامل أمراض الكلى المنتشرة، لا تزال هناك بعض الأسئلة المفتوحة التي تتطلب المزيد من الدراسات. في هذه المراجعة، سنناقش هذه المواضيع المثيرة للاهتمام بما في ذلك أصل suPAR وبيولوجيتها ووظيفتها؛ ودوره في بدء أو تفاقم أمراض الكلى في ظل ظروف مرضية مختلفة مثل جائحة فيروس كورونا 2 (SARS-CoV-2) الحالي؛ وأخيرًا، تتمحور الطرائق التشخيصية والعلاجية حول suPAR. تهدف المراجعة الحالية إلى تقديم بعض الأفكار التي توجه العمل الحالي والمستقبلي على هذا الجزيء الرائع.

الشكل 1. suPAR والكلية – قصة متطورة. يمكن لـ uPAR المرتبط بالغشاء (على سبيل المثال، podoster uPAR) أن يتوسط في إشارات الخلية بطريقة "autocrine" أو "paracrine". يحتوي uPAR على أشكال إسوية متعددة بسبب النسخ البديل. يؤدي انقسام مرساة GPI من غشاء الخلية أو الإفراز المباشر من الخلايا إلى توليد suPAR الذي يدور في الدم. تعمل العدوى و/أو الالتهاب مثل فيروس كورونا-19 على تعزيز إنتاج suPAR من الخلايا النخاعية النخاعية. ترتبط مستويات suPAR المرتفعة في الدورة الدموية بكل من AKI وCKD كعامل مرض في الكلى. في ظروف معينة، يتسبب suPAR وحده (أي الشكل المخفف) أو مع عوامل الخطر الأخرى (مثل الأجسام المضادة الذاتية CD40، أو متغيرات خطر APOL1) في حدوث تغييرات تشبه FSGS.

uPAR/suPAR علم الأحياء والوظيفة

مستقبل منشط البلازمينوجين من نوع يوروكيناز (uPAR)، المعروف أيضًا باسم CD87، هو مستقبل مرتبط بغشاء جليكوزيلات كثيف، خالي من أي غشاء أو مجالات داخل الخلايا، مثبت بالدهون على سطح أنواع متعددة من الخلايا مثل الخلايا المناعية والخلايا البطانية الوعائية. [1]. تحتوي uPAR على ثلاث تكرارات متتالية LY6/uPAR (LU)، وهي DI وDII وDIII (كما هو مرقم من الطرف N)، مع تسلسل رابط بين DI وDII على وجه الخصوص [2]. يتم ربط المستقبل بالطبقة الدهنية الثنائية لغشاء الخلية بواسطة مرساة جليكوزيل-فوسفاتيديلينوسيتول (GPI) الطرفي C. في حين أن مجال DI N-terminal يسمح بربط uPAR مع منشط البلازمينوجين من نوع يوروكيناز (uPA)، فإن uPAR سليم ثلاثي المجالات مطلوب للربط عالي التقارب [3]. ومن المثير للاهتمام أن uPAR كامل الطول لا يمكنه الارتباط بـ uPA فحسب، بل أيضًا بأجزاء أخرى مثل فيترونيكتين. يحفز UPA المرتبط بالمستقبل تحويل سلائف البلازمينوجين إلى بلازمين منشط، وهو بروتياز يتوسط في تدهور المصفوفة خارج الخلية، ويسهل التصاق الخلايا، والهجرة، والغزو، وإعادة تشكيل الأنسجة [4].

يتم إطلاق uPAR كجزيء إشارة متعدد المجالات قابل للذوبان، يسمى suPAR [5، 6] عند انقسام مرساة GPI بواسطة فسفوليباز C خاص بـ GPI [7]، أو كاتيبسين G [8]. علاوة على ذلك، فإن منطقة الرابط بين مجال DI وDII في كل من suPAR وuPAR المرتبط بالغشاء معرضة بشدة للانقسام المحلل للبروتين بواسطة إنزيمات مثل البلازمين أو الكيموتربسين أو الإيلاستاز والعديد من البروتينات المعدنية المصفوفة أو uPA [5]. وبالتالي، تم اكتشاف شظايا suPAR المختلفة الناتجة عن الانقسام الأنزيمي (suPAR DI-DII DIII، suPAR DII-D3، suPAR DI) في الدورة الدموية أو سوائل الجسم الأخرى [9-11]. هذه الخصائص تجعل uPAR/suPAR جزيءًا متعدد الأوجه. على الرغم من أن جزء DII DIII غير قادر على ربط uPA وvitronectin ومعظم الروابط الأخرى باستثناء مستقبلات الببتيد الفورميلية 1 و2 (FPRL 1 و 2) [12]، إلا أنه لا يزال يمنح نشاطًا بيولوجيًا بسبب خصائصه الكيميائية [13، 14 ]. لقد حددنا في البداية دور خلية uPAR في التوسط في وظيفة حاجز ترشيح الكلى [15]، تليها العديد من الدراسات التي تحدد الآثار المترتبة على suPAR كعامل متداول في أمراض الكلى [16]. بينما يعمل suPAR المنتشر بشكل منهجي على الكلى عبر العديد من المستقبلات، فمن المحتمل أن يشارك uPAR المعبر عنه بخلايا الكلى في إشارات الخلية الذاتية (الشكل 1).

uPAR موجود في أشكال Isoforms متعددة

يخضع uPAR، المشفر بشكل قانوني بواسطة سبعة إكسونات، لربط بديل لإنشاء أشكال إسوية ذات خصائص وتوطين مميزة. على عكس الفأر uPAR (muPAR) الذي يحتوي على شكلين إسويين [17]، يوجد uPAR البشري (huPAR) في أربعة أشكال إسوية رئيسية على الأقل [18]. قدم تحديد الشكل الكنسي كامل الطول (muPAR1) من muPAR في الخلايا الظهارية اللمعية والشكل المفرز الأقصر (muPAR2) في الخلايا الظهارية القاعدية في الجهاز الهضمي أول دليل على وجود الأشكال الإسوية uPAR [17]. في حين أن muPAR1 يحتوي على 3 مجالات سليمة (DI، وDII، وDIII) مع 7 مواقع متوقعة من الارتباط بالجليكوزيل، فإن muPAR2 يمتلك فقط DI كاملًا (مشفرًا بواسطة exons 2 و3) ومجال DII جزئي (مشفر بواسطة exon 4). يمثل muPAR2، الذي يفتقر إلى مرساة GPI، النسخة الإفرازية من البروتين، بدون DIII، كما أن جزءًا من DII (المشفر بواسطة exons 5–7) مفقود أيضًا [19].

مشابهًا لـ muPAR1 الكنسي، يحتوي الشكل الإسوي البشري 1 (huPAR1) على ثلاثة مجالات سليمة، وخمسة مواقع ارتباط بالجليكوزيل مرتبطة بـ N، ومرساة GPI [20]. وبالمثل، فإن الشكل الإسوي البشري 2 (huPAR2) يعادل muPAR2 لأنه يفتقر إلى مرساة GPI وexon 7، الذي يشفر الجزء C-terminal من DIII. وبالتالي، من المحتمل أن يولد huPAR2 الشكل الإفرازي لـ hu PAR. يتميز الشكل الإسوي البشري 3 (huPAR3) بحذف exon 5، مما يؤدي إلى اقتطاع DII عند نهايته C. وأخيرًا، يؤدي حذف exon 6 داخل الإطار إلى إنشاء الشكل الإسوي البشري 4 (huPAR4). على الرغم من أن هذا الحذف يحتفظ بالطرف C لـ DIII ومثبت GPI، إلا أن جزءًا من الطرف N في DIII مفقود.

على الرغم من توفر معلومات مفصلة عن الأشكال الإسوية uPAR، لا يزال هناك سؤال معلق، "ما هو تأثير هذه الأشكال الإسوية uPAR المختلفة على أمراض الكلى البشرية"؟ التعبير عن muPAR2 في الفئران عن طريق Electroporation للأو استخدام الفئران المعدلة وراثيا muPAR2 الناجم عن مرض الكلى البروتيني الذي يشبه FSGS [16، 21]. وبما أن huPAR3 يشبه إلى حد كبير muPAR2 في تركيبته البروتينية [21]، فيمكننا توقع بعض التشابه في وظيفته. مع بعض البيانات الواعدة التي تشير إلى وجود الأشكال الإسوية huPAR المختلفة، سيكون من المثير والمهم إثبات ما إذا كانت الأشكال الإسوية huPAR مسببة للأمراض لأمراض الكلى البشرية. على سبيل المثال، هل يسبب huPAR3 FSGS؟

suPAR وIntegrins: متى وأين

يحتوي suPAR/uPAR على روابط متعددة ومستقبلات أساسية [4]. نحن نركز بشكل خاص على الإنتغرينات في هذه المراجعة حيث من المعروف أن تنشيط الإنتغرينات على خلايا الكلى المتنوعة في ظل ظروف مرضية مختلفة يلعب دورًا مهمًا في تطور أمراض الكلى [22]. تعد Inte Grins، وهي ثنائيات متغايرة من الوحدات الفرعية المرتبطة غير تساهمية، كل منها عبارة عن بروتين عبر الغشاء من النوع الأول أحادي المرور، عائلة رئيسية من مستقبلات التصاق سطح الخلية التي يتم التعبير عنها بشكل أساسي في جميع الأنسجة. تحتوي معظم الإنتغرينات على نطاقات سيتوبلازمية كبيرة ولكن قصيرة. يمكن للتكاملات إجراء إشارات ثنائية الاتجاه. تعمل الإشارات الواردة من داخل الخلية على تنشيط ارتباط الإنتغرين بالروابط خارج الخلية (إشارات من الداخل إلى الخارج)، والتي بدورها تؤدي إلى إطلاق الإشارات داخل الخلايا (إشارات من الخارج إلى الداخل). من الواضح أن الإنتغرين متورط في البيولوجيا المرضية الكلوية التي تعتمد على كل من تعبير الإنتغرين ومستوى التنشيط. كشفت الدراسات أن الإنتجرينات المختلفة يتم التعبير عنها بشكل تفاضلي في أنواع مختلفة من خلايا الكلى مثل الخلايا الظهارية الأنبوبية (TECs) [23]، والخلايا الليفية [24]، والخلايا الرجلية [25]. TECs، في ظل الظروف العادية، تعبر في الغالب عن v و 1 integrins ولكنها تتحول إلى النوع الفرعي v 6 تحت الإصابة الأنبوبية [26]. الخلايا الليفية ولا تعبر بشكل مالي عن integrin 1 و 4 و 5 و 1 والتي تتحول إلى integrin 5 و 1 و v كأنواع فرعية سائدة في ظل الظروف الليفية [24، 27]. بالنسبة للخلايا الرجلية، أحد أفضل ثنائيات الإنتغرين المميزة هو 3 1، حيث يؤدي خروجها إلى غياب تكوين عملية القدم (FP)، ويؤدي تقليل التنظيم إلى محو FP في الكلى البالغة [28]. إنتغرين رئيسي آخر يتم التعبير عنه على سطح الخلايا الرجلية هو v 3، على الرغم من أن مستوى نشاطه منخفض في الظروف العادية. بما يتماشى مع التنشيط الأساسي المنخفض، لم يتسبب استنفاد الإصدار 3 في النمط الظاهري الكلوي العلني، إلا أن غيابه خفف من التنشيط مما يمنح الحماية من محو FP podcyt بوساطة LPS [15].

تُظهر معظم الإنتغرينات القدرة على ربط مجموعة واسعة من الروابط [29]. لقد أظهرت العديد من الدراسات بشكل لا لبس فيه أن الإنتغرينات يمكن أن ترتبط بجزيئات غير قانونية لتنسيق مسارات الإشارات النهائية [30}. على سبيل المثال، ترتبط بعض الإنتغرينات بـ TGF وتنشطها لتحفيز إشارات Smad2/3، مما يعزز التليف الخلالي ويمنع انتشار TEC [31]. هناك أيضًا العديد من الدراسات التي تشير إلى أن uPAR/suPAR يعمل بمثابة رابطة للإنترينات. كان السؤال المثير للاهتمام الذي طالما حيّر الباحثين هو كيف يمكن لجزيء uPAR، وهو جزيء لا يحتوي على بنية غشائية نموذجية، أن يتوسط الإشارات الخلوية. في البداية، كان يُعتقد أنه يجب أن يكون هناك بعض "جزيئات محول الغشاء" التي تربط uPAR خارج الخلية بجزيئات الإشارة داخل الخلايا لنقل سلسلة الإشارات [32]. ومع ذلك، فقد أصبح من الواضح أن uPAR يمكن أن يشكل مجمعات إشارات ديناميكية على سطح الخلية والتي قد تشمل الإنتغرينات [33]، ومستقبلات عامل نمو البشرة [34]، ومستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية [35]، ومستقبل البروتين الدهني الداخلي المرتبط بمستقبلات البروتين الدهني. البروتين [36]، الكافولين [37]، فيترونكتين [38]، وربما جزيئات أخرى أيضًا. على وجه التحديد، ثبت أن uPAR يتفاعل مع عائلات 1 و2 و3 من مستقبلات الإنتغرين [39-41]. دراسة مثيرة للاهتمام أجراها تاروي وآخرون. [42] أثبت أن uPAR المرتكز على GPI مرتبط بشكل خاص بالإنترينات الموجودة على الخلايا المتعارضة؛ وبالتالي، فإن مشاركة uPAR-integrin يمكن أن تسهل التفاعل بين الخلايا. كشفت دراسة أساسية من مجموعتنا عن قدرة su PAR على بدء الإشارة من خلال الارتباط بـ v 3 integrin على سطح خلية البودوسيت، مما يساهم في FSGS [16]. في عام 2015، ألفانو وآخرون. [43] أثبت أن تفاعل suPAR كامل الطول مع v 3 integrin على الخلايا podosis أدى إلى تعديل سفلي للنيفرين وWT -1، وهو ما قد يفسر سبب خلل وظائف الكلى في الأمراض المرتبطة بزيادة تركيز suPAR. علاوة على ذلك، حددنا تفاعلات عالية التقارب بين suPAR، وapolipoprotein L1 (APOL1)، وv 3 integrin، حيث أظهر النمل المتغير لبروتين APOL1 G1 وG2 تقاربًا أعلى لـ v 3 integrin المنشط بـ suPAR مقارنةً ببروتين G0 المرجعي لـ APOL1، مما يوضح مثالًا من تفاقم عوامل الخطر في أمراض الكلى [25]. بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن suPAR يرتبط بـ TECs من خلال integrin 6 في ظل ظروف مصابة تؤدي إلى تنشيط Rac1 متبوعًا ببداية إشارات CD44/Smad3، والتي تبلغ ذروتها في التليف الخلالي [44]. متى وأين يتفاعل suPAR مع أي integrin (s) في بيئات المرض المختلفة سيكون مجالًا رائعًا للدراسات المستقبلية.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop