دور مستقبل Farnesoid X في صحة الكلى وأمراضها: هدف علاجي محتمل في أمراض الكلى Ⅱ

الخلاصة والمنظورات المستقبلية

ومن بين المشاكل الصحية العالمية، معدلات المراضة والوفيات المرتبطة بهاأمراض الكلىتتزايد كل عام. ولذلك، ينبغي وضع استراتيجيات فعالة للوقاية من هذه الأمراض وعلاجها. دراسات حولتعبير خاص بالكلىلقد ساعدت المستقبلات النووية في العقود الأخيرة في فهمنا لكيفية مساهمة هذه العوامل فيفسيولوجيا الكلىوالفيزيولوجيا المرضية. في هذه المراجعة، تمت مناقشة أحد هذه العوامل، وهو FXR (الشكل 1).1).

انقر هنا للحصول على فرصة لعلاجات مرض الكلى المزمن

تم تنشيط FXR بواسطة منبهاتآثار وقائية الكلىضد التليف والالتهاب وموت الخلايا المبرمج والفيروس وتراكم ROS ويلعب أدوارًا في استقلاب الدهون والجلوكوز. ومع ذلك، ينبغي إجراء المزيد من الدراسات لاستكشاف وظائف FXR الخاصة بالكلى بالتفصيل. والأهم من ذلك، كيف تساهم FXR في تنظيمتوازن الكلىفي أنواع الخلايا المختلفة يبقى غير مميز. تحتوي الكلية على أنواع مختلفة من الخلايا؛ على الرغم من أن الدراسات الحديثة لتسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) أحادية الخلية قد حددت التعبير الدقيق وتوطين المستقبلات النووية، بما في ذلك PPARs وMR وLXRs وPXR وVDR وGR وER وFXR، إلا أن الدراسات التي تبحث في الأدوار الوظيفية لهذه المستقبلات النووية من خلال الإفراط في التعبير و الضربة القاضية في مناطق محددة من الكلى محدودة.

تم أيضًا إجراء العديد من الدراسات حول الأدوار الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية لـ FXR PTMs، بما في ذلك الأسيتيل، الفسفرة، SUMOylation، التواجد في كل مكان، الغليكوزيل، والميثيل. نظرًا لأن PTMs تعمل غالبًا في الأنسجة والسياق المحدد، يجب دراسة PTMs FXR في الكلى، على الرغم من أن معظم الدراسات ركزت على FXM PTMs في الكبد. في الدراسات التي أجريت على FXR PTMs، يجب أن يستهدف عمل FXR نسيجًا محددًا. نظرًا لوجود عدة أنواع من الخلايا في الكلى، يجب أن تحدد الدراسات أيضًا كيفية استهداف منطقة معينة وخلية معينة في الكلى. لذلك، يجب أن تركز الدراسات ذات الصلة على FXR PTMs في الكلى وأدوار كل من هذه PTMs في الحالات المرضية المختلفة.

الشكل 1. أدوار FXR في فسيولوجيا الكلى والفيزيولوجيا المرضية لها. رسم تخطيطي لأدوار FXR في فسيولوجيا وأمراض الكلى. ينظم FXR المنشط في الكلى حجم البول والأوسمولية واستقلاب الدهون. له آثار وقائية ضدإصابة الكلى الحاد, فشل كلوي مزمن, اعتلال الكلية السكري، وأمراض الأوعية الدمويةمن خلال تأثيرات مضادة للالتهابات، ومضادات الليفية، ومضادة للشحم، ومضادات الأكسدة. كما أنه يلعب أدوارًا تنظيمية في استقلاب الجلوكوز.

يتم تطوير العديد من أنواع التطبيقات العلاجية لتعديل تعبير ونشاط FXR، وتخضع الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء والتي تستهدف FXR لعلاج الأمراض للتجارب السريرية. تم تلخيص التجارب السريرية والدراسات الجارية على منبهات ومضادات FXR في أمراض مختلفة في الجدول 2. ومع ذلك، فإن منبهات أو مضادات FXR في الأمراض المختلفة يتم تلخيصها في الجدول 2.علاج أمراض الكلىغير متوفرة حاليا؛ وينبغي تطوير علاجات آمنة ذات آثار جانبية قليلة.

أدوات التلاعب الجيني والمواد النانويةتستهدف الكلىتمت دراسة توصيل الدواء على نطاق واسع في السنوات الأخيرة وسيتم استخدامه لتعديل تعبير ونشاط NRs، مثل FXR، لفهم أدوار هذه المستقبلات وإمكاناتها كاستراتيجيات علاجية أساسية فيأمراض الكلى.

مراجع

1. هوست، EAJ وآخرون. علم الأوبئة العالمية ونتائج إصابة الكلى الحادة.نات. القس نفرول. 14, 607–625 (2018). 

2. Modica، S.، Gadaleta، RM & Moschetta، A. فك تشفير نموذج FXR لمستقبلات حمض الصفراء النووي.نوكل. استلام. الإشارة. 8, e005 (2010). 

3. Calkin، AC & Tontonoz، P. التكامل النسخي لعملية التمثيل الغذائي بواسطة مستقبلات الستيرول النووي المنشط LXR و FXR.نات. القس مول. خلية. بيول. 13, 213–224 (2012). 

4. ماكيشيما، م. وآخرون. الهويةفيفيكاتيون المستقبل النووي للأحماض الصفراوية.العلوم 284, 1362–1365 (1999). 

5. Wang، H.، Chen، J.، Hollister، K.، Sowers، LC & Forman، BM الأحماض الصفراوية الداخلية هي روابط للمستقبل النووي FXR / BAR.مول. الخلية 3, 543–553 (1999). 

6. هوبر، آر إم وآخرون. توليد الأشكال الإسوية المتعددة لمستقبلات Farnesoid-X من خلال استخدام المروجين البديلين.الجين 290, 35–43 (2002). 

7. Zhang، Y.، Kast-Woelbern، HR & Edwards، PA تؤثر المتغيرات الهيكلية الطبيعية لمستقبلات Farnesoid X النووية على تنشيط النسخ.جي بيول. الكيمياء. 278, 104–110 (2003). 8. تشانغ، X. وآخرون. نقص جين مستقبل Farnesoid X (FXR) يضعف تركيز البول في الفئران.بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 111, 2277–2282 (2014). 

9. Chen، L.، Chou، CL & Knepper، MA خريطة شاملة للmRNAs وأشكالها الإسوية عبر جميع قطاعات النبيبات الكلوية الأربعة عشر في الفأر.ج. صباحا. شركة نفط الجنوب. نيفرول. 32, 897–912 (2021). 

10. شو، س وآخرون. يخفف مستقبل Farnesoid X النووي من إصابة الكلى الحادة من خلال أكسدة الأحماض الدهنية.كثافة العمليات في الكلى. 101, 987–1002 (2022). 

11. الحدائق، دي جي وآخرون. الأحماض الصفراوية: بروابط طبيعية لمستقبل نووي يتيم.العلوم 284, 1365–1368 (1999). 

12. داونز، م. وآخرون. تحليل كيميائي ووراثي وهيكلي لمستقبل حمض الصفراء النووي FXR.مول. الخلية 11, 1079–1092 (2003). 

13. توماس، AM وآخرون. الجينوم على نطاق الأنسجة محددةيرتبط مستقبل Farnesoid X في كبد الفأر والأمعاء.أمراض الكبد 51, 1410–1419 (2010). 

14. لي، J. وآخرون. يكشف التحليل الجينومي لمواقع ربط مستقبلات فارنيسويد X الكبدية عن الارتباط المتغير في السمنة والقمع الجيني المباشر بواسطة مستقبلات فارنيسويد X في الفئران.أمراض الكبد 56, 108–117 (2012). 15. زان، L. وآخرون. تحليل الارتباط والنسخ على نطاق الجينوم لمستقبلات فارنيسويد X البشرية في خلايا الكبد البشرية الأولية.بلوس واحد 9, e105930 (2014).

الخدمة الداعمة:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop