الدور الوقائي العصبي لبوليداتين: آليات الأدوية العصبية ، الأهداف الجزيئية ، الإمكانات العلاجية ، والمنظور السريري

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

الملخص

تعد أمراض التنكس العصبي (NDDs) أحد الأسباب الرئيسية للوفاة والعجز لدى البشر. من منظور ميكانيكي ، يساهم تعقيد الآليات الفيزيولوجية المرضية في NDDs. لذلك ، هناك حاجة ملحة لتوفير عوامل جديدة متعددة الأهداف من أجل التعديل المتزامن للمسارات غير المنظمة ضد NDDs. إلى جانب ذلك ، فإن قلة فعاليتها والآثار الجانبية المرتبطة بها قد ساهمت في نقص العلاجات التقليدية كعوامل علاجية مناسبة. قدمت التقارير السائدة المستقلبات الثانوية النباتية كعوامل واعدة متعددة الأهداف في مكافحة NDDs. Polydatin هو مركب فينولي طبيعي يستخدم آليات محتملة في محاربة NDDs. تعتبر مواد كيميائية نباتية ميمونة في تعديل وسطاء الإشارات العصبية الالتهابية / موت الخلايا المبرمج / الالتهام الذاتي / الإجهاد التأكسدي مثل العامل النووي- B (NF-κB) ، NF-E2 –العامل 2 (Nrf2) / عناصر الاستجابة المضادة للأكسدة (ARE) ، البروتين المعدني المصفوف (ARE) MMPs) ، وإنترلوكينات (ILs) ، وفوسفوينوزيتيد 3- كينازات (PI3K) / بروتين كيناز B (Akt) ، وكيناز منظم خارج الخلية (ERK) / بروتين كيناز منشط ميتوجين (MAPK). وفقًا لذلك ، يحتمل أن يتعارض البولياتينمرض الزهايمر، ضعف الإدراك / الذاكرة ،مرض الشلل الرعاش، إصابات الدماغ / النخاع الشوكي ، السكتة الدماغية ، والخلل الوظيفي العصبي المتنوع. توفر الدراسة الحالية جميع آليات الحماية العصبية للبوليداتين في العديد من NDDs. بالإضافة إلى ذلك ، يتم توفير أنظمة التوصيل الجديدة للبوليداتين فيما يتعلق بزيادة سلامته ، وقابلية ذوبانه ، وتوافره الحيوي ، وفعاليته ، بالإضافة إلى تطوير تركيز علاجي طويل الأمد للبوليداتين في الجهاز العصبي المركزي ، وله آثار جانبية أقل.

الكلمات الدالة:بوليداتين. تنكس عصبي. حماية الأعصاب. أهداف علاجية علم العقاقير؛ نظام توصيل جديد

ساجد فخري 1 ، محمد مهدي جرافاندي 2 ، صدف عبديان 2 ، إسراء كوبيلي أكول 3 ، محمد حسين فرزائي 1 ، * إدواردو سوبارزو سانشيز 4 ، 5 ، *

1 مركز أبحاث العلوم الصيدلانية ، المعهد الصحي ، جامعة كرمانشاه للعلوم الطبية ، كرمانشاه 6734667149 ، إيران ؛ sajad.fakhri@kums.ac.ir

2 لجنة أبحاث الطلاب ، جامعة كرمانشاه للعلوم الطبية ، كرمانشاه 6714415153 ، إيران

3 قسم العقاقير ، كلية الصيدلة ، جامعة غازي ، 06330 أنقرة ، تركيا

4 قسم الكيمياء العضوية ، كلية الصيدلة ، جامعة سانتياغو دي كومبوستيلا ، 15782 سانتياغو دي كومبوستيلا ، إسبانيا

5 Instituto de Investigación y Postgrado، Facultad de Ciencias de la Salud، Universidad Central de Chile، Santiago 8330507، Chile

1 المقدمة

الأمراض العصبية(NDDs) هي من بين العوامل الأكثر شيوعًا للإعاقة والموت لدى البشر ، والتي تشير إلى الانخفاض التدريجي والمتناظر والمحدّد في نشاط العصب الحسي والحركي والعقلي مما يؤدي إلى موت الخلايا العصبية [1،2]. يمثل موت الأعصاب علامات مختلفة لاختلالات عصبية ، مزمنة وحادة ، تتكون من مرض باركنسون (PD) ، ومرض الزهايمر (AD) ، وإصابات الجهاز العصبي المركزي (الدماغ / النخاع الشوكي) ، والسكتة الدماغية [3]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن التوحد ، وآلام الأعصاب ، والشيخوخة ، والاكتئاب هي أمراض NDD الأخرى التي تنتج عن موت الخلايا العصبية [4،5]. من وجهة نظر آلية ، هناك عوامل مختلفة تسبب مشاكل عصبية ، مثل الإجهاد التأكسدي [6] والتهاب [7] وموت الخلايا المبرمج [5،8]. تلعب المسارات المرضية المذكورة أعلاه دورًا ضارًا في آليات موت الخلايا العصبية.

أظهر نشاط الخلايا الدبقية الصغيرة ، السيتوكينات الالتهابية ، وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، وما يرتبط بها من اضطراب الميتوكوندريا لمسارات التأكسد نتائج سلبية على عملية التنكس العصبي التي تؤدي في النهاية إلى موت الخلايا [9،10]. على الرغم من التقدم في الرعاية الصحية السريرية ، لا تزال العوامل الواقية من الأعصاب تواجه تحديات إكلينيكية في تدمير الأعصاب و NDDs. وبالتالي ، هناك حاجة ناشئة لتطوير علاجات جديدة متعددة الأهداف تساعد بشكل أكبر على تخفيف مسارات الإشارات غير المنظمة في NDDs [11-13]. تم فحص العديد من المركبات الطبيعية المعزولة من نباتات طبية وصالحة للأكل والتي تظهر خصائص مضادة للالتهابات لاستخدامها كمرشحات دوائية [14]. المنتجات الطبيعية هي مصادر غنية لمركبات البوليفينول ، التي تتكون من الستيلبينويد ، وهي مجموعة كبيرة من مواد ريسفيراترول مثل المونومرات ، الثنائيات ، والأليغومرات. Stilbenoids هي مركبات تحدث بشكل طبيعي في مجموعة متنوعة من العائلات النباتية ، مثل Vitaceae و Gnetaceae و Cyperaceae و Rocarpaceae. وبالتالي ، يعتبر عنب العنب ، Vitis vinifera L. ، المصدر الغذائي الأساسي لهذه المركبات [15].

فوائد cistanche الصحراءإلى عن علىمخ

Polydatin هو stilbenoid الذي يخترق الخلايا بشكل سلبي. يتم إطلاقه أيضًا في الخلايا من خلال آلية نشطة بواسطة ناقل الجلوكوز. يسبب جزء الجلوكوز في بوليداتين معدل مقاومة أعلى للأكسدة الإنزيمية من ريسفيراترول وله قابلية أفضل للذوبان في الماء [16،17]. لقد ثبت أن بوليداتين يثبط الإجهاد التأكسدي ، والتهاب ، وموت الخلايا المبرمج كمسارات رئيسية لتجديد الخلايا العصبية. يستلزم النشاط البيولوجي للبوليداتين ومشتقات معينة منع أو التدخل في العديد من آليات التنكس العصبي [18]. في دراسة سابقة ، تم إثبات الآليات الوقائية للبوليداتين في نقص التروية الدماغي [19]. في الآونة الأخيرة ، يتم أيضًا استهداف الاضطرابات المرتبطة بالخرف بواسطة بوليداتين [20]. إلى جانب ذلك ، تم تطوير علم الأدوية العام وخصائص الحرائك الدوائية للبوليداتين بواسطة Du et al. [21]. حتى الآن ، لم تناقش أي مقالة مراجعة المجموعة الكاملة لآليات الحماية العصبية للبوليداتين. تركز هذه المراجعة على الأهداف الدوائية ، والآليات الجزيئية ، والإمكانيات العلاجية ، والمنظورات السريرية للبوليداتين في NDDs. يتم توفير الآليات الدوائية لعمل بوليداتين في علاج أو الوقاية من NDDs.

2. بوليداتين: التركيب الكيميائي ، المصادر ، وخصائص حركية الدواء

تم تحفيز العديد من الدراسات المتعلقة بالتوصيف الكيميائي للستيلبينويد من خلال العديد من الوظائف البيولوجية الواعدة ، وخاصة تلك الخاصة بالبوليداتين. Polydatin (3،40 ، 5- ثلاثي هيدروكسيستيلبين -3- - D-glucoside) هو غلوكوزيد ريسفيراترول طبيعي يُعرف باسم ريسفيراترول -3- - أحادي D-glucoside ، وهو منتج نشط من Polygonum cuspidatum Sieb. et جذور Zucc (الشكل 1). ومع ذلك ، يوجد أيضًا في العنب والنبيذ الأحمر وأقماع القفزات والفول السوداني ومنتجات الكاكاو / الشوكولاتة والعديد من الوجبات الأخرى [21]. تم العثور على نوعين من الأيزوميرات (رابطة الدول المستقلة و trans) من polydatin في الطبيعة. غالبًا ما يتم اكتشاف Cis-polydatin في مستويات أقل. علاوة على ذلك ، فهي أقل نشاطًا بيولوجيًا من التحولات [22]. المصادر الأكثر شيوعًا للبوليداتين هي عصير العنب والنبيذ الأحمر / الأبيض. Cis-polydatin هو الشكل الإسوي السائد في النبيذ الغازي والورد ، بينما الأيزومر العابر وفير في التوت والفول السوداني والعنب والفستق [23].

المصادر الرئيسية لأيزومرات بوليداتين هي جذور وجذور Fallopia japonica (Houtt.) Ronse Decraene (Polygonaceae) ، منذ فترة طويلة تستخدم في الطب الصيني والياباني التقليدي كمضاد للسرطان ، ومدر للبول ، ومسكن ، وخافض للحرارة ، وعامل مقشع في الإدارة تصلب الشرايين [24]. ومع ذلك ، فإن هذا المنتج موجود في أجناس أخرى مختلفة مثل Rumex و Picea و Rosa و Quercus و Malus. تلقى Polydatin اعتبارات مماثلة للريسفيراترول لأن تركيزات الجلوكوزيد عادة ما تكون أعلى من تركيزات الأجليكون في النبيذ الأحمر ومنتجات العنب الأخرى. تعتمد النسبة الدقيقة لأشكال الجليكوزيلات إلى الأجليكون في النبيذ على جوانب مختلفة مثل طريقة التخمير والظروف البيئية في مزارع الكروم [25].

غالبًا ما تكون دراسات الحرائك الدوائية مطلوبة من أجل الاستخدام السريري الفعال والآمن للأدوية. يرتبط امتصاص وتوزيع واستقلاب البوليداتين بنشاطه الحيوي. قد يكون للبوليداتين توافر بيولوجي أعلى ووظيفة أفضل كمضاد للأكسدة مقارنة بالريسفيراترول. بالإضافة إلى ذلك ، فإن امتصاص الأمعاء للبوليداتين أعلى من الريسفيراترول الذي تصنعه مجموعات الجلوكوز [26]. يدخل Polydatin الخلية من خلال آلية حاملة للجلوكوز نشطة وانتشار سلبي ، بينما يخترق ريسفيراترول أغشية الخلية بشكل سلبي [27]. يمر النقل النشط لـ Polydatin بشكل أساسي من خلال ناقل الجلوكوز المعتمد على الصوديوم 1 (SGLT1) ، الموجود بشكل رئيسي في الأمعاء والمعدة [16]. نظرًا لأن محتوى خلية بوليداتين ليس منخفضًا جدًا ، فإنه يشير إلى نقل نشط للبوليداتين بواسطة SGLT1 [21،27].

يستخدم Polydatin مسارين محتملين ليتم إزالة الجليكوزيلات من ترانس ريسفيراترول. المسار الأساسي هو الانقسام بواسطة الجلوكوزيداز الخلوي - - الذي يتبع SGLT1 بوساطة المرور عبر غشاء حدود الفرشاة. الآلية الثانية ، التي تحدث على الجانب اللمعي من الظهارة ، هي إزالة الجليكوزيل عن طريق إنزيم اللاكتيز-فلوريزين هيدرولاز المرتبط بالغشاء. هذه الآلية متبوعة بالانتشار السلبي للأجليكون المُطلق و اقتران الغلوكورونوشن الإضافي [17]. على الرغم من أن الريسفيراترول يتراكم بشكل أكبر ويترك بقايا في الخلايا أكثر من البوليداتين ، فإن نصف عمر بوليداتين يبلغ حوالي أربع ساعات مع مستوى أعلى من ريسفيراترول سي ماكس بنفس الجرعة [27]. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الأساليب التحليلية التي ينبغي التحقيق فيها لتحديد ترانس ستيلبين جليكوسيد أثناء دراسات الحرائك الدوائية [28]. وفقًا لذلك ، يمكن أن يكون بوليداتين كريسفيراترول غليكوزيلاتي عاملًا علاجيًا محتملاً مع قيود حركية دوائية أقل مقارنةً بالريسفيراترول.

3. بوليداتين ضد NDDs

أظهر بوليداتين العديد من التأثيرات البيولوجية / الدوائية ، مثل مضادات الالتهاب [29] ، ومضادات موت الخلايا المبرمج [30] ، ومضادات الأكسدة [31] ، ضد NDDs [32]. لمكافحة الإجهاد التأكسدي ، زاد البوليداتين من قدرة مضادات الأكسدة من خلال وسطاء مضاد للأكسدة مرتبط به ، والعامل النووي المحمر 2- المرتبط بالعامل 2 (Nrf2) والسرتوين 1 (Sirt1) ، وعناصر الاستجابة المضادة للأكسدة (AREs) [18]. يمنع Polydatin الإجهاد التأكسدي من خلال فسفوينوزيتيد 3- كينازات (PI3K) / بروتين كيناز ب (Akt) - الوسطاء المترابطون [33]. كما أنه يمنع الإجهاد التأكسدي ويقلل موت الخلايا المبرمج الدبقي من خلال مسار Nrf2 / heme أوكسيجيناز (HO -1) [34]. من وجهة النظر الالتهابية ، من خلال قمع العامل النووي كابا ب (NF-κB) ، يمكن أن يوقف بوليداتين جزيء الالتصاق بين الخلايا -1 (ICAM -1) إنتاج البروتين / الرنا المرسال. لقد ثبت أيضًا أن Polydatin يقلل من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (IL -1 و TNF- و IL -6) عن طريق خفض تنظيم المستقبلات المشابهة للرسم -2 (TLR -2 ) ومسار NF-B p65 [35]. نظرًا لأن الميتوكوندريا هي المصدر الرئيسي لـ ROS في الخلايا ، فعند تلف الميتوكوندريا داخل الخلايا ، يكون نقل الإلكترون غير طبيعي ، ويزداد إنتاج ROS ، مما يؤدي في النهاية إلى تسريع بدء موت الخلايا المبرمج [36].

أظهرت العديد من الدراسات التأثير المفيد للبوليداتين على الميتوكوندريا من منظور جديد. تم اعتبار Polydatin لقمع إطلاق السيتوكروم ج المتعلق بالميتوكوندريا ، علاوة على تثبيط الكاسبيز -9 وكاسبيز -3 [37]. يُعتقد أن Polydatin يقلل من إطلاق ROS ويحسن نشاط الميتوكوندريا عن طريق تعديل مسار Sirt3 / superoxide disutase 2 (SOD2). SOD2 هو إنزيم مضاد للأكسدة في الميتوكوندريا يتوسط نشاطه بواسطة Sirt3 [38]. بشكل عام ، من خلال تعديل العديد من الوسطاء في مسارات الإجهاد الالتهابي / موت الخلايا المبرمج / الالتهام الذاتي / التأكسد ، يمكن أن يكون البوليداتين مرشحًا مأمولًا في مكافحة NDDs.

3.1. بوليداتين ضد الزهايمر ، والإدراك / ضعف الذاكرة

باعتباره الشكل الأكثر شيوعًا من NDDs ، يتميز مرض الزهايمر بانخفاض تدريجي في الذاكرة وضعف عقلي في جميع جوانب قدرة الشخص 0 على أداء الأنشطة اليومية ، مع أسباب غير معروفة [39]. أظهرت الدراسات أن تراكم اللويحات القديمة خارج الخلية ، والتي تتكون أساسًا من أميلويد بيتا الببتيد (A) وعقيدات الألياف داخل الخلايا المكونة من بروتينات مفرطة الفسفرة ، يلعب دورًا أساسيًا في أمراض الأعصاب لمرض الزهايمر [40-42]. إلى جانب ذلك ، فإن العديد من المسارات الالتهابية ، والاستماتة ، والأكسدة وراء التسبب في مرض الزهايمر. بسبب العديد من الآليات الفيزيولوجية المرضية لمرض الزهايمر ، لم يتم تطوير العلاج الفعال بعد. أظهرت المنتجات الطبيعية آثارًا علاجية مفيدة لمرض الزهايمر [43]. من بين الكيانات الطبيعية ، يمكن أن يقلل تناول البوليداتين عن طريق الفم بشكل كبير من إنتاج malondialdehyde (MDA) ويزيد من نشاط مضادات الأكسدة SOD و catalase (CAT) لحماية التعلم وضعف الذاكرة في الجسم الحي. بالإضافة إلى ذلك ، قلل من الضرر الناجم عن نقص الأكسجين والجلوكوز في الخلايا العصبية المستزرعة [44]. تونغ وآخرون. التحقيق في التأثير الوقائي لبوليداتين في مرضى السرطان الذين يخضعون للعلاج الكيميائي ، ومعظمهم يعانون من ضعف في الإدراك بسبب استخدام أدوية العلاج الكيميائي.

في دراستهم ، قلل polydatin ، بجرعة يومية قدرها 50 مجم / كجم ، من الضعف الإدراكي الناجم عن دوكسوروبيسين واستعاد بنية الحصين للحصين. بالإضافة إلى ذلك ، قلل بوليداتين الإجهاد الناجم عن دوكسوروبيسين عن طريق تنظيم Nrf2 ، وتفعيل مسار NF-B ، وتقليل موت الخلايا المبرمج [45 ، 46]. في دراسة أخرى ، تم الإبلاغ عن بوليداتين للدفاع ضد فشل التعلم والذاكرة في الفئران حديثي الولادة مع إصابة الدماغ بنقص التأكسج الإقفاري (HIBI) الناجمة عن ربط الشريان السباتي من جانب واحد. بالإضافة إلى ذلك ، قلل البولياتين من نقص الذاكرة وزاد من التعبير عن عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) في الفئران المصابة بـ HIBI [47]. علاوة على ذلك ، في دراسة عن الوظيفة المعرفية للفئران التي تعرضت للإيثانول المزمن ، زاد البوليداتين من بقاء الخلية مع تقليل مستوى التعبير عن كيناز 5 المعتمد على السيكلين (cdk5) ، وعكس العيوب الوظيفية في الفئران المعالجة بالإيثانول التي تم تقييمها بواسطة اختبار موريس المائي [ 48]. في دراسة حديثة أخرى ، أظهر بوليداتين أدوارًا وقائية ضد الاضطرابات المرتبطة بالخرف عن طريق تخفيف العديد من المسارات غير المنظمة ، بما في ذلك تثبيط الخلايا العصبية ، والإجهاد التأكسدي ، والنوع الفرعي لمستقبلات N-methyl D-aspartate 2B (NR2B) ، و لويحات الشيخوخة ، والتشابك الليفي العصبي ، والخلل الوراثي. [20].

تم الإبلاغ أيضًا عن تثبيط بوليداتين في المختبر لبلمرة A 25–35 وما يرتبط بها من ألياف / أوليغومرات بواسطة Rivière et al. [49،50]. كآلية أخرى مضادة لمرض الزهايمر من بوليداتين ، يمكن أن تساعد زيادة في المختبر في 3 و 7 مستقبلات أستيل كولين النيكوتين (nAChRs) في مكافحة NDDs [51]. أثناء دراسة في الجسم الحي ، أدى تعديل NR2B بواسطة بوليداتين في قشرة الفص الجبهي لدى الجرذان إلى تقليل التعلم وضعف الذاكرة [52]. لذلك ، يمكن أن يكون polydatin مرشحًا مفيدًا في منع الإصابة بمرض الزهايمر والضعف المعرفي / الذاكرة في حالات مختلفة. يتم ممارسة هذا التأثير من خلال تعديل العديد من الآليات غير المنظمة ، بما في ذلك درجات العجز العصبي ، والإجهاد التأكسدي (على سبيل المثال ، Nrf2 ، SOD ، CAT) ، الالتهاب (على سبيل المثال ، NF-B) ، وكذلك A ، BDNF ، و nAChRs.

3.2 بوليداتين ضد PD

PD هو حالة مرتبطة بالشيخوخة وثاني أهم سبب لـ NDDs [53]. يُعرف شلل الرعاش بفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية للدماغ المتوسط ​​وتراكم السينوكلينات التي تسمى أجسام ليوي. علاوة على ذلك ، تتسبب الأضرار التي تلحق بالمسارات غير الدوبامينية في حدوث أعطال غير حركية وحركية [54]. نظرًا لضعف فعاليتها وآثارها الجانبية الضارة ، فإن العلاجات التقليدية لشلل الرعاش صعبة التنفيذ ، وهناك حاجة الآن إلى تطوير عوامل مبتكرة وآمنة. يلعب الإجهاد التأكسدي والتهاب الأعصاب دورًا مهمًا في التسبب في مرض باركنسون [55]. لذلك ، فإن منع الوسطاء غير المنظمين لهذه المسارات له دور كبير في حظر انتشار PD. من منظور فسيولوجي مرضي ، فإن تدهور المادة السوداء للخلايا العصبية الدوبامينية ناتج عن الحساسية الوراثية والاستجابة للمنبهات البيئية الضارة [56]. باي وآخرون. ذكرت أن البوليداتين يمكن أن يلعب دورًا مهمًا في مكافحة شلل الرعاش. إلى جانب ذلك ، قلل البولياتين بشكل كبير من موت الخلايا المبرمج والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا أثناء نقص الروتينون / باركين الناجم عن خط الخلايا العصبية الدوبامينية البشرية ، SH-SY5Y. في دراستهم ، قام بوليداتين بقمع موت الخلايا الناجم عن الروتينون ، وإمكانات غشاء الميتوكوندريا (MMP) ، وإنتاج Sirt 1 ، و DJ1 ، و ROS. ووجدت دراستهم أنه عندما يتم تثبيط الجين 5 المرتبط بالتهمة الذاتية (Atg5) بيولوجيًا ، فإن التأثيرات المفيدة للبوليداتين يتم تثبيطها جزئيًا ، مما يعني ضمناً أن Atg 5- توسط الحماية العصبية [57]. تم التخفيف من الإجهاد التأكسدي الناجم عن ضربة قاضية لباركن ، عطل البلعمة الذاتية في الميتوكوندريا ، وتمدد اندماج الميتوكوندريا بواسطة بوليداتين [58]. قد يعكس العلاج بالبوليداتين أيضًا التشوهات في مورفولوجيا الميتوكوندريا والخلل الحركي في نموذج ذبابة الفاكهة من مرض باركنسون الناجم عن قصور باركين [57]. في الإمراضية لمرض باركنسون ، يؤدي الالتهاب العصبي إلى زيادة نشاط الخلايا الدبقية الصغيرة ويؤدي إلى تدمير الخلايا العصبية الدوبامينية. نتيجة لذلك ، يمكن أن يساعد تقليل نشاط الدبقية الصغيرة في إدارة شلل الرعاش [59].

يعبر Polydatin الحاجز الدموي الدماغي لحماية التدهور الحركي للمادة السوداء ويحافظ على الخلايا العصبية الدوبامينية والوظيفة الحركية عن طريق قمع الوسطاء المؤيدين للالتهابات والخلايا الدبقية الصغيرة [60،61]. هوانغ وآخرون. أشار إلى أن بوليداتين تسبب في زيادة في Nrf2 و p-Akt و p-glycogen synthase kinase -3 (GSK -3) ​​Ser9 ، تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة -2 وتثبيط NF-κB و proinflammatory الوسطاء في المادة السوداء من PD الفئران التي يسببها عديدات السكاريد الدهنية (LPS). كما قام بوليداتين بتثبيط التنكس العصبي الدوباميني الناجم عن تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة من خلال تعديل مسار إشارات Akt / GSK -3 / Nrf2 / NF-κB [62]. تجدر الإشارة إلى التناقضات في السيتوكينات المضادة / المؤيدة للالتهابات بعد تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة. إنه يكشف عن مدى تعقيد تنظيم الخلايا الدبقية الدبقية في الدماغ ، بما في ذلك M1 (الخلايا الدبقية الدبقية الالتهابية) و M2 (الخلايا الدبقية الصغيرة المضادة للالتهابات).

تم اعتبار عمليات تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة ، وخاصة النوع M1 ، بمثابة منظم حاسم في إثارة الاستجابات الالتهابية أثناء NDDs. ومع ذلك ، فقد تم تسليط الضوء على إنتاج / إطلاق السيتوكينات الالتهابية كميزة مشتركة مرتبطة باستجابة الدبقية الدبقية ، والتي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بتوازن البروتين غير المتوازن في NDDs [63]. لذلك ، يمكن أن يكون تعديل تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة استراتيجية واعدة للبوليداتين في مكافحة NDDs. يعد اضطراب تحلل السكر وانخفاض إنتاج ATP من العوامل الأخرى المشاركة في الخلل الوظيفي للخلايا العصبية الدوبامينية وتطور PD [64]. تشانغ وآخرون. أظهر أن بوليداتين قد يحسن تحلل السكر ، وأيض الجلوكوز ، وإنتاج ATP ، والخلل الوظيفي الحركي في الفئران باستخدام 1- ميثيل -4- فينيل -1 ، 2،3 ، 6- رباعي هيدروبيريدين (MPTP) - التنكس العصبي الدوباميني الناجم عن الدوبامين المبكر. في دراستهم ، منع polydatin فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في المخطط والمادة السوداء ، وبالتالي قمع موت الخلايا المبرمج العصبي (Bax and cleaved caspase -3) وتحسين الوظيفة الحركية في الفئران [65].

يعتبر قمع المركب I لسلسلة نقل الإلكترون وزيادة الإجهاد التأكسدي من بين العوامل الأولى في التسبب في مرض PD [66]. في دراسة في المختبر ، تم تقديم الحد من بيروكسيد الدهون ، وتثبيط موت الخلايا المبرمج ، وتنشيط بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) كآليات حماية الأعصاب الأولية للبوليداتين على الخلايا العصبية الدوبامينية [67]. دراسة أحمد وآخرون. أظهر أن بوليداتين (3 مجم / كجم ، داخل الصفاق) له تأثير اعصاب في التخفيف من تنكس الخلايا العصبية الدوبامينية في المناطق السوداء للولادة من الدماغ. وأشاروا أيضًا إلى أن البوليداتين يحسن السلوك الحركي العصبي في نموذج الفئران للـ PD المستحث بالروتينون. وهكذا ، تم تقديم التأثير الوقائي للبوليداتين ضد التنكس المخطط في تقريرهم [68]. في تقرير مشابه ، منع البوليداتين بشكل فعال من خلل التنظيم الناجم عن الروتينون من MDA ، المنغنيز SOD ، الجلوتاثيون ، و thioredoxin في المخطط. إلى جانب ذلك ، قام بوليداتين بتثبيط التنكس العصبي الناجم عن الروتينون للخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء [61]. قد يكون البوليداتين ، كموازن ، استراتيجية علاجية في شلل الرعاش عن طريق تقليل الإجهاد التأكسدي ، وكذلك التحكم في آليات البلعمة الذاتية واندماج الميتوكوندريا.

جرذان Sprague – Dawley التي تلقت 30 مجم / كجم من البوليداتين داخل الصفاق بعد انخفاض الإصابات الدماغية الرضية في ROS وحجبت تعبير MDA الناجم عن TBI مع زيادة مستويات SOD في القشرة التالفة. في دراستهم ، منع بوليداتين انهيار MMP ومسام الانتقال السابقة للميتوكوندريا من فتح إصابات الدماغ الرضحية وقلل من استجابة إجهاد الشبكة الإندوبلازمية بعد إصابات الدماغ الرضحية [69]. باستمرار ، خفض البوليداتين بشكل ملحوظ تنشيط البروتين غير المطوي المرتبط بالإجهاد في الشبكة الإندوبلازمية ، والذي يحتوي على فسفرة كيناز منظم خارج الخلية (ERK) ، ورفض XBP المقسم -1 ، وإنتاج عامل النسخ المنشط 6 (ATF6) المشقوق ، بالإضافة إلى زيادة التعبير عن البروتينات المنظمة للجلوكوز (GRP78). إلى جانب ذلك ، نظم البوليداتين مسار إشارات p38MAPK ومسار موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا (على سبيل المثال ، كاسباس -3 / 9) وتحسين النتائج العصبية ومدة البقاء على قيد الحياة في جرذان TBI [69].

في تقرير آخر ، البوليداتين يحمي من اصابات النخاع الشوكي عن طريق قمع الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا المبرمج الذي يمر عبر Nrf2 / HO -1 في المختبر وفي الجسم الحي [34]. زاد Polydatin أيضًا من قابلية الخلايا العصبية للحياة وحمايته من الحرمان من الأكسجين والجلوكوز / إصابة الميتوكوندريا التي يسببها إعادة الأوكسجين وموت الخلايا المبرمج بطريقة تعتمد على الجرعة. إلى جانب ذلك ، عدل بوليداتين نشاط الميتوكوندريا العصبية ، بما في ذلك MMP ، ومستويات الكالسيوم داخل الخلايا ، وفتح مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا (mPTP) ، وتوليد ROS ، ومستويات الأدينوزين ثلاثي الفوسفات. من منظور ميكانيكي ، قام البوليداتين بقمع Keap1 و Nrf2 / HO المنتظم -1 و NAD (P) H Quinone Dehydrogenase 1 (NQO -1) في الحرمان من الأكسجين والجلوكوز / إعادة الأوكسجين في الخلايا العصبية الحركية للحبل الشوكي . بالإضافة إلى ذلك ، عكس البوليداتين تلف الميتوكوندريا والخلايا العصبية الناجم عن نقص تروية الحبل الشوكي / إعادة ضخه في نموذج فأر ، تم تثبيته جزئيًا بواسطة مثبط Nrf2. هذا يمثل أن التأثيرات الوقائية للبوليداتين تمر عبر مسار Nrf2 / ARE [73].

يتم أيضًا توفير مشاركة Nrf2 في التمايز العصبي في كل من الدراسات في الجسم الحي وفي المختبر بواسطة Zhan et al. [74]. تم عرض مشاركة Nrf2 / ARE في التأثيرات الوقائية للبوليداتين أيضًا في تقارير أخرى [75]. في هذا الخط ، تم عرض التأثير المثبط للبوليداتين على الإصابة بالفيروسات في كل من الفئران المختبرية وفي الفئران التي تصيب إصابات الدماغ. تم تطبيق هذه الاستجابات عن طريق منع تراكم Fe2 plus الحر ، وزيادة MDA ، وتقليل الجلوتاثيون بيروكسيديز (GPx) [76]. الأسباب الأكثر شيوعًا لإصابة الحبل الشوكي الرضحية (SCI) هي اصطدام السيارات / السيارات ، والإساءة ، والسقوط [77]. بشكل غير متوقع ، اكتشفت التجارب الوبائية أن اصابات النخاع الشوكي كانت موجودة بشكل رئيسي في الذكور الشباب وأدت إلى عيوب معرفية مدى الحياة والتي تقلل بشكل كبير من جودة حياتهم [78]. يتميز اصابات النخاع الشوكي بأعراض مختلفة ، بما في ذلك شلل الأطراف ، وفقدان الإحساس في الأطراف السفلية ، و uracratia أو الأطراف الصناعية. تشير مجموعة متزايدة من الأبحاث إلى أن تراكم السيتوكينات الالتهابية عبر الحبل الشوكي المهدور هو من بين جوانب الخطر الرئيسية للأعراض المرضية لاصابات النخاع الشوكي [١٠.١١].

أشارت النتائج إلى أن العديد من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، بما في ذلك عامل مثبط هجرة البلاعم (MIF) ، والإنترلوكين -1 (IL -1) ، و IL -6 ، وعامل نخر الورم- ، يتم تكثيفها بشكل مطرد بعد اصابات النخاع الشوكي بفعل الضغط [9]. لتعديل هذه الآليات ، تم حقن بوليداتين في ذكور فئران سبراج داولي بجرعة واحدة داخل الصفاق. في هذا الخط ، قلل البولياتين بشكل ملحوظ وذمة الحبل الشوكي والتغيرات المورفولوجية في الجسم الحي. كما أنه قلل من أكسيد النيتريك (NO) في أنسجة الحبل الشوكي لجرذان SCI ، والذي كان متسقًا مع نمط إنتاج سينسيز أكسيد النيتريك المحرض (iNOS).

وفقًا لذلك ، زاد LPS من مستويات البروتين و mRNA لـ iNOS في خلايا BV2 ، وعكس البوليداتين هذه التغييرات [78]. وبالتالي ، قلل البولياتين من الارتفاع الناجم عن LPS في NO والاستجابة للالتهابات الدبقية الدبقية. خفض بوليداتين بشكل ملحوظ IL -6 ، IL -1 ، و TNF- بعد حقنة واحدة ومنع تطور السيتوكينات الالتهابية في أنسجة النخاع الشوكي بعد اصابات النخاع الشوكي. إلى جانب ذلك ، منع بوليداتين تنشيط NF-B الناجم عن LPS في الخلايا الدبقية الصغيرة BV2 وثبط نشاط NLRP3 الالتهاب [78]. خفف هذا stilbene إصابة الرئة الحادة التي يسببها TBI عن طريق قمع تشكيل S100B بوساطة من الفخاخ خارج الخلية العدلات [79]. كما قلل Polydatin بشكل كبير MDA مع زيادة SOD و GPx و CAT ومستوى القدرة الكلية المضادة للأكسدة في الدماغ والكبد. إلى جانب ذلك ، قلل البوليداتين من الوسطاء الالتهابيين في المصل ، مثل IL -6 و IL -1 و TNF-. كما أنها عدلت ارتفاع الكاسبيز المستحث بـ D-galactose -3 و Bcl -2 / ارتفاع نسبة Bax في الكبد والدماغ [30]. إجمالاً ، الدور الحاسم للبوليداتين في تعديل Nrf2 / ARE ، ERK / MAPK ، ومسارات موت الخلايا المبرمج / الالتهابية المترابطة يمكن أن يمهد الطريق في تعديل إصابات الدماغ / اصابات النخاع الشوكي.

3.4. بوليداتين ضد السكتة الدماغية: كمضاعفات مقترنة بـ NDDs

السكتة الدماغية هي واحدة من أشد الاضطرابات الدماغية الوعائية ، وتؤثر على نوعية حياة المرضى [80]. المزيد من الأدلة والآليات الخاصة بالبوليداتين تحمي من نقص التروية الدماغي. تم ذكر شريحتين مختلفتين من الأدلة ، وهما تثبيط درجة العجز العصبي والحد من حجم احتشاء الدماغ في الفئران مع انسداد الشريان الدماغي الأوسط بعد معالجتها بالبوليداتين. تم توفير العديد من الآليات لهذين التأثيرين لبوليداتين [81]. تزيد السكتة الدماغية الإقفارية من التهاب الأعصاب وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). شاه وآخرون. التحقيق في النشاط الوقائي العصبي لبوليداتين ضد تلف الدماغ الإقفاري في نموذج الفئران من انسداد الشريان الدماغي الأوسط المزمن (MCAO). أشارت نتائجهم إلى أن البوليداتين قلل من حجم الاحتشاء والعيوب السلوكية العصبية عن طريق الحد من تنشيط p38MAPK و c-Jun N-terminal kinase ، وبالتالي قمع التهاب الأعصاب و ROS.

أظهروا أيضًا أن البوليداتين ينظم مضادات الأكسدة الذاتية Nrf2 و HO -1 ومسار ثيوريدوكسين ، ويقلل من الالتهاب وأنواع الأكسجين التفاعلية في الأنسجة القشرية [82]. كما ذكرنا سابقًا ، يعد الالتهاب والإجهاد التأكسدي عاملين رئيسيين في التسبب في مرض نقص تروية الدماغ. في هذا الخط ، يلعب تنشيط NF-B دورًا مهمًا في الالتهاب. إلى جانب ذلك ، فإن المستويات المنخفضة من الجينات الورمية المصححة المرتبطة بالورم الدبقي -1 (Ptch1) و homolog1 (Gli1) و SOD1 ستؤدي إلى الإجهاد التأكسدي. جي وآخرون. أظهر أن البوليداتين يمكن أن يحمي دماغ الفئران باستخدام MCAO الدائم. تم ممارسة هذه التأثيرات عن طريق تعديل الالتهاب عن طريق خفض NF-B وتخفيف الإجهاد التأكسدي من خلال زيادة تعبير Ptch1 و Gli1 و SOD1 ، بالإضافة إلى تحسين نفاذية الحاجز الدموي الدماغي [83].

إلى جانب ذلك ، تم تحديد التأثيرات الوقائية العصبية للبوليداتين على الوظيفة العصبية ومسار Nrf2 للفئران المصابة بنزيف دماغي. وأظهرت دراستهم أن البوليداتين عزز الوظيفة العصبية وقلل من الإجهاد التأكسدي في الفئران عن طريق التحكم في مسار Nrf2 / ARE وإنتاج الجينات النهائية [84]. يشارك الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج في عملية السكتة الدماغية. في دراسة Gao et al. ، تم تقييم التأثير الوقائي للبوليداتين. أظهرت نتائجهم التأثير المضاد للاستماتة للبوليداتين وتحسين الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا بسبب الإصابة بنقص التروية / إعادة التروية في نموذج الفئران MCAO. تعد زيادة Bcl -2 وتقليل السيتوكروم c و Bax و caspases -3 / 9 من آليات الحماية المرتبطة مركزيًا [37].

بالنظر إلى دور جزيئات التصاق الخلايا (CAMs) في تطوير أمراض الأوعية الدموية الدماغية الناتجة عن نقص التروية / ضخه في نموذج MCAO للجرذان ، Cheng et al. وجد أن بوليداتين يمكن أن يقلل من حجم احتشاء الدماغ عن طريق خفض مستويات CAMs مقارنةً بالمجموعة الضابطة ، بالإضافة إلى مشاركة E-selectin و L-selectin و Integrins و ICAM -1 والتصاق الخلايا الوعائية جزيء -1 (VCAM -1) [85]. نسخة سرطانة الرئة 1 المرتبطة بالورم الخبيث (MALAT1) هي RNA غير مشفر له دور في حماية الحاجز الدموي الدماغي بعد حدث إقفاري. في دراسة Ruan et al. ، تم إثبات أن البوليداتين يمكن أن ينظم التعبير عن MALAT1. بدأ Polydatin سلسلة MALAT1 / CREB / PGC -1 / PPAR التي أدت في النهاية إلى حماية بطانة الأوعية الدموية الدماغية وسلامة الحاجز الدموي الدماغي من نقص التروية [81]. علاوة على ذلك ، Chen et al. اكتشف أن الجرعات العالية من بوليداتين يمكن أن تقلل من الوذمة والالتهاب وموت الخلايا المبرمج بعد حدث إقفاري في أنسجة المخ لنماذج الفئران مع MCAO من خلال تنظيم التعبير عن p53 و Notch1. تم أيضًا تحسين درجات الوظيفة العصبية والنتائج السلوكية في مثل هذه النماذج [86]. خلال دراسة في المختبر ، تم إظهار التأثيرات الوقائية للبوليداتين أيضًا في التأثير على تنظيم نشاط معزز الغلوبين العصبي (Ngb) وتعبير الرنا المرسال [87].

قد ينظم Polydatin أيضًا التعبير الجيني لـ Ngb من خلال إضعاف CREB و HIF {0}} و p56 وبروتين استجابة النمو المبكر 1 (Egr1). إلى جانب ذلك ، كان الانخفاض المرتبط بالبوليداتين في NO مرتبطًا أيضًا بتنظيم Ngb [88،89]. من وجهة نظر أخرى ، يمنع البوليداتين وذمة دماغية بشكل هادف في جرذان النزف الدماغي عن طريق قمع الأحماض الأمينية المثيرة [90]. بعد السكتة الدماغية ، أظهر البوليداتين العديد من التأثيرات الوقائية للأعصاب. على سبيل المثال ، في دراسة Guan et al. ، من المحتمل أن أظهر البوليداتين تأثيرات مزيلة للقلق والتهاب الأعصاب المكبوت في نموذج فأر الألم المزمن عن طريق تقليل السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، بما في ذلك TNF- و IL -1 في اللوزة [91].

يتم استخدام آليات مختلفة بواسطة بوليداتين لمكافحة السكتة الدماغية والقلق ، بما في ذلك Nrf2 / HO -1 / ARE و Bax / caspases و Egr1 / Ngb و CREB و PGC -1. بالإضافة إلى ذلك ، فإن النشاط المضاد للأكسدة ، وتحسين صحة الميتوكوندريا ، ونبش الجذور الحرة ، والأنشطة المضادة للاستماتة / المضادة للالتهابات ، والتنظيم الأعلى لمسار BDNF / Shh / Ngb ، والتنظيم السفلي لـ CAMs هي آليات وقائية أخرى للبوليداتين [19 ، 92]. يتم عرض المجموعة الكاملة للخصائص الدوائية العصبية للبوليداتين ضد AD و PD و TBI / SCI والسكتة الدماغية في الجدول 1. بشكل عام ، من خلال استخدام العديد من الآليات وتعديل المسارات المختلفة غير المنظمة ، يمكن أن يكون polydatin مادة كيميائية نباتية واعدة للوقاية من مرض PD ، AD ، TBI / SCI ، والسكتة الدماغية (الشكل 2).

4. نظم توصيل روايات بوليداتين: الصيغ النانوية ، والمستهدفة

العلاج الطب النانوي هو استخدام طبي لتقنية النانو التي تستخدم مواد نانوية وجزيئات نانوية متوافقة حيوياً ومنخفضة السمية للتحكم في الحرائك الدوائية ومعدل الإعطاء والتوافر البيولوجي [96]. بالإضافة إلى ذلك ، قد يحمي البولياتين من إصابات الدماغ ، ومشاكل الكلى ، وفشل القلب ، ويحسن التمثيل الغذائي للجلوكوز والدهون [97،98]. ومع ذلك ، فإن الأنشطة العلاجية للبوليداتين مقيدة بسبب ضعف قابلية الذوبان في الماء ، وعدم التوازن الكيميائي في الوسط القلوي المائي ، واستقلاب التمرير الأول. لمعالجة هذه القيود ، أثارت الهياكل النانوية القابلة لإعادة التدوير اهتمامًا واسعًا بسبب قدرتها على توصيل الدواء والإزالة الناجحة من الجسم [11].

وبهذه الطريقة ، فإن الجسيمات النانوية المحملة بالكيتوزان والتي يتم تناولها يوميًا عن طريق التنبيب المعدي لمدة شهر تقريبًا تعمل على تحسين تأثير البولياتين في ذكور فئران ويستار البيضاء [99]. في داء السكري (DM) ، تم استخدام البولياتين بسبب آلياته العلاجية المختلفة التي تتكون من التحكم في إنتاج الجذور الحرة ونشاط الميتوكوندريا ، فضلاً عن تنظيم الالتهاب والإجهاد التأكسدي [97،98]. أدت التأثيرات المضادة لفرط سكر الدم ومضادات الأكسدة للبوليداتين إلى انخفاض كبير في الهيموجلوبين A1C في الفئران المصابة بداء السكري ، وأدى العلاج إلى زيادة ملحوظة في مستويات الجليكوجين في الكبد ، والتي قد تكون ثانوية لتحسين مستويات الأنسولين والتدخل [98]. بصرف النظر عن قابلية ذوبانه المنخفضة في الماء ، يجب معالجة انخفاض فعالية وسلامة البولياتين قبل استخدامه في التجارب السريرية.

وبهذه الطريقة ، أظهرت الجسيمات النانوية الحساسة للبيئة المكروية وعدًا كبيرًا في زيادة التوافر البيولوجي للمواد المحبة للدهون [100]. تم التحقق من نضوب تليف الكبد في الفئران عند إعطاء مذيلة محملة بالبوليداتين (PD-MC) عن طريق قياس معاملات الهيدروكسي برولين والتليف ، بما في ذلك نوع الكولاجين 1 (Col1) ، ومثبط الأنسجة للبروتينات المعدنية 1 (TIMP -1) ، وتحويل النمو عامل بيتا (TGF-) ، و PD-MC ، الذي لم يثبط موت الخلايا المبرمج للخلايا الكبدية فحسب ، بل أظهر أيضًا خصائص مضادة للالتهابات. تم ربط النشاط المضاد للالتهابات لـ PD-MC بقدرته على قمع مسار إشارات ROS و TLR4 / NF-B p65. كان لدى الفئران التي عولجت بـ PD-MC إجهاد أكسدة كبدي أقل بشكل ملحوظ بسبب انخفاض مستويات 4- Hydroxynonenal (4- HNE) [101].

للبوليداتين تأثير واضح على نظام القلب ، حيث يعمل كمضاد للتخثر ، ومضاد للالتهابات ، ومضاد لتصلب الشرايين ، ومضاد لفرط كوليسترول الدم ، ومضاد لنقص التروية. فهو يقلل من تراكم الصفائح الدموية ، ويزيد من دوران الأوعية الدقيقة ، ويقوي البطانة والجهاز العصبي ، ويخفف من السعال والربو ، والتي يمكن العثور عليها لإدارة الصدمة [21]. ومع ذلك ، فإن التوافر الحيوي الفموي المحدود (نصف العمر 8-14 دقيقة) وقابلية الذوبان المنخفضة (تقدر أعلى قابلية للذوبان تبلغ 30 جم / مل في الماء عند 25 درجة مئوية) من البوليداتين قد حد من تناوله [21102]. وفقًا لذلك ، أظهرت الجسيمات الشحمية زيادة في الذوبان والاستقرار مع توفير تركيزات جيدة للأدوية للأدوية القابلة للذوبان في الماء والقابلة للذوبان في الدهون. تمت موازنة نظام الجسيمات الشحمية المحملة بالبوليداتين (10 مجم / كجم) في جرذان Sprague-Dawley. يمكن للخصائص طويلة الأمد لنظام الليبوزومات المحمّل بالبوليداتين تحسين امتصاص البولياتين في الجهاز الهضمي ، ولكن لا توجد تعديلات مرضية للأعضاء بعد العلاج بالجسيم الشحمي المحمّل بالبوليداتين [102].

في السرطان ، خيارات العلاج التقليدية ، مثل الجراحة ، والعلاج الكيميائي ، والنشاط الإشعاعي ، والعلاج المناعي ، والعلاجات الهرمونية ، غير كافية للسيطرة على تطور السرطان [103]. وبهذه الطريقة ، يمتلك البولياتين خصائص مختلفة مثل مضادات التكاثر ، ومضادات الأكسدة ، ومضادة للالتهابات ، والمناعة. لتحسين الفعالية المضادة للسرطان لبوليداتين وغيره من العلاجات الجديدة ، حظي إنتاج الجسيمات النانوية باهتمام كبير [104]. لذلك ، فإن تناول الجسيمات النانوية (حمض اللاكتيك-الجليكوليك) عن طريق الفم في الهامستر السوري أدى إلى كميات أقل من المنتجات الثانوية بيروكسيدية للدهون. قلل علاج Polydatin-PLGA-NP الأعراض النسيجية للورم من المتطرفة إلى المعتدلة ومنع تطور سرطان الخلايا الحرشفية. إلى جانب ذلك ، أدى تناول بوليداتين- PLGA-NPs إلى انخفاض كبير في حجم الورم وحدوثه. زاد Polydatin-PLGA-NPs بشكل ملحوظ من معدلات مضادات الأكسدة الأنزيمية مثل SOD و CAT و GPx ، مع تقليل معدل السيتوكروم (Cyt) p450 و Cyt b5 و glutathione S-transferase و gamma-glutamyl transferase و glutathione reductase activities من بين إنزيمات الأيض في المرحلتين الأولى والثانية. تسبب علاج Polydatin-PLGA-NPS في موت الخلايا المبرمج عن طريق الإفراط في التعبير عن كاسباس المنفصمة والوقاية من إنتاج p53 و cyclin-D1 الناجم عن طفرات ثنائي ميثيل بنزيل أنثراسين بطريقة تعتمد على الجرعة [105].

كاضطراب آخر ، يُعتقد حاليًا أن متلازمة القولون العصبي ناتجة عن اختلال وظيفي في محور القناة الهضمية ، بما في ذلك المسارات المركزية والمحيطية المعنية ، وعلى وجه الخصوص ، التي تنطوي على مستقبلات القنب وتؤثر على نشاط معظم الخلايا. لتعديل هذه الآليات غير المنظمة ، تم فحص تأثير الشكل الميكروني المشترك من بالميتويليثانولاميد / بوليداتين في 157 مريضًا يعانون من متلازمة القولون العصبي [106]. إجمالاً ، بالإضافة إلى فعاليته العالية وخصائص الحرائك الدوائية الأكثر ملاءمة للبوليداتين ، فإن استخدام أنظمة توصيل جديدة لهذا المستقلب الثانوي يمكن أن يزيد من الفعالية المرتبطة ويقلل بعض القيود المتبقية من المواد الكيميائية النباتية ، عن طريق زيادة قابلية الذوبان / التوافر البيولوجي وتقليل مخاطر السلامة. يوضح الشكل 3 أنظمة التوصيل الجديدة للبوليداتين.

5. الاستنتاجات

Polydatin هو مستقلب ثانوي stilbenoid متعدد الأهداف يتم استخراجه من المصادر العشبية. نظرًا لأن بوليداتين هو شكل غليكوزيلاتي من ريسفيراترول ، فإن العديد من الأنشطة البيولوجية والفوائد الصحية مرتبطة بإعطاء بوليداتين ، بما في ذلك عوامل حماية القلب ، وعوامل حماية الكبد ، والعوامل الواقية من الأعصاب. تركز الدراسات السائدة على إمكانات الحماية العصبية للبوليداتين من خلال استخدام العديد من الآليات ، بما في ذلك Nrf2 / Keap1 / ARE و PI3K / Akt و ERK / MAPK و TLR / NF-κB / TNF- / ILs و Bax / Bcl -2 / كاسباس (الشكل 4). في هذا الخط ، يعدل البوليداتين بشكل حاسم الوسطاء الالتهابي ، والاستماتي ، والتأكسد من أجل مكافحة مرض الزهايمر ، والسكري ، والسكتة الدماغية ، وإصابات الجهاز العصبي المركزي ، والاستجابات العصبية المتنوعة.

من ناحية أخرى ، فإن عيوب الحرائك الدوائية للبوليداتين ، بما في ذلك التوافر البيولوجي الضعيف ، وقابلية الذوبان / الانتقائية المنخفضة ، وانخفاض تركيز البلازما ، والتمثيل الغذائي السريع ، والتدهور الكيميائي ، تحد من الاستخدامات العلاجية المصاحبة. يكشف عن أهمية أنظمة توصيل الأدوية الجديدة لتقليل القيود المفروضة على تعديل شيخوخة الخلايا السرطانية. وتجدر الإشارة أيضًا إلى أن توفير نظام توصيل جديد يمكن أن يساعد على الأرجح البوليداتين على المرور عبر الحاجز الدموي الدماغي وتطوير تركيز علاجي طويل الأمد للأدوية في الجهاز العصبي المركزي مع آثار جانبية أقل [107-109]. في هذه الدراسة ، تم تسليط الضوء على الأهداف الدوائية ، والآليات الجزيئية ، والإمكانات العلاجية للبوليداتين من خلال توهين المسارات الالتهابية / الأبوطوزية / المؤكسدة لمعالجة مسارات متعددة غير منظمة في NDDs. يتم أيضًا النظر في الحاجة إلى توفير أنظمة توصيل جديدة للبوليداتين ، بما في ذلك التركيبات النانوية والعلاج الموجه. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات قبل السريرية لتوضيح آليات الحماية العصبية الدقيقة للبوليداتين متبوعة بتجارب إكلينيكية جيدة التحكم.

مراجع

1. تراب ، دينار بحريني ؛ ناف ، K.-A. التصلب المتعدد: اضطراب مناعي أم عصبي؟ Annu. القس نيوروسسي. 2008 ، 31 ، 247-269. [CrossRef]

2. Heneka، MT؛ مكمانوس ، RM ؛ Latz ، E. Inflammasome الإشارات في وظائف المخ والأمراض التنكسية العصبية. نات. القس نيوروسسي. 2018 ، 19 ، 610-621. [CrossRef]

3. LaFerla، FM؛ أودو ، س.مرض الزهايمر: أ ، تاو ، وخلل متشابك. اتجاهات مول. ميد. 2005 ، 11 ، 170–176. [CrossRef]

4. ماميك ، م. القوة ، C. Inflflammasomes في الأمراض العصبية: المفاهيم المرضية والعلاجية الناشئة. دماغ 2017 ، 140 ، 2273-2285. [CrossRef] [PubMed]

5. عباس زاده ، ف. فخري ، س. خان ، هـ. استهداف موت الخلايا المبرمج والالتهام الذاتي بعد إصابة الحبل الشوكي: الأساليب العلاجية للبوليفينول والمواد الكيميائية النباتية المرشحة. فارماكول. الدقة. 2020، 160، 105069. [CrossRef] [PubMed]

6. فلويد ، RA مضادات الأكسدة ، الإجهاد التأكسدي ، والاضطرابات العصبية التنكسية. بروك. شركة إكسب. دمل. ميد. 1999، 222، 236–245. [CrossRef]

7. ديجان ، د. أورنيلو ، ر. تيسيو ، سي ؛ كارولي ، أ. ساكو ، إس. بستويا ، ف. دور الالتهاب في الاضطرابات العصبية. بالعملة. فارم. ديس. 2018 ، 24 ، 1485-1501. [CrossRef] [PubMed]

8. وو ، واي. تشين ، م. جيانغ ، ج. اختلال وظائف الميتوكوندريا في الأمراض التنكسية العصبية وأهداف الأدوية عن طريق إشارات موت الخلايا المبرمج. الميتوكوندريا 2019 ، 49 ، 35-45. [CrossRef] [PubMed]

9. فخري ش. عباس زاده ، ف. Dargahi، L. Jorjani ، M. Astaxanthin: مراجعة آلية لأنشطتها البيولوجية وفوائدها الصحية. فارماكول. الدقة. 2018 ، 136 ، 1-20. [CrossRef] [PubMed]

10- فخري س. عباس زاده ، ف. Jorjani، M. حول الأهداف العلاجية والعلاجات الدوائية لتسكين الآلام بعد إصابة الحبل الشوكي: مراجعة آلية. بيوميد. فارماكوثر. 2021، 139، 111563. [CrossRef] [PubMed]

11. زارنيشان ، SN ؛ فخري ، س. Farzaei، MH؛ خان ، ح. يستهدف Saso، L. Astaxanthin مسار إشارات PI3K / Akt نحو التطبيقات العلاجية المحتملة. غذاء. تشيم. توكسيكول. 2020، 145، 111714. [CrossRef]

12. Gravandi، MM؛ فخري ، س. زارنيشان ، SN ؛ اليرمحمدي ، أ. تقوم Khan، H. Flavonoids بتعديل AMPK / PGC -1 والمسارات المترابطة نحو الأنشطة الوقائية العصبية المحتملة. متعب. ديس الدماغ. 2021 ، 36 ، 1501-1521. [CrossRef] [PubMed]

13. فخري س. إيرانباناه ، أ. جرافاندي ، مم ؛ مرادي ، س. رنجباري ، م. مجنون ، MB ؛ Echeverría ، J. ؛ تشي ، واي. وانغ ، م. لياو ، ب. وآخرون. تخفف المنتجات الطبيعية مسار إشارات PI3K / Akt / mTOR: استراتيجية واعدة في تنظيم التنكس العصبي. طب النبات 2021 ، 91 ، 153664. [CrossRef] [PubMed]

14. Dvorakova، M .؛ لاندا ، P. النشاط المضاد للالتهابات من stilbenoids الطبيعية: مراجعة. فارماكول. الدقة. 2017 ، 124 ، 126–145. [CrossRef] [PubMed]

15. شياو ، ك. تشانغ ، H.-J. ؛ Xuan ، L.-J. ؛ تشانغ ، ياء ؛ Xu ، Y.-M. ؛ باي ، د. Stilbenoids: الكيمياء والنشاطات الحيوية. في المنتجات الطبيعية النشطة بيولوجيًا (الجزء L) ؛ Attaur، R.، Ed.؛ إلسفير: أمستردام ، هولندا ، 2008 ؛ المجلد 34 ، ص 453-646.

16. هنري ، سي. فيتراك ، إكس. ديسينديت ، أ. Ennamany ، R. كريسا ، إس. ميريلون ، J.-M. الامتصاص الخلوي وتدفق الخلايا ذات الأسعار العابرة وريسفيراترول aglycone على الغشاء القمي لخلايا Caco المعوية البشرية -2. J. أجريك. الغذاء تشيم. 2005 ، 53 ، 798-803. [CrossRef] [PubMed]

17. هنري فيتراك ، سي. Desmoulière، A .؛ جيرارد ، د. ميريلون ، جي إم. كريسا ، س.النقل ، وإزالة الجليكوزيل ، والتمثيل الغذائي للتحول بواسطة الخلايا الظهارية المعوية الدقيقة. يورو. نوتر. 2006 ، 45 ، 376-382. [CrossRef] [PubMed]

18. Zhao، X.-J .؛ Yu ، H.-W. ؛ يانغ ، Y.-Z. وو ، دبليو واي. تشين ، T.-Y. ؛ جيا ، ك.ك. كانغ ، إل-إل. جياو ، ر. كونغ ، L.-D. يمنع Polydatin التهاب الكبد الناجم عن الفركتوز وترسب الدهون عن طريق زيادة miR -200 a لتنظيم مسار Keap1 / Nrf2. الأكسدة والاختزال بيول. 2018 ، 18 ، 124-137. [CrossRef] [PubMed]

19. تانغ ، كانساس ؛ تان ، شبيبة الآليات الوقائية للبوليداتين في نقص التروية الدماغية. يورو. فارماكول. 2019 ، 842 ، 133-138. [CrossRef]

20. تانغ ، كانساس الآثار الوقائية للبوليداتين ضد الاضطرابات المرتبطة بالخرف. بالعملة. نيوروفارماكول. 2020 ، 19 ، 127-135. [CrossRef]

21. دو ، Q.-H. ؛ بينغ ، سي ؛ Zhang ، H. Polydatin: مراجعة لعلم الصيدلة والحركية الدوائية. فارم. بيول. 2013 ، 51 ، 1347–1354. [CrossRef]

22. Ribeiro de Lima، MT؛ Waffo-Téguo ، P. ؛ تيسدر ، بل ؛ بوجولاس ، أ. فيركوترين ، ياء ؛ كابانيس ، جي سي ؛ Mérillon، JM تقدير stilbenes (trans-astringin، cis- and trans-piceid، and cis- and trans- resveratrol) في النبيذ البرتغالي. J. أجريك. الغذاء تشيم. 1999 ، 47 ، 2666-2670. [CrossRef]

23. زامورا روس ، ر. أندريس لاكويفا ، سي. لامويلا رافينتوس ، RM ؛ بيرنغوير ، تي. Jakszyn ، P. ؛ مارتينيز ، سي. سانشيز ، إم جي ؛ نافارو ، سي. شيرلاك ، دكتوراه في الطب ؛ تورمو ، إم جي ؛ وآخرون. تركيزات ريسفيراترول ومشتقاته في الأطعمة وتقدير المدخول الغذائي في السكان الإسبان: التحقيق الأوروبي المستقبلي في السرطان والتغذية (EPIC) - مجموعة إسبانيا. Br. نوتر. 2008 ، 100 ، 188-196. [CrossRef]

24. Jensen، JS؛ Wertz ، CF ؛ O'Neill ، استقرار التشكيل الأولي VA لـ Trans-Resveratrol و Trans-Resveratrol Glucoside (Piceid). J. أجريك. الغذاء تشيم. 2010 ، 58 ، 1685–1690. [CrossRef]

25. Galeano-Díaz، T .؛ Durán-Merás، I.؛ Airado-Rodríguez، D. كروماتوغرافيا إيزوقراطية للريسفيراترول و piceid بعد الجيل السابق من المنتجات الضوئية الفلورية: تحليل النبيذ دون تحضير العينة. J. سبتمبر Sci. 2007 ، 30 ، 3110-3119. [CrossRef]

26. Wang، H.-L.؛ جاو ، جي بي. هان ، Y.-L. ؛ شو ، العاشر ؛ وو ، ر. جاو ، واي. كوي ، X.-H. دراسات مقارنة لبوليداتين وريسفيراترول حول التحول المتبادل والتأثير المضاد للأكسدة في الجسم الحي. طب النبات 2015 ، 22 ، 553-559. [CrossRef] [PubMed]

27. هو ، ح. ؛ تشاو ، واي. تشين ، العاشر ؛ تشنغ ، واي. وو ، العاشر ؛ وانغ ، ر. أشعل.؛ يو ، س. جين ، ياء ؛ أماه ، إل. وآخرون. التحديد الكمي لـ Trans polydatin ، وهو مركب طبيعي قوي مضاد للأكسدة ، في بلازما الفئران والبيئة الخلوية لخط خلية سرطان غدي في القولون البشري لدراسات الحرائك الدوائية. تشروماتوجر. ب 2007 ، 855 ، 145-151. [CrossRef]

28. Lv، G .؛ لو ، زي. تشين ، إس. قو ، ح. الحرائك الدوائية وتوزيع الأنسجة 2،3،5 ، 40 - رباعي هيدروكسيستيلبين -2- O - - جلوكوزيد من الطب الصيني التقليدي Polygonum multiflorum بعد تناوله عن طريق الفم للفئران. ياء إثنوفارماكول. 2011 ، 137 ، 449-456. [CrossRef] [PubMed]

29. Lanzilli، G .؛ كوتاريلي ، أ. Nicotera ، G. ؛ Guida، S. رافاجنان ، ج. Fuggetta، MP ، التأثير المضاد للالتهابات للريسفيراترول والبوليداتين بواسطة التحوير في المختبر -17. التهاب 2011 ، 35 ، 240-248. [CrossRef] [PubMed]

30. Xu، L.-Q .؛ Xie ، Y.-L. ؛ Gui ، S.-H. ؛ تشانغ ، العاشر ؛ مو ، Z.-Z. ؛ صن ، سي واي. لي ، سي-إل ؛ لوه ، د.د. تشانغ ، Z.-B. ؛ سو ، Z.-R. ؛ وآخرون. يخفف Polydatin من تلف الكبد والدماغ الناجم عن D-galactose من خلال آثاره المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات ومضادات موت الخلايا المبرمج في الفئران. وظيفة الغذاء. 2016 ، 7 ، 4545-4555. [CrossRef] [PubMed]

31. Jayalakshmi، P.؛ Devika ، P. تقييم دراسة النشاط المضاد للأكسدة في المختبر للبوليداتين. J. فارم. فيتوشيم. 2019 ، 8 ، 55-58.

32. Zeng، Z .؛ تشين ، زي. أشعل.؛ تشانغ ، ياء ؛ جاو ، واي. شو ، إس. كاي ، إس. تشاو ، ك. بوليداتين Polydatin: عامل علاجي جديد ضد اختلال وظائف الأعضاء المتعددة. ج. سورج. الدقة. 2015 ، 198 ، 192-199. [CrossRef]

33. Liu، H.-B.؛ منغ ، Q.-H. ؛ هوانغ ، سي. وانغ ، ج.ب. ليو ، X.-W. التأثيرات الوقائية للكلى لبوليداتين ضد إصابة نقص التروية / ضخه: دور لمسار إشارة PI3K / Akt. الأكسدة ميد. خلية. لونجيف. 2015 ، 2015 ، 362158. [CrossRef]

34. Lv، R .؛ دو ، إل. تشانغ ، إل. يخفف Zhang، Z. Polydatin من إصابة الحبل الشوكي في الفئران عن طريق تثبيط الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا الدبقية الصغيرة عبر مسار Nrf2 / HO -1. علوم الحياة. 2019 ، 217 ، 119-127. [CrossRef]

35. Jiang، K.-F .؛ تشاو ، جي ؛ دينغ ، ج.ز. وو ، H.-C. ؛ يين ، ن. تشين ، X.-Y. ؛ كيو ، سي دبليو ؛ بينغ ، X.-L. يعمل البوليداتين على تحسين التهاب الضرع الناجم عن المكورات العنقودية الذهبية في الفئران عن طريق تثبيط التنشيط بوساطة TLR 2- لمسار p38 MAPK / NF-B. اكتا فارماكول. الخطيئة. 2017 ، 38 ، 211-222. [CrossRef] [PubMed]

36. ستاركوف ، أ. دور الميتوكوندريا في التمثيل الغذائي لأنواع الأكسجين التفاعلية. آن. نيويورك أكاد. علوم. 2008 ، 1147 ، 37-52. [CrossRef] [PubMed]

37. Gao، Y .؛ تشين ، تي. لي ، العاشر ؛ لي ، واي. داي ، العاشر ؛ تساو ، واي. دينغ ، س. لي ، العاشر ؛ أشعل.؛ Lin ، X. التأثيرات الوقائية العصبية للبوليداتين ضد موت الخلايا المبرمج المعتمد على الميتوكوندريا في القشرة الدماغية للجرذان بعد إصابة نقص التروية / ضخه. مول. ميد. ممثل. 2016، 14، 5481–5488. [CrossRef]

38. Zeng، Z .؛ يانغ ، واي. داي ، العاشر ؛ شو ، إس. أشعل.؛ تشانغ ، س. تشاو ، ك. يعمل Chen، Z. Polydatin على تحسين إصابة الأمعاء الدقيقة الناتجة عن الصدمة النزفية عن طريق حماية الميتوكوندريا بوساطة تنشيط SIRT3. رأي الخبراء. هناك. الأهداف لعام 2016 ، 20 ، 645-652. [CrossRef]

39. Mathys، H.؛ Davila-Velderrain ، J. ؛ بينغ ، زي. جاو ، ف. محمدي ، س. يونغ ، جي زد ؛ مينون ، م. هو ، لام ؛ عبدرب ، ف. جيانغ ، العاشر ؛ وآخرون. التحليل النسخي أحادي الخلية لمرض الزهايمر. Nature 2019، 570، 332–337. [CrossRef] [PubMed]

40. Chignon، C.؛ توماس ، م. Bonnefont-Rousselot، D.؛ فالر ، ب. هورو ، سي. كولين ، ف.الإجهاد التأكسدي وببتيد أميلويد بيتا في مرض الزهايمر. يغلي الأكسدة والاختزال. 2018 ، 14 ، 450-464. [CrossRef]

41- ميلاني ب. Valcour ، V. التفريق بين الاضطرابات العصبية المعرفية المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية ومرض الزهايمر: مشكلة ناشئة في NeuroHIV عند كبار السن. بالعملة. ممثل فيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز .2017، 14، 123-132. [CrossRef]

42. Schneider، JA؛ Arvanitakis، Z .؛ Leurgans ، SE ؛ Bennett ، DA علم الأمراض العصبي لمرض الزهايمر المحتمل والضعف الإدراكي المعتدل. آن. نيورول. عن. جيه. نيورول. مساعد. الطفل Neurol. شركة 2009 ، 66 ، 200-208. [CrossRef]

43. فخري س. Pesce ، M. ؛ باترونو ، أ. مرادي ، س. إيرانباناه ، أ. Farzaei، MH؛ توهين Nrf2 / Keap1 / ARE في مرض الزهايمر بواسطة المستقلبات الثانوية النباتية: مراجعة آلية. جزيئات 2020، 25، 4926. [CrossRef] [PubMed]

44. Li، R.-P .؛ وانغ ، Z.-Z. ؛ الشمس ، M.-X. هوى ، X.-L. ؛ الشمس ، واي. دينغ ، Z.-F. ؛ Xiao، K. Polydatin يحمي ضعف التعلم والذاكرة في نموذج الفئران من الخرف الوعائي. طب النبات 2012 ، 19 ، 677-681. [CrossRef] [PubMed]

45. تونغ ، واي. وانغ ، ك. شنغ ، س. Cui ، J. Polydatin يحسن الضعف الإدراكي الناجم عن العلاج الكيميائي (الدماغ الكيميائي) عن طريق تثبيط الإجهاد التأكسدي ، والاستجابة الالتهابية ، وموت الخلايا المبرمج في الفئران. بيوسكي. التكنولوجيا الحيوية. بيوتشيم. 2020 ، 84 ، 1201-1210. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Cauli، O. الإجهاد التأكسدي والتعديلات المعرفية التي تسببها أدوية العلاج الكيميائي للسرطان: مراجعة نطاق. مضادات الأكسدة 2021 ، 10 ، 1116. [CrossRef] [PubMed]

47. Sun، J .؛ Qu ، Y. ؛ هو ، ح. مروحة ، X. ؛ تشين ، واي. ماو ، دبليو. Xu ، L. التأثير الوقائي للبوليداتين على التعلم وضعف الذاكرة في الفئران حديثي الولادة مع إصابة الدماغ بنقص التأكسج عن طريق عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ. مول. ميد. مندوب. 2014، 10، 3047–3051. [CrossRef]

48. Zhang، Y.؛ لي ، س. وانغ ، دبليو. شو ، سي ؛ ليانغ ، س. ليو ، م. هاو ، دبليو. Zhang، R. التأثيرات المفيدة للبوليداتين على التعلم والذاكرة في الفئران مع التعرض المزمن للإيثانول. كثافة العمليات J. كلين. إكسب. باتول. 2015 ، 8 ، 11116-11123.

49. ريفيير سي. ريتشارد ، ت. كوينتين ، إل. كريسا ، إس. ميريلون ، جي إم. مونتي ، ج. النشاط التثبيطي لل Stilbenes على ليفية ألزهايمر-اميلويد في المختبر. بيورج. ميد. تشيم. 2007 ، 15 ، 1160-1167. [CrossRef]

50. ريفيير سي. Delaunay ، J.-C. ؛ إميل ، ف. كولين ، سي ؛ مونتي ، ج. يعمل البوليفينول بيسيد على زعزعة استقرار ألياف أميلويد مسبقة التشكيل وأوليغومرات في المختبر: فرضية حول الآليات الجزيئية الممكنة. نيوروتشيم. الدقة. 2008 ، 34 ، 1120-1128. [CrossRef]

51. Xiao، H.-T .؛ تشي ، X.-L. ؛ ليانغ ، واي. لين ، سي واي. وانغ ، العاشر ؛ غوان ، Z.-Z. ؛ هاو ، X.-Y. تحديد نفاذية الغشاء للمكونات الوقائية للأعصاب من بوليغونوم كوسبيدات. فارم. بيول. 2013 ، 52 ، 356-361. [CrossRef]

52. Xu، C.-Y .؛ لي ، س. تشين ، إل. هوو ، إف جي ؛ تشانغ ، ر. [تأثير بوليداتين على التعلم والذاكرة والتعبير عن NR2B في قشرة الفص الجبهي للفئران المصابة بإدمان الكحول المزمن]. ذقن. J. أبل. فيسيول. 2011 ، 27 ، 213-235.

53. de Lau، LML؛ Breteler ، MMB وبائيات مرض باركنسون. لانسيت نيورول. 2006 ، 5 ، 525-535. [CrossRef]

54. Shtilbans، A .؛ هينشكليف ، سي. المؤشرات الحيوية في مرض باركنسون. بالعملة. رأي. نيورول. 2012 ، 25 ، 460–465. [CrossRef]

55. Jiang، T .؛ الشمس ، س. الإجهاد التأكسدي تشين ، س. بروغ. نيوروبيول. 2016 ، 147 ، 1–19. [CrossRef]

56. روي ، س سينوكلين والدوبامين: مرض بوني وكلايد لمرض باركنسون. نات. نيوروسسي. 2017 ، 20 ، 1514-1515. [CrossRef]

57. Bai، H .؛ دينغ ، واي. لي ، العاشر ؛ كونغ ، د. شين ، سي ؛ يانغ ، العاشر ؛ تشانغ ، سي. رونغ ، زي. ياو ، سي. لو ، س. وآخرون. يحمي Polydatin SH-SY5Y في نماذج مرض باركنسون من خلال الترويج لـ Atg 5- الالتهام الذاتي المتوسّط لكن المستقل عن باركين. نيوروتشيم. كثافة العمليات 2020، 134، 104671. [CrossRef] [PubMed]

58. Kang، L .؛ ليو ، إس. لي ، ياء ؛ تيان ، واي. Xue ، Y. ؛ يمنع Liu و X. Parkin و Nrf2 موت الخلايا المبرمج الناتج عن الإجهاد التأكسدي في الخلايا الغضروفية بين الصفائح الفقرية عن طريق إحداث دفاعات ميتوفاجي ومضادات الأكسدة. علوم الحياة. 2020، 243، 117244. [CrossRef]

59. Yun، SP؛ كام ، تي آي ؛ بانيكر ، ن. كيم ، س. أوه ، واي. بارك ، جيه إس. كوون ، S.-H. ؛ بارك ، YJ ؛ Karuppagounder ، SS ؛ بارك ، H. وآخرون. إن منع تحويل الخلايا النجمية A1 بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة هو عامل وقائي للأعصاب في نماذج مرض باركنسون. نات. ميد. 2018 ، 24 ، 931-938. [CrossRef] [PubMed]

60- Kujawska، M.؛ جودينس ليبرت ، ج.بوليفينول في مرض باركنسون: مراجعة منهجية للدراسات في الجسم الحي. العناصر الغذائية 2018، 10، 642. [CrossRef] [PubMed]

61. Chen، Y.؛ تشانغ ، د. لياو ، زي. وانغ ب. جونج ، إس. وانغ ، سي. تشانغ ، م. وانغ ، ج. كاي ، ح. لياو ، ف ف. وآخرون. يحمي البوليداتين المضاد للأكسدة (piceid) من تنكس المحرك الأسود الكبير في نماذج القوارض المتعددة لمرض باركنسون. مول. نيوروديجينير. 2015 ، 10 ، 1-14. [CrossRef] [PubMed]

62. هوانغ ، ب. ليو ، ياء ؛ منغ ، ت. لي ، واي. هو ، د. ران ، العاشر ؛ تشين ، جي ؛ قوه ، دبليو. كان ، العاشر ؛ فو ، س. وآخرون. يمنع Polydatin داء باركنسون الناجم عن عديد السكاريد الدهني (LPS) عن طريق تنظيم محور إشارات AKT / GSK 3 - Nrf2 / NF-κB. أمامي. إمونول. 2018 ، 9 ، 2527. [CrossRef]

63. Bachiller، S. خيمينيز فيرير ، أنا ؛ بولس ، أ. يانغ ، واي. سوانبرغ ، م. ديربورج ، تي. Boza-Serrano ، A. Microglia في الأمراض العصبية: خريطة طريق للاستجابة الالتهابية المعتمدة على أمراض الدماغ. أمامي. خلية. نيوروسسي. 2018، 12، 488. [CrossRef]

64. Hong، CT؛ تشاو ، ك. Schapira ، تحلل الجلوكوز المحسن الناجم عن AHV Meclizine هو واقي للأعصاب في نماذج خلايا مرض باركنسون. علوم. مندوب. 2016، 6، 25344. [CrossRef] [PubMed]

65. Zhang، S. وانغ ، س. شي ، X. ؛ يخفف Feng ، X. Polydatin من مرض باركنسون في الفئران النموذجية MPTP عن طريق تعزيز تحلل السكر في الخلايا العصبية الدوبامينية. نيوروتشيم. كثافة العمليات 2020، 139، 104815. [CrossRef] [PubMed]

66. Guo، C .؛ الشمس ، إل. تشين ، العاشر ؛ تشانغ ، د. الإجهاد التأكسدي ، وتلف الميتوكوندريا ، والأمراض العصبية التنكسية. التجديد العصبي. الدقة. 2013 ، 8 ، 2003-2014. [CrossRef] [PubMed]

67- بوتدار ، إس. بارمار ، مس. راي ، سد Cavanaugh ، JE التأثيرات الوقائية لمركب الريسفيراترول التناظري في خلايا SH-SY5Y الدوبامينية. قوس. توكسيكول. 2018، 92، 669–677. [CrossRef] [PubMed]

68. Ahmed، MR؛ شيخ ، ماجستير ؛ بالوش ، NA ؛ نذير ، س. أبرار ، ح. Ulhaq ، HSI القدرة الوقائية العصبية للبوليداتين ضد التشوهات الحركية وفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في نموذج باركنسون المستحث بالروتينون. كثافة العمليات مورفول. 2018 ، 36 ، 584-591. [CrossRef]

69. فخري س. توماس ، م. كابانوغلو ، إي. حسين ، واي. عباس زاده ، ف. لو ، ب. ؛ هو ، العاشر. وو ، ياء ؛ زو ، إل. Smeriglio، A. إمكانات مضادات الأكسدة ومضادات السرطان لأتباع صالحين للأكل: أين نحن؟ كريت. القس علوم الغذاء. نوتر. 2021 ، 1–57. [CrossRef]

70. شي ، ك. تشانغ ، ياء ؛ دونغ ، ج.ف. شي ، ف. انتشار التهاب الدماغ في إصابات الدماغ الرضحية. خلية. مول. إمونول. 2019 ، 16 ، 523-530. [CrossRef]

71. فخري س. بيري ، إس. مجنون ، MB ؛ Farzaei، MH؛ Echeverría، J. استهداف المظاهر العصبية لفيروسات كورونا من خلال المواد الكيميائية النباتية المرشحة: نهج آلي. أمامي. فارماكول. 2020، 11، 621099. [CrossRef] [PubMed]

72. نوري ، ز. فخري ، س. نوري ، ك. والاس ، سي ؛ Farzaei، MH؛ بيشاييه ، أ. استهداف مسارات إشارات متعددة في السرطان: منهج روتين العلاجي. السرطان 2020 ، 12 ، 2276. [CrossRef]

73. Zhan، J.؛ لي ، العاشر ؛ لوه ، د. يان ، دبليو. هوى ، واي. هوى ، واي. تشين ، إس. لوان ، ياء ؛ تشانغ ، س. لين ، د. بوليداتين يخفف من إصابة الخلايا العصبية الناجمة عن OGD / R ونقص تروية الحبل الشوكي / إصابات إعادة التروية عن طريق حماية وظيفة الميتوكوندريا عبر مسار إشارات Nrf2 / ARE. الأكسدة ميد. خلية. لونجيف. 2021 ، 2021 ، 6687212. [CrossRef] [PubMed]

74. Zhan، J.؛ لي ، العاشر ؛ لوه ، د. هوى ، واي. هوى ، واي. تشين ، إس. شياو ، زي. لوان ، ياء ؛ يعزز Lin ، D. Polydatin التمايز العصبي للخلايا الجذعية الوسيطة للنخاع العظمي في المختبر وفي الجسم الحي: إشراك مسار إشارات Nrf2. J. الخلية. مول. ميد. 2020 ، 24 ، 5317-5329. 75. Chen، M .؛ هوى ، واي. Lin، D. Polydatin يحمي الخلايا الجذعية لنخاع العظام من الإصابات التأكسدية: مشاركة Nrf 2 / ARE Pathways. كثافة الخلايا الجذعية. 2016 ، 2016 ، 9394150. [CrossRef] [PubMed]

76. Huang، L .؛ هو ، S. تساي ، س. لي ، ف. وانغ ، س. تاو ، ك. شي ، واي. تشين ، ح. جاو ، ج. فينج ، د.بوليداتين يخفف من إصابات الدماغ الرضحية: دور تثبيط الإصابة بالفيروسات. بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. كومون. 2021 ، 556 ، 149-155. [CrossRef] [PubMed]

77. Prochazka ، أ. التحفيز الموجه للحبل الشوكي لاستعادة النشاط الحركي. نات. ميد. 2016 ، 22 ، 125-126. [CrossRef] [PubMed]

78. فخري س. كياني ، أ. جليلي ، سي. عباس زاده ، ف. بيري ، إس. Farzaei، MH؛ Rastegari-Pouyani ، M. ؛ محمدي نوري ، إي. خان ، هـ. الإدارة داخل القراب للميلاتونين تعمل على تحسين الخلل الوظيفي الحسي والحركي الناتج عن الالتهاب العصبي في نموذج الفئران لإصابة الحبل الشوكي الانضغاطي. بالعملة. مول. فارماكول. 2020. [CrossRef]

79. Gu، Z .؛ لي ، إل. لي ، س. تان ، ح. Zou، Z. تشين ، العاشر ؛ تشانغ ، زي. تشو ، واي. وي ، د. ليو ، سي. وآخرون. يخفف Polydatin من إصابات الرئة الحادة الناتجة عن إصابات الدماغ عن طريق تثبيط تكوين شبكات S100B بوساطة. كثافة العمليات إمونوفارماكول. 2021، 98، 107699. [CrossRef] 80. Wolfe، CDA تأثير السكتة الدماغية. Br. ميد بول. 2000 ، 56 ، 275-286. [CrossRef]

81. روان، دبليو. لي ، ياء ؛ شو ، واي. وانغ ، واي. تشاو ، ف. يانغ ، العاشر ؛ جيانغ ، هـ. تشانغ ، إل. سافيدرا ، جم ؛ شي ، لام ؛ وآخرون. MALAT1 up-regulator polydatin يحمي سلامة الأوعية الدموية الدقيقة في المخ ويخفف السكتة الدماغية من خلال مسار مسار C / EBP / MALAT1 / CREB / PGC -1 / PPAR. خلية. مول. نيوروبيول. 2019 ، 39 ، 265-286. [CrossRef] [PubMed]

82. Shah، FA؛ كوري ، لوس أنجلوس ؛ أشعل.؛ زيب ، أ. كوه ، ص. ليو ، ف. تشو ، س. حسين أنا. خان ، الاتحاد الأفريقي ؛ جيانغ ، واي. وآخرون. يخفف Polydatin من فقدان الخلايا العصبية عن طريق تقليل الالتهاب العصبي والإجهاد التأكسدي في نماذج الفئران MCAO. أمامي. فارماكول. 2019، 10، 663. [CrossRef]

83. Ji، H .؛ تشانغ ، العاشر ؛ دو ، واي. ليو ، ح. لي ، س. يقوم Li ، L. Polydatin بتعديل الالتهاب عن طريق تقليل تنشيط NF-B والإجهاد التأكسدي عن طريق زيادة تعبير Gli1 و Ptch1 و SOD1 ويحسن نفاذية حاجز الدم في الدماغ لتأثيره الوقائي العصبي في دماغ الفئران بمكاو. Res الدماغ. ثور. 2012 ، 87 ، 50-59. [CrossRef] [PubMed]

84. Bheereddy، P.؛ ييرا ، VG ؛ كاليفالا ، ألاسكا ؛ شيرخان ، ب. كومار ، أ. تنشيط SIRT1 عن طريق بوليداتين يخفف الضرر التأكسدي ويرفع التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا في الاعتلال العصبي السكري التجريبي. خلية مول. نيوروبيول. 2020 ، 1-15. [CrossRef]

85. Cheng، Y .؛ تشانغ ، H.-T. ؛ الشمس ، إل. قوه ، إس. أويانغ ، إس. تشانغ ، واي. Xu ، J. إشراك جزيئات التصاق الخلية في حماية بوليداتين لأنسجة المخ من إصابة نقص التروية وضخه. Res الدماغ. 2006 ، 1110 ، 193-200. [CrossRef] [PubMed]

86. تشين ، FY ؛ فانغ ، XY ؛ Zhang، H. تأثير البوليداتين على التعبير عن p53 و Notch1 في أنسجة المخ لمرض الأوعية الدموية الدماغية الإقفارية. J. بيول. ريجول. الاستقامة. وكلاء 2018 ، 32 ، 133-138. [PubMed]

87. Liu، N.؛ يو ، زي ؛ جاو ، العاشر ؛ يون ، SS ؛ يوان ، ياء ؛ شون ، واي. وانغ ، تي. يان ، ف. يوان ، س. تشانغ ، ياء ؛ وآخرون. إنشاء مقايسة المحفز-مراسل الغلوبين العصبي القائم على الخلية لفحص المركبات الواقية من الأعصاب. نيورول CNS. Disord.-Drug Targets (سابقًا. Curr. Drug Targets-CNS Neurol. Disord.) 2016، 15، 629–639.

88. Xu، B .؛ لين ، H.-B. ؛ تشو ، ح. شو ، ج. [التأثير الوقائي للبوليداتين على نموذج خلية PC12 للحرمان من الأكسجين والجلوكوز]. Nan fang yi ke da xue xue bao J. South. جامعة ميد. 2010 ، 30 ، 1041-1043.

89. Liu، N.؛ يو ، زي ؛ شيانغ ، س. تشاو ، س. Tjärnlund-Wolf، A .؛ شينغ ، سي ؛ تشانغ ، ياء ؛ وانج ، X. آليات التنظيم النسخي للتعبير الجيني للجلوبيين العصبي الناجم عن نقص الأكسجة. بيوتشيم. ياء 2012، 443، 153–164. [CrossRef] [PubMed]

90. Liu، H.؛ تشانغ ، جي ؛ بي ، العاشر ؛ ليو ، م. يانغ ، ياء ؛ وان ، ح. Zhang ، Y. تأثير البوليداتين على التغيرات الديناميكية للأحماض الأمينية المثيرة في السائل الدماغي الشوكي لجرذان النزيف الدماغي. الصين J. تشين. ماطر. ميد. 2010 ، 35 ، 3038-3042.

91. Guan، S.-Y .؛ تشانغ ، ك. وانغ ، X.-S. ؛ يانغ ، إل. فنغ ، ب. تيان ، دي دي. جاو ، إم آر ؛ ليو ، س.ب. ليو ، أ. تشاو ، م. آثار مزيل القلق من بوليداتين من خلال الحصار المفروض على التهاب الأعصاب في نموذج الفأر الألم المزمن. مول. Pain 2020، 16، 1744806919900717. [CrossRef] [PubMed]

92- Liu، N.؛ يو ، زي ؛ لي ، واي. يوان ، ياء ؛ تشانغ ، ياء ؛ شيانغ ، س. وانج ، X. التنظيم النسخي لجين الفأر العصبي عن طريق بروتين ربط العناصر المستجيب لـ AMP الدوري (CREB) في خلايا N2a. نيوروسسي. بادئة رسالة. 2013 ، 534 ، 333-337. [CrossRef] [PubMed]

93. Li، L .؛ تان ، H.-P. ؛ ليو ، سي واي. Yu ، L.-T. ؛ وي ، دي-إن. تشانغ ، Z.-C. ؛ لو ، ك. تشاو ، ك. نايجل ، م. كاي ، D.-Z. ؛ وآخرون. يمنع Polydatin تحريض إصابات الدماغ الثانوية بعد إصابات الدماغ الرضحية عن طريق حماية الميتوكوندريا العصبية. التجديد العصبي. الدقة. 2019 ، 14 ، 1573-1582. [CrossRef]

94. Lv، R .؛ دو ، إل. ليو ، إكس. تشو ، ف. تشانغ ، زي. Zhang، L. Polydatin يخفف من إصابات الحبل الشوكي الرضحي عن طريق تقليل التهاب الأوعية الدبقية الصغيرة عن طريق تنظيم مسار التهاب INOS و NLRP3. كثافة العمليات إمونوفارماكول. 2019 ، 70 ، 28-36. [CrossRef] [PubMed]

95. Zhao، X .؛ تشين ، ياء ؛ لي ، ح. فنغ ، إكس. Lv ، Y. ؛ Yang ، J. تأثير Polydatin على الوظيفة العصبية ومسار Nrf2 أثناء النزف داخل المخ. J. مول. نيوروسسي. 2020 ، 70 ، 1332-1337. [CrossRef] [PubMed]

96. بيلاز ، ب. أليكسيو ، سي. ألفاريز بويبلا ، RA ؛ ألفيس ، ف. أندروز ، آم ؛ أشرف س. بالوغ ، ل. باليريني ، إل. Bestetti، A .؛ بريندل ، سي. وآخرون. تطبيقات متنوعة لطب النانو. ACS نانو 2017 ، 11 ، 2313-2381. [CrossRef] [PubMed]

97. يوسف، منظمة العفو الدولية؛ شوقي. الشهاوي ، أ. التواب، SMA؛ عبد المنعم أ. Oishi، H. Polydatin يخفف من تلف خلايا البنكرياس من خلال نشاطه المضاد للأكسدة. بيوميد. فارماكوثر. 2021، 133، 111027. [CrossRef] [PubMed]

98. عبد المنعم ، أ. الشهاوي ، أ. يوسف ، منظمة العفو الدولية ؛ التواب، SMA؛ إلدن ، زد. طه ، م. جزيئات شيتوزان جديدة محملة بالبوليداتين لعلاج مرض السكري من النوع الثاني بشكل آمن وفعال: في نهج السيليكو وفي المختبر وفي الجسم الحي. كثافة العمليات J. بيول. ماكرومول. 2020 ، 154 ، 1496-1504. [CrossRef] [PubMed]

99. مصطفى، ف.؛ جلالي ، ر. محمد ، صاحبة الجلالة ؛ عبد المنعم أ. عبد الحميد ، م. التأثير المحسن للبوليداتين والجسيمات النانوية الشيتوزان المحملة بالبوليداتين ضد الاضطرابات الرئوية التي يسببها مرض السكري في الجرذان. جامعة طيبة. علوم. 2021 ، 15 ، 37-49. [CrossRef]

100. فابريس س. مومو ، ف. رافاجنان ، ج. Stevanato، R. خواص مضادات الأكسدة للريسفيراترول والبيسيد على بيروكسيد الدهون في المذيلات والجسيمات الشحمية أحادية الصفائح. بيوفيز. تشيم. 2008 ، 135 ، 76-83. [CrossRef] [PubMed]

101. Lin، L.؛ جونج ، هـ. لي ، ر. هوانغ ، ياء ؛ كاي ، م. لان ، تي ؛ هوانغ ، دبليو. قوه ، واي. زو ، زي. أي.؛ وآخرون. عقار النانو مع ROS وحساسية الأس الهيدروجيني المزدوجة تعمل على تحسين تليف الكبد عبر التنظيم متعدد الخلايا. حال. علوم. 2020، 7، 1903138. [CrossRef] [PubMed] 102. Guan، Q .؛ تشين ، دبليو. هو ، العاشر. وانغ ، العاشر ؛ Li، L. نظام توصيل nanoliposomal جديد للبوليداتين: التحضير والتوصيف والتقييم في الجسم الحي. ديس المخدرات. ديف. هناك. 2015 ، 9 ، 1805-1813. [CrossRef] [PubMed]

103- فخري س. عباس زاده ، ف. جورجاني ، م. Pourgholami، MH آثار الأعشاب الطبية المضادة للسرطان على عامل نمو بطانة الأوعية الدموية بناءً على الجوانب الدوائية: دراسة مراجعة. نوتر. برج السرطان 2021 ، 73 ، 1-15. [CrossRef] 104. شياو ، ج. أغليكونز الفلافونويد الغذائية و جليكوسيداتها: أيهما يظهر أهمية بيولوجية أفضل؟ كريت. القس علوم الغذاء. نوتر. 2017 ، 57 ، 1874–1905. [CrossRef] [PubMed]

105. Vijayalakshmi، S .؛ ماريادوس ، افا ؛ راماشاندران ، ف. شاليني ، ف. أجيلان ، ب. سانجيثا ، CC ؛ بالوبيلاي ، أ. كوتاكادي ، VS ؛ كارثيكومار ، ف. Ernest، D. Polydatin Encapsulated Poly [Lactic-co-glycolic acid] بتكوين نانوي يتعارض مع 7 ، 12- ثنائي ميثيل بنز [أ] أنثراسين التسرطن التجريبي من خلال تثبيط تكاثر الخلايا. مضادات الأكسدة 2019 ، 8 ، 375. [CrossRef] [PubMed]

106- كريمون ، سي. ستانغيليني ، ف. باربارو ، م. كولياندرو ، RF ؛ بيلاكوسا ، إل. سانتوس ، ياء ؛ فيكاريو ، م. بيجراو ، م. كوتونر ، كاليفورنيا ؛ لوبو ، ب. وآخرون. تجربة سريرية معشاة: الخصائص المسكنة للمكملات الغذائية بالميتويليثانولاميد وبوليداتين في متلازمة القولون العصبي. الغذاء. فارماكول. هناك. 2017 ، 45 ، 909-922. [CrossRef] [PubMed]

107- Lagoa، R .؛ سيلفا ، ياء ؛ رودريغز ، جيه آر ؛ بيشاييه ، أ. تطورات في أنظمة توصيل المواد الكيميائية النباتية لتحسين النشاط المضاد للسرطان. التكنولوجيا الحيوية. حال. 2020، 38، 107382. [CrossRef]

108. Kashyap، D.؛ تولي ، HS ؛ السنة ، ميغا بايت ؛ شارما ، أ. ساك ، ك. سريفاستافا ، إس. باندي ، أ. جارج ، ف. سيثي ، جي ؛ بيشاييه ، أ. تركيبات نانوية طبيعية لعلاج السرطان: الفرص والتحديات. سيمين. بيول السرطان. 2021 ، 69 ، 5-23. [CrossRef]

109. فخري س. مرادي ، س. Farzaei، MH؛ Bishayee ، أ. تعديل التمثيل الغذائي للسرطان غير المنظم عن طريق المستقلبات الثانوية النباتية: مراجعة آلية. سيمين. بيول السرطان. 2020، 74، 1–156. [CrossRef]