العلاقة بين نشاط أوكسيدوروكتاز الزانثين واعتلال الكلية الناجم عن حمض الأرستولوشيك

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

الجزء: نشاط أنسجة الزانثين أوكسيريدوكتاز في نموذج فأر لاعتلال الكلية بحمض الأرستولوشيك

تاكيو إيشي ، توموهيرو كوماغاي ، هيروميتشي واكي ، شينغو يوراتي ، شوهي تاناكا وآخرون.

أوكسيريدوكتاز زانثين(XOR) هو إنزيم مهم في استقلاب البيورين وإنتاج حمض البوليك ، وتفيد التقارير أن مستوياته تزداد أثناء الإجهاد ، وبالتالي تعزيز تلف الأعضاء. هنا ، قمنا بالتحقيق في نشاط XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)في نموذج الفأرحمض الأرستولوشيك (AA) الناجم عن اعتلال الكلية ، وهو نوع من أمراض الكلى المزمنة السامة للكلية (CKD). لوحظ انخفاض مستمر في وظائف الكلى في الفئران حتى 4 أسابيع بعد 4 أسابيع من AA (حمض الأرستولوشيك) (2.5 مجم كجم). كشفت الأنسجة الكلوية عن زيادة في التليف الخلالي الأنبوبي بمرور الوقت. على الرغم من أن AA(حمض الأرستولوشيك)الإدارة لم تغير XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)نشاط في البلازما ، القلب ، الكبد ، أو العضلات ، XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)كان النشاط يزداد باستمرار في أنسجة الكلى. تشير نتائجنا إلى أن الزيادة الخاصة بالأنسجة الكلوية في XOR (أوكسيريدوكتاز زانثين) يشارك النشاط في تطور الاضطرابات الخلالية الأنبوبية ، وبالتحديد التليف.

مستخلص الكستانش يعالج أمراض الكلى بشكل فعال

انقر هنا للجزء Ⅰ

مناقشة

أظهرت نتائج الدراسة الحالية أن XOR الكلوي(أوكسيريدوكتاز زانثين)تم تحسين النشاط ، بالتزامن مع تطور الخلل الوظيفي الكلوي والتليف في AA(حمض الأرستولوشيك)نموذج الماوس اعتلال الكلية. المثير للاهتمام ، XOR الكلوي(أوكسيريدوكتاز زانثين)تم تعزيز النشاط بشكل مستدام حتى بعد AA(حمض الأرستولوشيك)الحقن ، والذي قد يكون له دور في تكوين تليف كلوي طويل الأمد في AA(حمض الأرستولوشيك)اعتلال الكلية. AA(حمض الأرستولوشيك)تم دمجه في الخلايا الظهارية الأنبوبية عبر قناة ناقل الأنيون العضوي 1 (OAT1) المعبر عنه على الغشاء القاعدي الأنبوبي الكلوي [28 ، 29]. بعد AA(حمض الأرستولوشيك)الإدارة ، وزيادة مستويات B1 الخلوية ، مما يعكس توقف دورة الخلية للخلايا الظهارية الأنبوبية قبل الانقسام ، ويحدث موت الخلايا المبرمج بشكل متقطع [30]. هذه الآلية هي سبب هذا AA(حمض الأرستولوشيك)نموذج اعتلال الكلية خاص بالكلى ومفيد في التحقيق في آلية التليف الكلوي. لم نختبر الفئران الأصغر من 12 أسبوعًا ؛ ومع ذلك ، من المحتمل أن تكون هذه الفئران قد أظهرت أنماطًا مماثلة من موت الخلايا المبرمج للخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية وانخفاض الغشاء القاعدي. ومع ذلك ، من غير المعروف ما إذا كان دوران الخلايا الظهارية يتم تنشيطه بسرعة أكبر في الفئران الأصغر سنًا. ينتج عن موت الخلايا المبرمج للخلايا الطلائية الأنبوبية توقف دورة الخلية لشبكة الشعيرات الدموية حول الأنبوب (PTC) ، مما يؤدي إلى نقص الأكسجين في النيفرون بالكامل ، مما يؤدي إلى ظهور تعبير HIF -1. توجد قناة OAT1 بشكل أساسي على الغشاء القاعدي الأنبوبي الطلائي للكلية ، ولكنها توجد أيضًا بكميات صغيرة في خلايا الكبد [28]. أظهرت نتائجنا أنه بعد AA(حمض الأرستولوشيك)الإدارة ، XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)حدث التنشيط بشكل رئيسي في الكلى ولم يلاحظ في الأنسجة الأخرى. قيَّم صن وآخرون [31] كثافة PTC وكذلك تعبير HIF -1 وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) في إناث الفئران التي تم إعطاؤها AA الغذائي(حمض الأرستولوشيك)مرتين يوميًا لمدة ثمانية أسابيع. أظهروا انخفاض كثافة PTC بمرور الوقت ، وزيادة HIF -1 و VEGF ، وعدم وجود تحسن في تعبير VEGF. صن وآخرون. خلص إلى أن AA(حمض الأرستولوشيك) أدى الانخفاض الوسيط في شبكة PTC إلى ارتفاع مستويات تعبير HIF -1.

في الدراسة الحالية ، AA(حمض الأرستولوشيك)تسبب تناوله بشكل كبير في فقدان وزن الجسم ، وكذلك انخفاض وظائف الكلى. يرتبط انخفاض مؤشر كتلة الجسم بزيادة معدل الوفيات لدى مرضى الكلى المزمن. من المعروف أن دنف اليوريميك هو سبب فقدان الوزن في مرض الكلى المزمن ، ويرتبط بالحماض والالتهابات ، بالإضافة إلى ذلك ، غالبًا ما يعاني المرضى المصابون بمرض الكلى المزمن من ساركوبينيا ، والتي ترتبط بزيادة مخاطر الوفاة ومضاعفات القلب والأوعية الدموية. على الرغم من أننا لم نفحص تناول طعام الفأر وملامح العضلات الهيكلية في هذه الدراسة ، فإن AA(حمض الأرستولوشيك) قد يكون سبب فقدان الوزن الناجم عن دنف وساركوبينيا. تم اقتراح دنف الناجم عن بولينا الدم لتقليل تناول الطعام ووزن الجسم. من ناحية أخرى ، فإن الزيادة في تكون الدهون وتكوين الدهون التي حدثت بالتزامن مع زيادة XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)النشاط ، المرتبط بـ C / EBP أو PPARy و SREBF1 ، يشير إلى أن هذا التفاعل هو آلية وقائية ضد فقدان الوزن.

لاحظنا أيضًا أن AA(حمض الأرستولوشيك)أدت الإدارة باستمرار إلى زيادة مستويات تعبير HIF -1 ، ويرجع ذلك على الأرجح إلى انهيار الأنسجة. بشكل جماعي ، تشير هذه النتائج إلى نقص الأكسجة في النيفرون وزيادة XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)قد تتزامن. مستويات التعبير المرتفعة باستمرار لـ XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)في أنسجة الكلى سببها AA(حمض الأرستولوشيك) الناجم عن موت الخلايا المبرمج للظهارة الأنبوبية. أدى نقص الأكسجة في الأنسجة إلى انهيار ATP ، وبالتالي تنشيط XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين). XOR مرتفعة(أوكسيريدوكتاز زانثين)تمت ملاحظة النشاط ليس فقط مع تكسر ATP ، ولكن أيضًا أثناء تلف الأنسجة الناجم عن إنتاج ROS. مطلوب مزيد من التحقيق لتحديد ما إذا كان XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)تسبب في تلف tssue من خلال إنتاج الإجهاد التأكسدي. XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)هو إنزيم يحد من معدل استقلاب البيورين. ينتج حمض البوليك و ROS ، وهذا الأخير يولد الإجهاد التأكسدي.

من خلال إنتاج ROS ، يتم تحفيز السيتوكينات المسببة للالتهابات في نطاق البيرين لعائلة NLR التي تحتوي على 3 (NLRP3) مسار inflammasome / IL -1 في الضامة [32]. وفي الوقت نفسه ، يتم أيضًا تنشيط مسار NRLP3 / IL -1 عن طريق يورات أحادية الصوديوم ، والتي تؤدي إلى تفاقم الضعف الكلوي من خلال ترسب الأنسجة لبلورات حمض البوليك [32-34]. ذكر Yisireyili et al. [35] أن الفئران C57BL / 6 مثقلة بالإجهاد ، فإن XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)و MCP -1 و TNF- كانت مستويات التعبير مرتفعة في الأنسجة الدهنية الحشوية ، مع زيادة تلطيخ الأنسجة F4 / 80 و CD68 ، والتي يمكن عكسها باستخدام febuxostat. بيدج وآخرون [36] بتقييم XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)النشاط الناجم عن السيتوكينات الالتهابية في الخلايا الظهارية للثدي البشري. XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)تم زيادة النشاط بشكل أساسي عند العلاج بـ IFN-y ، ولكن لم يلاحظ أي تفاعل مع IL -6. يُفترض أن يتقدم التليف من خلال التحفيز المعزز لمسار TGF عن طريق ترانسجلوتاميناز من النوع 2 (TG2) ، والذي يعزز تعبير الكولاجين الأول إلى الرابع في العامل النووي محسن سلسلة كابا الخفيفة للخلايا البائية المنشطة (NF-kB) [{{7} }]. عند دراسة AA(حمض الأرستولوشيك)اعتلال الكلية في الفئران بخلفية C57BL / 6 ، Scarpellini et al. [41 ذكر أن synecan -4 ، الذي يعزز التليف ، يجعل TG2 خارجيًا في غشاء الخلية. ينتج عن هذا تكوين مركب مع TGF- ويؤدي إلى تطور تليف الكلى. يتم إضعاف هذا التأثير بشكل ملحوظ في الفئران التي تعمل بالضربة القاضية syndecan -4. تم الإبلاغ عن مثبط البروتوزوم bortezomib لتثبيط التليف من خلال تثبيط TGF [30]. يلعب TGF دورًا مهمًا في تحول الخلايا الليفية في AA(حمض الأرستولوشيك)اعتلال الكلية من خلال آلية تليفية [4]]. في AA لدينا(حمض الأرستولوشيك)دراسة TGF- و XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)تم التعبير عنها بشكل متزامن ، ولكن من المرجح أن يتم تحفيز هذه الآلية الليفية من خلال تعبير TGF عبر XOR المنشط(أوكسيريدوكتاز زانثين). تم الترويج للتعبير عن جينات TGF- و Col I استجابة للعلاج باستخدام AA(حمض الأرستولوشيك)، مما يشير إلى آلية عمل ليفية. علاوة على ذلك ، فإن التعبير عن HIF-la ، أحد مكونات العامل المحرض لنقص الأكسجة ، زاد بالتزامن مع XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)التنشيط في المسار الليفي ، مما يؤدي بالتالي إلى زيادة الإجهاد التأكسدي في الأنسجة.

تشير نتائج هذه التجربة إلى أن إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) عند تنشيط NADPH أوكسيديز حدث بالتزامن مع XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)التنشيط استجابة لنخر الأنسجة الناجم عن نقص الأكسجة في الأنسجة ، متبوعًا بالتقدم إلى المسار الليفي ، بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الملاحظات المجهرية أن XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)تم ربط النشاط والمنطقة الليفية بشكل كبير (الشكل 6 ج) ، مما يشير إلى أن XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)ربما تسببت في ضرر tssue جزئي. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الفحص.

لقد تمت الإشارة إلى أن XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)قد ينظم تكون الشحم وتحول اللحمة المتوسطة في ظهارة النبيبات الكلوية [42]. ومع ذلك ، لم يتم توضيح ما إذا كان XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)ينظم الجين بشكل سلبي ترسب القطيرات الدهنية وتحول اللحمة المتوسطة ، أو ينتج عن ترسب الزانثين في الكلى عند XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)نضوب. لم نتحقق من آلية الدهون في المصل ، لكن دراستنا أظهرت أن التغيرات الأولية في الأنسجة الكلوية كانت موت الخلايا المبرمج ، وانخفاض الخلايا الظهارية الأنبوبية ، والتليف. لم يشر إلى ترسب قطرات الدهون. في هذا AA(حمض الأرستولوشيك)النموذج ، تكوّن الشحم وتكوين الشحوم زاد بالتزامن مع XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)النشاط ، على عكس XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)نموذج. تشير هذه النتيجة إلى أن تكوين الشحم وتكوين الدهون الذي يحدث مع تطور الجين C / EBP أو PPARy و SREBF1 كان نتيجة للدنف أو الالتهاب الناجم عن ROS ، وليس عمل XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)مباشرة.

Chen et al. [43] ذكرت أن XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)تم تخفيف النشاط في الخلايا الصامتة C / EBP ؛ لذلك ، يقع جين C / EBP في اتجاه منبع XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)الجين. بالإضافة إلى ذلك ، في نموذج الماوس ob / ob ، XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)وقد لوحظ أن نضوب الجينات يمنع تكون الشحم ؛ بناء على هذا ، XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)كان يعتبر أن تقع في المنبع من PPAR؟ الجين. XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)يُقترح كهدف علاجي لمتلازمة التمثيل الغذائي مع فرط يوريكيميا. في AA لدينا(حمض الأرستولوشيك)تم رفع التعبير الجيني للنموذج ، PPARy ، C / EBP ، و SREBFl بالتزامن مع XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)نشاط. هذه النتيجة تشير إلى أن XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)تنشيط تكوين الدهون أو تكوين الدهون ، أو على العكس من ذلك ، ذلك الدنف أو الإجهاد التأكسدي الناجم عن AA(حمض الأرستولوشيك)أدى إلى تنشيط الجينات الشحمية أو الجينية الشحمية كآلية وقائية ؛ مطلوب مزيد من التحقيق في هذه النقطة. إدارة AA(حمض الأرستولوشيك)تسبب في موت الخلايا المبرمج ونقص الأكسجة في النيفرون مع ارتفاع تعبير HIF -1 ، والتقدم المستحث إلى المسار الليفي عبر TGF- و Col 1. XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)بشكل رئيسي عن طريق نقص الأكسجة مع الإجهاد التأكسدي ، ويشتبه أيضًا في إنتاج ROS من خلال مستويات مرتفعة من NADPH أوكسيديز ، مما يشير إلى أن XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)شارك في آلية التليف. مطلوب مزيد من التحقيق حول هذه الآلية لتوضيح ما إذا كانت عملية تكوين الدهون وتكوين الدهون قد تم تحفيزها بواسطة XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)أو مرتفعة نتيجة لتلف الأنسجة. القيد الرئيسي لهذه الدراسة هو أحجام المجموعات الصغيرة. ومع ذلك ، لاحظنا اختلافات واضحة في العلامات التي تم فحصها ، مما يشير إلى أن هناك ما يبرر إجراء مزيد من التحقيق في التدخلات العلاجية. يجب أن تقيم دراسات أخرى تأثير XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)تثبيط بشأن قمع التليف في أمراض الكلى التقدمية. يتمثل أحد القيود الأخرى في أننا لم نحقق في آلية دهن المصل تمامًا ولم نتمكن من قياس علامة التمثيل الغذائي للدهون في الدم. ومع ذلك ، فإن التغييرات الرئيسية التي لوحظت في أنسجة الكلى كانت موت الخلايا المبرمج ، وانخفاض عدد الخلايا الظهارية الأنبوبية ، والتليف ، بينما لم يظهر ترسب القطيرات الدهنية. علاوة على ذلك ، قمنا بتقييم تكوين الشحم وتكوين الدهون في التعبير الجيني الكلوي ، مما سمح لنا بتقييم التمثيل الغذائي للدهون تحت AA.(حمض الأرستولوشيك)الادارة. في هذا AA(حمض الأرستولوشيك)النموذج ، تقدم تكوّن الشحم بالتزامن مع زيادة XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)النشاط ، على عكس ما لوحظ في XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)نموذج. هذه النتيجة تشير إلى أن XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)لم يمارس وظيفة وقائية مباشرة على أنسجة الكلى ، وحقيقة أن تكوين الشحم الذي حدث مع C / EBPo أو PPARY و SREBF1 نتج عن الالتهاب الناجم عن ROS يشير إلى أن هذا التفاعل الوراثي الشحمي هو آلية وقائية.

في الختام ، أظهرت نتائج الدراسة الحالية أن نسيج XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين)النشاط ، الناجم عن تقويض الأنسجة الناجم عن نقص الأكسجة ، تم تنشيطه باستمرار في AA(حمض الأرستولوشيك) نموذج اعتلال الكلية CKD المستحث. علاوة على ذلك ، XOR الخاص بالكلى(أوكسيريدوكتاز زانثين)ارتبط التنشيط بتلف الأعضاء وتطور الآفة الليفية الكلوية. وهكذا ، هذا AA(حمض الأرستولوشيك)يمكن أن يكون نموذج اعتلال الكلية مفيدًا لمزيد من التحقيق في آلية وقائية ضد XOR(أوكسيريدوكتاز زانثين) تغيرات تليف كلوية بوساطة تؤدي إلى مرض كلوي في نهاية المرحلة.

اختبار الفلافونويد

مراجع

1 Lee SY و Kim SI و Choi ME (2015) أهداف علاجية لعلاج أمراض الكلى الليفية. ترجمة الدقة 165 ، 512-530.

2 Gilbertson EL و Krishnasamy R و Foote C و Kennard AL و Jardine MJ و Gray NA (2019) عبء الرعاية وجودة الحياة بين مقدمي الرعاية للبالغين الذين يتلقون غسيل الكلى الصيانة: مراجعة منهجية. Am/ Kidney Dis 73 ، {{3} }.

3 Stiborova M و Arlt VM و Schmeiser HH (2016) اعتلال الكلية المتوطن في البلقان: تحديث لمسبباته ، قوس توكسيكول 90 ، 2595-2615.

4 Martinek V و Barta F و Hodek P و Frei E و Schmeiser HH و Arlt VM و Stiborova M (2017) مقارنة أكسدة المواد المسرطنةحمض الأرستولوشيكالأول والثاني بواسطة السيتوكروميات الدقيقة P450 في المختبر: النهج التجريبية والنظرية. موناتش كيم 148 ، 1971-1981.

5 Yang CS و Lin CH و Chang SH و Hsu HC (2000)

التهاب الكلية الخلالي الليفي التدريجي السريع المرتبط بالأدوية العشبية الصينية. Am J Kidney Dis 35 ، 313-318.

6 Nortier JL and Vanherweghem JL (2007) للمرضى الذين يتلقون العلاج بالأعشاب - دروس منحمض الأرستولوشيكاعتلال الكلية. زرع الطلب الكلوي 22 ، 1512-1517. 7 مازالي م ، هيوز جيه ، كيم وايجي ، جيفرسون جا ، كانغ

7 DH و Gordon KL و Lan HY و Kivlighn S و Johnson RJ (2001) يزيد حمض اليوريك المرتفع من ضغط الدم في الفئران عن طريق آلية جديدة مستقلة عن البلورات. ارتفاع ضغط الدم 38 ، 1101-1106.

8 Reboldi G ، Verdecchia P ، Saladini F ، Pane M ، Beilin LJ ، Eguchi K ، Imai Y ، Kario K ، Ohkubo T ، Pierdomenico SD et al. (2019) القيمة التنبؤية المضافة لارتفاع حمض اليوريك لأحداث القلب والأوعية الدموية في الدم المتنقل دراسة الضغط الدولية ، J Clin Hypertens 21 ، 966-974.

9 Kuwabara M ، Hisatome I ، Niwa K ، Hara S ، Roncal Jimenez CA ، Bjornstad P ، Nakagawa T ، Andres-Hernando A ، Sato Y ، Jensen Tet al. (2018) حمض اليوريك هو علامة مخاطر قوية للإصابة بارتفاع ضغط الدم الناتج عن ما قبل ارتفاع ضغط الدم: دراسة جماعية يابانية لمدة 5- عام. ارتفاع ضغط الدم 71 ، 78-86.

10 Dalbeth N و Merriman TR و Stamp LK (2016) النقرس. لانسيت 388 ، 2039-2052.

11 Biscaglia S و Ceconi C و Malagu M و Pavasini R و Ferrari R (2016) حمض اليوريك ومرض الشريان التاجي: رابط بعيد المنال يستحق مزيدًا من الاهتمام. Int J Cardiol213 ، 28-32.

12 Johnson RJ، Sanchez-Lozada LG، Mazzali M، Feig DI، Kanbay M and Sautin YY (2013) ما هي الحجج الرئيسية ضد حمض اليوريك كعامل خطر حقيقي لارتفاع ضغط الدم؟ ارتفاع ضغط الدم 61 ، 948-951.

13 Bray RC (1988) الكيمياء الحيوية غير العضوية لأنزيمات molybdoenzymes.Q Rev Biophys 3 ، 299-329.

14 Vorbach C، Scriven A and Capecchi MR (2002) جين التدبير المنزليأوكسيدوروكتاز الزانثينضروري لتغليف وإفراز قطرات دهن الحليب: مشاركة الجينات في الغدة الثديية المرضعة. جينات ديف 16 ، 3223-3235.

15 Nishino T (1994) تحويل زانثين ديهيدروجينيز إلى زانثين أوكسيديز ودور الإنزيم في إصابة إعادة التروية. J Biochem 116 ، 1-6.

16 McCord JM (1985) الجذور الحرة المشتقة من الأكسجين في إصابة الأنسجة التالية للإقفار ، NEngl J Med 312 ، 159-163.

17 Saugstad OD (1988) Hypoxanthine كمؤشر على نقص الأكسجة: دوره في الصحة والمرض من خلال إنتاج الجذور الحرة. Pediatr Res 23 ، 143-150.

18 Hille R and Nishino T (1995) هيكل وآلية بروتين Flavoprotein 4. أوكسيديز زانثين وزانثين ديهيدروجينيز. FASEB.J 9 ، 995-1003.

19 Bender D و Schwarz G (2018) تخليق أكسيد النيتريك المعتمد على النتريت بواسطة إنزيمات الموليبدينوم. FEBS دع 1 592 ، 2126-2139.

20 Kushiyama A، Nakatsu Y، Matsunaga Y، Yamamotoya T، Mori K، Ueda K، Inoue Y، Sakoda H، Fujishiro M، Ono Het al. (2016) دور الالتهاب المرتبط باستقلاب حمض اليوريك في التسبب في مكونات متلازمة التمثيل الغذائي مثل تصلب الشرايين والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي. Mediators Inflamm 2016 ، 8603164. 21 Ishii T و Taguri M و Tamura K و Oyama K (2017) تقييم فعاليةأوكسيدوروكتاز الزانثينمثبطات على مرضى غسيل الكلى باستخدام نموذج هيكلي هامشي. ممثل العلوم 7،14004. 22 Huang L و Scarpellini A و Funck M و Verderio EAM و

Johnson TS (2013) تطوير نموذج لأمراض الكلى المزمنة في الفئران C57BL / 6 ذات الصلة بعلم الأمراض البشرية. نفرون إكسترا 3 ، 12-29.

23 Wakui H ، Tamura K ، Masuda S ، Tsurumi-Ikeya Y ، Fujita M ، Maeda A ، Ohsawa M ، Azushima K ، Uneda K ، Matsuda M et al. (2013) البروتين المرتبط بمستقبلات الأنجيوتنسين المحسن في الأنابيب الكلوية يثبط الأنجيوتنسين- ارتفاع ضغط الدم المعتمد. ارتفاع ضغط الدم 61 ، 1203-1210.

24 Wakui H، Uneda K، Tamura K، Ohsawa M، Azushima K، Kobayashi R، Ohki K، Dejima T، Kanaoka T، Umemura Set al. (2015) الأنبوب الكلوي الأنجيوتنسين الأول من البروتين المرتبط بالمستقبلات يعزز البول الطبيعي ويمنع الملح - ارتفاع ضغط الدم الحساس. Am Heart Assoc 4 ، e001594.

25 Ohsawa M، Tamura K، Wakui H، Maeda A، Dejima T، Kanaoka T، Azushima K، Uneda K، Tsurumi-Ikeya Y، Kobayashi R et al. (2014) حذف الأنجيوتنسين الثاني من النوع l يعزز البروتين المرتبط بمستقبلات إعادة امتصاص الصوديوم الكلوي ويؤدي إلى تفاقم ارتفاع ضغط الدم بوساطة أنجيوتنسين 2. Kidney Int 86 ، 570-581.

26 Tsurumi Y، Tamura K، Tanaka Y، Koide Y، Sakai M، Yabana M، Noda Y، Hashimoto T، Kihara M، Umemura S et al. (2006) جزيء متفاعل لمستقبل AT1 ، ATRAP ، متحد مع مستقبل AT1 في الأنابيب الكلوية الماوس. Kidney Int 69 ، 488-494.

27 Murase T و Nampei M و Oka M و Ashizawa N و Matsumoto K و Miyachi A و Nakamura T (2016)أوكسيريدوكتاز زانثينمقايسة النشاط في الأنسجة باستخدام الركيزة المستقرة المسمى بالنظائر والطيف الكتلي عالي الدقة اللوني السائل. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 1008 ، 189-197.

28 Chang SY و Weber EJ و Sidorenko VS و Chapron A و Yeung CK و Gao C و Mao Q و Shen D و Wang J و Rosenquist TA et al. (2017) يوضح نموذج الكبد والكلى البشري آلياتحمض الأرستولوشيكالسمية الكلوية. JCI Insight 2 ، e95978.

29 Baudoux TE، Pozdzik AA، Arlt VM، De Prez EG، Antoine MH، Quellard N، Goujon JM and Nortier JL (2012) Probenecid يمنع النخر الأنبوبي الحاد في نموذج فأرحمض الأرستولوشيكاعتلال الكلية. Kidney Int 82 ، 1105-1113.

30 Zeniya M و Mori T و Yui N و Nomura N و Mandai S و Isobe K و Chiga M و Sohara E و Rai T و Uchida S (2017) مثبط البروتيازوم بورتيزوميب يخفف من التليف الكلوي في الفئران عن طريق قمع TGF {{2 }}. ممثل العلوم 7،13086.

31 Sun D، FengJ، Dai C، SunL، Jin T، MaJand Wang L (2006) دور فقدان الشعيرات الدموية حول الأنبوب ونقص الأكسجة في التليف النُبيبي الخلالي المترقي في نموذج الفئرانحمض الأرستولوشيكاعتلال الكلية. AmJ Nephrol 26 ، 363-371.

32 Ives A، Nomura J، Martinon F، Roger T، LeRoy D، Miner JN، Simon G، Busso N and So A (2015)أوكسيريدوكتاز زانثينينظم إفراز البلاعم ILl عند تنشيط NLRP3 الالتهابي. نات كومون 66555.

33 Liu Q و Zhang D و Hu D و Zhou X و Zhou Y (2018) دور الميتوكوندريا في تنشيط NLRP3 inflammasome.Mol Immunol 103 ، 115-124.

34 Yabal M و Calleja DJ و Simpson DS و Lawlor KE (2019) التشديد على الميتوكوندريا: رؤى ميكانيكية في تنشيط NLRP3 Inflammasome .J Leukoc Biol 105 ، 377-399.

35 Yisireyili M، Hayashi M، Wu H، Uchida Y، Yamamoto K، Kikuchi R، Shoaib Hamrah M، Nakayama T، Wu Cheng X، Matsushita T et al. (2017) تثبيط Xanthine oxidase بواسطة febuxostat يخفف من فرط حمض يوريك الدم الناجم عن الإجهاد والجلوكوز عسر التمثيل الغذائي ، وحالة التجلط في الفئران. ممثل العلوم 281266.

36 صفحة S و Powell D و Benboubetra M و Stevens CR و Blake DR و Selase F و Wolstenholme AJ و Harrison R (1998)أوكسيريدوكتاز زانثينفي الخلايا الظهارية للثدي البشري: التنشيط استجابة للسيتوكينات الالتهابية. Biochim Biophys Acta 1381 ، 191-202.

37 Mirza A، Liu SL، Frizell E، Zhu J، Maddukuri S، Martinez J، Davies P، Schwarting R، Norton P and Zern MA (1997) A kappaB.Am J Physiol 272، G 281- G288.

38 شويكي إن ، بولوس إن ، جوانو سي ، فاندرميرش إس ، ميلينو جي ، دوسول جي سي ، شاتزيانتونيو سي ، رونكو بي وبوفا جي جي (2008) يساهم ترانسجلوتاميناز الأنسجة في التليف الكلوي الخلالي عن طريق تفضيل تراكم الكولاجين الليفي من خلال تنشيط TGF وتسلل الخلايا .Am J Pathol 173 ، 631-642.

39 Verderio EA و Johnson TS و Griffin M (2005) Transglutaminases في التئام الجروح والالتهابات. برنامج Prog Exp Tumor Res 38 ، 89-114.

40 Johnson TS، Skill NJ، El Nahas AM، Oldroyd SD، Thomas GL، Douthwaite JA، Haylor JL and Griffin M (1999) Transglutaminase النسخ وانتقال المستضد في ندبات الكلى التجريبية. J Am Soc Nephrol 10، 2146-2157.

41 Scarpellini A، Huang L، Burhan I، Schroeder N، Funck M، Johnson TS and Verderio EA (2014) Syndecan -4 يؤدي خروج المغلوب إلى تقليل ترانسجلوتاميناز خلوي -2 ويحمي من التليف النُبيبي الخلالي. J Am Soc Nephrol 25 ، 1013-1027.

42 Ohtsubo A و Matsumura K و Sakagami K و Fuji K و Tsuruya K و Noguchi H و Rovira II و Finkel T و Iida M (2009)أوكسيريدوكتاز زانثينيؤدي استنزافه إلى حدوث التليف الخلالي الكلوي من خلال تراكم الدهون الشاذة والبيورين في الأنابيب الكلوية. ارتفاع ضغط الدم 54 ، 868-876.

43 Cheung KJ و Tzameli I و Pissios P ​​و Rovira I و Gavrilova O و Ohtsubo T و Chen Z و Finkel T و Flier JS و Friedman JM (2007)أوكسيريدوكتاز زانثينهو منظم لتكوين الشحم ونشاط PPAR. الخلية Metab 5 ، 115-128.

ملاحظة: الأعشاب الطبية الصينية التقليدية (المعروفة أيضًا باسم "عشبة التنين" و "الجينسنغ الصحراوي") تنمو فقط في الصحاري القاحلة والدافئة. باعتبارها واحدة من تسعة أعشاب خالدة ، تحتوي Cistanche (cistanche tubulosa / cistanche deserticola / Desertliving cistanche / cistanche salsa) على مكونات غنية وفعالة مثل echinacoside و acteoside و phenylethanoid glycosides و flavonoids و polysaccharides وما إلى ذلك. تغذية عشب ومواد غذائية لمناعة الناس ، والأعضاء الداخلية ، وخلايا الدماغ والخلايا العصبية ، وما إلى ذلك. أكدت الدراسات الدوائية الحديثة الآثار التالية للتقيؤ (فوائد cistanche): تحسين المناعة ؛ تحسين الوظيفة الجنسية ووظيفة الكلى. مكافحة التعب؛ مكافحة الشيخوخة. تحسين الذاكرة؛ مكافحة مرض باركنسون. مرض الزهايمر. مضادات الأكسدة. سهولة الإمساك مضاد التهاب؛ تعزيز نمو العظام ، تبييض البشرة. حماية الكبد إلخ.