دور منبهات مستقبلات الببتيد الشبيهة بالجلوكاجون-1 (GLP-1 RA) في الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بمرض السكري الجزء 1

خلاصة:

وقد أكدت الإرشادات السريرية الحديثة على أهمية فحص الضعف الإدراكي لدى كبار السن المصابين بداء السكري، ومع ذلك، لا يزال هناك نقص في الفهم حول العلاج الدوائي. تُستخدم منبهات مستقبلات الببتيد 1 الشبيهة بالجلوكاجون (GLP-1 RAs) على نطاق واسع في علاج مرض السكري من النوع 2 وقد تشمل التطبيقات المحتملة علاج السمنة بالإضافة إلى العلاج المساعد لمرض السكري من النوع 1 بالاشتراك مع الأنسولين. .
تشير الأدلة المتزايدة إلى أن GLP-1 RA لديه القدرة على علاج الأمراض التنكسية العصبية، وخاصة مرض الزهايمر (AD) المرتبط بالسكري ومرض باركنسون (PD). هنا، نقوم بمراجعة الآليات الجزيئية للتأثيرات الوقائية العصبية لـ GLP-1 RA في الأمراض التنكسية المرتبطة بمرض السكري، بما في ذلك AD وPD، وتأثيراتها المحتملة.

مرض الزهايمر هو مرض تنكس عصبي يحدث تدريجياً مع تقدم العمر. يؤثر على القدرة المعرفية للأفراد. المظهر الأكثر شيوعًا هو الفقدان التدريجي للذاكرة. ويعتبر هذا المرض من أكثر الأمراض انتشارا بين كبار السن ويشكل مصدر قلق كبير للمرضى وأسرهم.

ومع ذلك، حتى في مثل هذا المرض الخطير، فإن العزاء الوحيد هو أن كبار السن المرضى ما زالوا قادرين على الحفاظ على ذاكرتهم من خلال بعض الطرق. وهذا يشمل ممارسة الرياضة البدنية، والبقاء اجتماعيًا، والعقلية الإيجابية، من بين أمور أخرى.

إن الموقف الإيجابي تجاه الحياة يساعد بشكل كبير في صحة كبار السن واستعادة ذاكرتهم. تظهر الأبحاث أن العقلية الإيجابية ترتبط بصحة جسدية وعقلية أفضل، وكلما كانت العقلية إيجابية، كلما كانت الحالة البدنية للفرد وجهازه المناعي أقوى. وهذا يمكن أن يقلل أيضًا من ذعر وقلق المرضى، مما يسمح لهم بالحصول على مزيد من الثقة لمواجهة هذا المسار المتعرج والثقيل للمرض.

وبالإضافة إلى ذلك، فإن الحفاظ على صحة جيدة مهم جدًا أيضًا. تساعد ممارسة الرياضة البدنية المعتدلة في الحفاظ على صحة الفرد، فكيفية تنمية عادة ممارسة الرياضة في مرحلة مبكرة والتكيف مع بيئة حياة يومية معينة أمر في غاية الأهمية. على العكس من ذلك، من السهل أن يسبب عدم ممارسة الرياضة على المدى الطويل المرض، كما أن العادات المعيشية غير الصحية مثل السمنة والتدخين يمكن أن تسبب أيضًا ضررًا لجسم الإنسان.

باختصار، على الرغم من أن مرض الزهايمر مرض صعب، إلا أنه مع الجهود المستمرة للمرضى، يمكن الحفاظ عليه من خلال ممارسة الرياضة البدنية، والحفاظ على موقف اجتماعي إيجابي ومتفائل، بالإضافة إلى اختبارات القدرة المعرفية المتعددة. الذاكرة وتقليل الأعراض قدر الإمكان، حتى يتمتعوا بنوعية حياة أفضل. ومن هذا المنطلق، نحن بحاجة إلى تحسين ذاكرتنا. يمكن أن يساعدنا Cistanche بشكل كبير على تحسين الذاكرة، لأن Cistanche يمكنه أيضًا تنظيم توازن الناقلات العصبية، مثل زيادة مستوى الأسيتيل كولين وعوامل النمو، وهي أمور مهمة للذاكرة والتعلم. انها مهمة جدا. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تعمل اللحوم أيضًا على تحسين تدفق الدم وتعزيز توصيل الأكسجين، مما يضمن حصول الدماغ على ما يكفي من التغذية والطاقة، وبالتالي تحسين حيوية الدماغ وقدرته على التحمل.

انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى

الكلمات الدالة:

الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1، داء السكري، مرض الزهايمر، مرض باركنسون، الإدراك.

مقدمة

داء السكري من النوع 2 هو مجموعة من الأمراض الأيضية التي تتميز بارتفاع السكر في الدم الناجم عن عدم كفاية إفراز الأنسولين نسبيا. تشير التقديرات إلى أن حوالي 415 مليون شخص أصيبوا بمرض السكري في عام 2015، وقد يستمر هذا العدد في الارتفاع إلى 642 مليون بحلول عام 2040.1 يعتبر مرض التنكس العصبي المرتبط بالسكري (ND) ذا أهمية خاصة بسبب الضعف الإدراكي الذي يسببه لدى المرضى الأكبر سناً المصابين بالنوع الثاني. السكري.

إن خطر الإصابة بضعف إدراكي خفيف (يصل إلى 60٪) والخرف (50-100٪) أعلى لدى المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 مقارنة بأولئك الذين لا يعانون منه. وقد أكدت الإرشادات السريرية الحديثة على أهمية فحص الضعف الإدراكي لدى كبار السن. ومع ذلك، لا يزال هناك نقص في الفهم حول العلاج الدوائي.

ولذلك، فإن الهدف العاجل هو تطوير أدوية فعالة للوقاية من الأعصاب تعمل على الآليات الشائعة لحالات عدم القدرة على الحركة المرتبطة بمرض السكري، وبالتالي إبطاء تطور المرض.

الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 (GLP-1) هو 30-هرمون ببتيد من الأحماض الأمينية يتم إنتاجه في الخلايا L الظهارية المعوية من خلال معالجة البروجلوكاجون.4 يستخدم GLP-1 على نطاق واسع في علاج مرض السكري من النوع 2 لأنه لا يتحكم في نسبة الجلوكوز في الدم فحسب، بل قد يقلل أيضًا من وزن الجسم. الاستخدامات المستقبلية لـGLP-1 قد تشمل أيضًا علاج السمنة، بالإضافة إلى العلاج المساعد لمرض السكري من النوع 1 بالاشتراك مع الأنسولين.5 GLP الطبيعي-1 يتحلل خلال 2-3 دقائق في الدورة الدموية، وبالتالي يحد بشكل كبير من آثاره.

تم تطوير العديد من منبهات مستقبلات GLP-1 (GLP-1 RAs) لتوفير تأثيرات طويلة المدى. يعمل GLP-1 RA عن طريق تنشيط مستقبل GLP-1 (GLP-1R)، ويوجد GLP-1R على نطاق واسع في جميع أنحاء الدماغ.6،7 قدرة GLP يشير -1 ومنبهاته لعبور الحاجز الدموي الدماغي 8–10 إلى إمكاناته العلاجية لحالات ND.

لقد أثبت عدد كبير من الدراسات القدرة الوقائية العصبية لـ GLP-1 RA، مما أدى إلى تحسين الخلل المعرفي وغير المعرفي في الجهاز العصبي المركزي (CNS).

تشمل الآليات المقترحة لـ NDs المرتبطة بالسكري مقاومة الأنسولين الدماغي (IR)، وخلل وظيفة بطانة الأوعية الدموية، والالتهاب، وإصابة حاجز الدم في الدماغ، ومرض المادة البيضاء من أصل الأوعية الدموية، وإزالة الميالين وفقدان محور عصبي، وإصابة الغشاء البيروكسيدي.

من بين هذه الآليات، قد يلعب الأشعة تحت الحمراء في الدماغ دورًا أساسيًا، ومن الجدير بالذكر أن المضاعفات العصبية قد تحدث بالفعل مع مرض السكري IR.12 الإجهاد التأكسدي، 13 خلل الميتوكوندريا، 14 وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) كلها متورطة في NDs الناجم عن الدماغ الأشعة تحت الحمراء.

في هذه المراجعة، نناقش الأدلة المتراكمة المتعلقة بتأثيرات GLP-1 RA في أمراض ND المرتبطة بمرض السكري.

GLP-1 RA وعلاقته بمقاومة الأنسولين في الدماغ

يمكن تعريف Brain IR على أنه فشل خلايا الدماغ في الاستجابة للأنسولين، وقد يكون عدم الاستجابة بسبب انخفاض تنظيم مستقبلات الأنسولين، أو عدم قدرة مستقبلات الأنسولين على ربط الأنسولين أو التنشيط الخاطئ لسلسلة إشارات الأنسولين.

يتم توزيع مستقبلات الأنسولين في جميع أنحاء الدماغ ولكن لها أعلى تركيز في البصلة الشمية، القشرة الدماغية، منطقة ما تحت المهاد، الحصين، والمخيخ.17 يرتبط الأنسولين بمستقبل الأنسولين، يفسفر ركيزة مستقبل الأنسولين (IRS)، وينشط الفوسفونوسيتيد {{1 }} مسارات الكيناز (PI3K) والكيناز المنشط بالميتوجين (MAPK)، ويعدل نشاط العديد من المؤثرات النهائية.

ينشط PI3K بروتين كيناز B (Akt)، الذي يثبط نشاط العديد من بروتينات الركيزة المهمة، مثل الجليكوجين سينثاز كيناز 3 (GSK-3 )18 وصندوق الشوكة O,19 وينشط هدف الرابامايسين في الثدييات (mTOR).20 باعتباره ونتيجة لذلك، فإنه ينظم بعض العمليات الخلوية، مثل بقاء الخلية، والانتشار، وموت الخلايا المبرمج، وتخليق البروتين، والالتهاب، وإجهاد ER، ووظيفة الميتوكوندريا، والبلعمة الذاتية في الاضطرابات التنكسية العصبية.

يعمل Akt أيضًا على تعزيز نسخ سرطان الغدد الليمفاوية B-cell 2 وسرطان الغدد الليمفاوية B-cell الكبير عن طريق تنشيط البروتين المرتبط بعنصر استجابة الأدينوزين أحادي الفوسفات (cAMP).21 وبعد ذلك، ينظم التعلم والذاكرة وبقاء الخلايا العصبية.23 MAPK ينظم الأنشطة الخلوية المختلفة بما في ذلك الانتشار والتمايز وموت الخلايا المبرمج أو البقاء على قيد الحياة والالتهاب والمناعة الفطرية.24 يعد ضعف إشارات الأنسولين أمرًا شائعًا في NDs المرتبطة بالسكري.

GLP1-R هو مستقبل مقترن بالبروتين من فئة BG، 25 وقد تم الإبلاغ عن تعبيره في القشرة الدماغية، وخاصة الفص القذالي والجبهي، ومنطقة ما تحت المهاد، والمهاد، في حين تم العثور على مستويات أقل في البطامة المذنبة، الكرة الشاحبة، والحصين.21 GLP-1 وRA الخاص به يعبران حاجز الدم في الدماغ، مع اعتبار exendin-4 واحدًا من الأفضل بناءً على معدل تدفق الدماغ، والنسبة المئوية للوصول إلى الدماغ يتراكم في حمة الدماغ، ونسبة الجرعة الجهازية المأخوذة لكل جرام من أنسجة المخ.8

يمكن أيضًا إنتاج كميات صغيرة من GLP-1 بواسطة الخلايا العصبية ما قبل الجلوكاجون، الموجودة في نواة السبيل الانفرادي لجذع الدماغ 26،27 ويتم توجيهها إلى مناطق أخرى في الدماغ، مثل نوى منطقة ما تحت المهاد، بما في ذلك النوى المقوسة والبطينية. 28 في حالة مرض السكري أو الأشعة تحت الحمراء المرتبطة بالسمنة، قد يضعف إفراز GLP -1 في الدماغ 29 والأطراف 30، مما قد يساهم في التغير الممرض في التنكس العصبي والتدهور المعرفي؛ ومع ذلك، فإن GLP-1 خارجي المنشأ قد يساعد في علاج هذه الأمراض.

عندما يرتبط GLP-1 بالمستقبل، يتم تنشيط إنزيم الأدينوزين الحلقي ويزداد cAMP داخل الخلايا، وبالتالي تنشيط البروتين كيناز A (PKA) وPI3K. المسارات النهائية هي بشكل أساسي مسارات PI3K وMAPK؛ ومن ثم، فإن مسارات إشارات GLP-1 وإشارات الأنسولين متشابهة ومتداخلة جزئيًا (الشكل 1).

وبالتالي، فإن الأدوية الخارجية التي تعمل على GLP-1Rs تزيد من حساسية الأنسولين، ربما لأن تحفيز GLP-1R يعوض بعض إشارات الأنسولين الضعيفة. من بين هذه الأدوية، تم الإبلاغ عن أن ليراجلوتايد له تأثيرات وقائية عصبية عن طريق تخفيف الضرر الذي يلحق بمسار الأنسولين. أثبتت التجارب المختبرية أنه عكس حالة الفسفرة لـ IRS1 وAkt وGSK-3 وقلل من تكوين بيتا أميلويد وفرط فسفرة تاو في خط خلايا الورم الأرومي العصبي البشري، SH-SY5Y.31 أثبتت التجارب على الجسم الحي أن الليراجلوتيد منع خلل تنظيم Akt وGSK-3 وفسفرة تاو المرتبطة بالزهايمر في أدمغة الفئران المصابة بداء السكري.32،33 علاوة على ذلك، فإنه يمنع فقدان مستقبلات الأنسولين في الدماغ في نموذج مرض الزهايمر (AD).34 لدى إكسيناتيد أيضًا تأثير مماثل على ضعف مسارات إشارات الأنسولين.35،36

GLP-1 RA والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا و/أو الإجهاد التأكسدي

الميتوكوندريا هي أنظمة إنتاج الطاقة الرئيسية لمعظم الخلايا حقيقية النواة وهي مسؤولة عن تحويل الطاقة، ودورة حمض ثلاثي الكربوكسيل، والفسفرة التأكسدية، وتخزين الكالسيوم، وما إلى ذلك. إن خلل الميتوكوندريا له آثار سلبية على الجسم ويُعتقد أنه عامل مهم في الشيخوخة والمرض. . لقد وجد أن الفئران المعطلة لمستقبلات الأنسولين تظهر انخفاضًا في نشاط الفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا. وقد لوحظ نقل غير طبيعي للكالسيوم في الميتوكوندريا في عضلة القلب والأنسجة الدهنية الحشوية لدى الفئران السمينة.38،39

في أنسجة الحصين لدى الفئران المصابة بداء السكري من النوع 2، زاد التعبير عن البروتين 1 المرتبط بالدينامينات الميتوكوندريا (Drp1)، في حين أدى تثبيط Drp1 إلى استعادة وظيفة الخلايا العصبية. }}a)، وهو عامل مهم في التخليق الحيوي للميتوكوندريا السكري، غالبًا ما يتم التعبير عنه بشكل غير طبيعي، في حين أن PGC-1a مهم جدًا للنمو التشابكي ووظيفة الجهاز العصبي المركزي.

قد تساهم المستويات المنخفضة من بروتين باركين المرتبط بالالتهام الذاتي للميتوكوندريا في المادة السوداء في تطور مرض باركنسون (PD) في الفئران ديسيبل / ديسيبل والفئران المصابة بالسكري الناجمة عن النظام الغذائي عالي الدهون. 41 كما نوقش أعلاه، خلل الميتوكوندريا (الطاقة الحيوية للميتوكوندريا) ، تخزين الكالسيوم) وأنظمة مراقبة جودة الميتوكوندريا (ديناميكيات الميتوكوندريا، الميتوفاجي، التكاثر الحيوي للميتوكوندريا) قد تشارك في الآليات المرضية لـ NDs المرتبطة بالسكري.

يشير الإجهاد التأكسدي إلى حالة من عدم التوازن بين الأكسدة وتأثيرات مضادات الأكسدة في الجسم، مما يؤدي إلى تفضيل الأكسدة، مما يؤدي إلى ارتشاح التهابي في العدلات، وزيادة إفراز الأنزيم البروتيني، وإنتاج عدد كبير من الوسطيات المؤكسدة. تعد الميتوكوندريا مواقع رئيسية لعملية التمثيل الغذائي الهوائي وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في الخلايا وهي أيضًا واحدة من أهم العضيات المرتبطة بالإجهاد التأكسدي.

يعتقد بعض الخبراء أن الأشعة تحت الحمراء الدماغية هي نتيجة لتراكم السيراميد في أنسجة المخ، ويحدث الإفراط في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية بسبب التشوهات الأيضية المصاحبة للأشعة تحت الحمراء المحيطية وضعف نشاط الميتوكوندريا في دماغ الأشعة تحت الحمراء. وقد أظهرت الدراسات أن أنواع الأكسجين التفاعلية يمكن أن تسبب فقدان متشابك مرتبط بالعمر و في نهاية المطاف ضعف الإدراك، 42 حيث قد تلعب تفاعلات ROS مع الالتهاب دورًا.

المنتجات المؤكسدة، بما في ذلك أكسدة الدهون والبروتين، تعمل على تعزيز التهاب الدماغ. 43 عامل النسخ النووي κB (NF-κB) تلعب إشارات المسار الالتهابي دورًا رئيسيًا في تنظيم كمية ROS في الخلية. 44 ROS المفرط يمكن أن يمنع تنشيط IRS1 عن طريق تنشيط بروتين كيناز C المرتبط بالالتهاب، ومثبط كابا بي كيناز (IKK)، وكيناز c-Jun N-terminal (JNK)، وp38 MAPK، مما يؤدي إلى تفاقم IR،45 مما يخلق حلقة مفرغة.

في الجهاز العصبي، يشارك التأثير التنظيمي لـ GLP-1 RA على وظيفة الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي في تخفيف NDs المرتبطة بمرض السكري.

في مرض السكري المرتبط بمرض السكري، يعمل GLP-1 على تعزيز التكاثر الحيوي للميتوكوندريا ونظام مضادات الأكسدة عن طريق تنظيم PGC-1 وهو مسار إشارات في الجسم الحي لعكس فرط فسفرة تاو مباشرة.46 GLP-1({{5 }}) (الأميد) خفض مستويات مرتفعة من ROS المشتقة من الميتوكوندريا في الحصين من نموذج AD (APP / PS1) الفئران.47

أدى Exendin-4 إلى زيادة ملحوظة في انخفاض بروتين الأميلويد (A ) في وظيفة الميتوكوندريا، وسلامتها، ومعدل التحكم في الجهاز التنفسي، ونسبة P/O للميتوكوندريا في جميع مناطق الدماغ وانخفاض الزيادة الناجمة عن A في إنزيم معقد الميتوكوندريا-I، الأنشطة IV و V في جميع مناطق المخ.36 قام Exenatide أيضًا بتحسين مورفولوجيا الميتوكوندريا وديناميكياتها في الحصين وتقليل الإجهاد التأكسدي في قرن آمون الفئران من طراز AD (5xFAD).48

لم يتم توضيح الآلية التي ينظم بها GLP-1 RA وظيفة الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي بشكل جيد. قد تعمل إشارات GLP-1 على تحسين التكاثر الحيوي للميتوكوندريا عبر PGC-1a/ عامل الجهاز التنفسي النووي-1/ عامل نسخ الميتوكوندريا A الإشارة التي ينظمها الأديبونيكتين/ الأدينوزين 5'-أحادي الفوسفات (AMP) بروتين كيناز (AMPK)49 ويرفع التعبير عن بروتين دياسيتيلاز سيرتوين 1 (SIRT1) المعتمد على NAD، مما يزيد من التعبير عن باركين، مما يؤدي إلى تنشيط الميتوفاجي.50 تشير الدلائل بقوة إلى أن GLP-1 يزيد من اتصال الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى ارتفاع نشاط الميتوكوندريا.51 قد يشارك أيضًا تنظيم تعبير SIRT3 وتفعيل مسار إشارات البروتين المرتبط بـ كيناز-نعم (ERK-Yap) خارج الخلية، بالإضافة إلى محور CREB/ أديبونيكتين، في حماية الميتوكوندريا بواسطة GLP{ {19}}.52,53 يبدو أن تحسين الإجهاد المضاد للأكسدة من خلال إشارات GLP-1 يرتبط بتنشيط مسار إشارات GLP-1 R/cAMP/PKA والعامل النووي الكريات الحمر {{24 }}العامل ذو الصلة 2/مسار إشارات الهيم أوكسيجيناز 1.54،55

GLP-1 RA وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER).

الشبكة الإندوبلازمية هي العضية الأساسية لتخليق سلسلة من الجزيئات البيولوجية المهمة، مثل البروتينات والدهون (مثل الدهون الثلاثية) والكربوهيدرات. يشير إجهاد ER إلى تنشيط استجابات ER، مثل استجابة البروتين غير المطوي (UPR) ومسار إشارات موت الخلايا المبرمج، من خلال تراكم البروتينات غير المطوية والمكشوفة واضطراب توازن الكالسيوم بعد تطبيق عوامل الإجهاد المختلفة على الخلايا. يتمثل الدور المبكر لـ UPR في تقليل الترجمة لتقليل الحاجة إلى طي البروتين الجديد، وتحلل البروتينات غير المطوية لتقليل الضرر وزيادة التعبير عن بروتينات المرافقة للمساعدة في طي البروتين. يُعتقد أن الاستعراض الدوري الشامل يعزز توازن الخلايا.

ومع ذلك، إذا استمرت هذه الآلية، فقد تؤدي إلى أمراض استقلابية مختلفة56 وNDs.57 ويشارك UPR بشكل رئيسي في تنشيط ثلاثة بروتينات عبر الغشاء، الإنزيم الذي يتطلب الإينوزيتول 1 (IRE-1)، وتنشيط عامل النسخ 6 (ATF6). ) ، والبروتين كيناز R (PKR) - مثل ER كيناز (PERK). عادة، ترتبط هذه البروتينات الثلاثة ببروتين الجلوبيولين المناعي الملزم اللمعي (BiP)، والمعروف أيضًا باسم 78- كيلو دالتون البروتين المنظم للجلوكوز (GRP78)، وتكون غير نشطة. في ظل ظروف الضغط، يتم تحرير BiP وبالتالي تنشيط سلسلة إشارات IRE-1 وATF6 وPERK.58

ER، يلعب الإجهاد دورًا في حدوث وتطور مرض السكري والأشعة تحت الحمراء في الأنسجة المحيطية مثل البنكرياس والكبد والأنسجة الدهنية والعضلات الهيكلية. 58-63 على الرغم من أن بعض تأثيرات إجهاد ER خاصة بالأنسجة، إلا أن هناك بعض القواسم المشتركة في الأضرار التي لحقت إشارات الأنسولين. تحت تأثير العوامل الأيضية غير الصحية (السمنة والسكري)، يبدأ إجهاد ER، ويتم تنشيط IRE-1، مما يؤدي بدوره إلى فسفرة IRS1 في بقايا السيرين 307 عن طريق تنشيط JNK، وبالتالي إضعاف إشارات الأنسولين 64-66 لوحظ وجود نمط مماثل في الدماغ.

تشير الأدلة إلى زيادة إجهاد ER، مما يؤدي إلى ضعف إشارات مستقبلات الأنسولين في الحصين والقشرة الأمامية للفئران السمينة، والذي يحدث أيضًا بسبب تنشيط JNK.67 لذلك، فإن مرض السكري وإجهاد ER هما حلقات مفرغة في الدماغ، و الأشعة تحت الحمراء هي الرابط الرئيسي. ويشارك الإجهاد ER أيضا في التغيرات التنكسية في الدماغ الناجمة عن مرض السكري. كان التعبير المرتفع عن علامات الإجهاد ER، بما في ذلك GRP78، وATF-6، وبروتين ربط X-box1، والبروتين المتماثل C/EBP (CHOP)، و phospho-Jun N-terminal kinase (p-JNK)، واضحًا في الحصين CA1 من الفئران المصابة بداء السكري، 68 والتي قد تؤثر في النهاية على اللدونة التشابكية.

ER، تم اعتبار الإجهاد دائمًا نتيجة لـ NDs، لكن الدراسات السابقة أظهرت أنها عملية أكثر تعقيدًا من خلال التدخل في UPR للتأثير على تطور المرض. 69 GLP-1 وقد ثبت أن RA يتداخل مع UPR للحماية ضد ND. قلل علاج Liraglutide من الالتهاب العصبي وخفف من إجهاد ER في الزيتون السفلي لنموذج فأر متلازمة Wolfram المسن.70 علاوة على ذلك، يمكن أن يمنع المرض قبل ظهور الأعراض الأيضية.71 قد يشرك Liraglutide Akt ومحول الإشارة ومنشط النسخ 3 الذي يشير إلى لصالح الاستجابات التكيفية وتحويل مصير الخلية من موت الخلايا المبرمج إلى البقاء على قيد الحياة في ظل ظروف الإجهاد المزمن للخلايا العصبية في الخلايا العصبية.72 استخدم فريقنا تحفيز حمض البالمتيك للحث على الأشعة تحت الحمراء العصبية، مما يؤكد أن إجهاد ER متورط في الضرر الوظيفي للخلايا العصبية الناجم عن الأشعة تحت الحمراء، ويمتد. يخفف بشكل كبير من إجهاد ER وتلف الخلايا العصبية (البيانات غير معروضة).

ومع ذلك، ليس من الواضح كيف ينظم GLP-1 RA إجهاد ER. قد يؤدي تثبيط مسار إشارات PI3K/Akt إلى القضاء على التأثير الوقائي لـ GLP-1R عن طريق زيادة إجهاد ER، مما يشير إلى أن هذا المسار قد يكون متورطًا في تأثير GLP-1 على إجهاد ER.73 علاوة على ذلك، قد يشارك مسار PKA أيضًا في GLP-1، مما يخفف من مسار إشارات الإجهاد ER ويحمي الخلايا من موت الخلايا المبرمج. 74–76 تشير الدلائل إلى أن الحماية المعتمدة على PKA لـ GLP-1 يتم التوسط فيها من خلال ATF {{ 10}}توقف نمو CHOP وإشارات الجين 34 (GADD34) المحفز لتلف الحمض النووي، مما يؤدي إلى إزالة فسفور ألفا من عامل بدء حقيقيات النواة 2 والانتعاش الانتقالي.76

ومع ذلك، يعتقد بعض الباحثين أن exendin-4 يحمي الخلايا من الأحماض الدهنية الحرة وإجهاد ER الناجم عن السالوبرينال وموت الخلايا المبرمج، ليس من خلال إشارات ردود الفعل ATF4-CHOP- GADD34 ولكن من خلال تعزيز آليات الدفاع الخلوي (على سبيل المثال، BiP، Bcl-2، وJunB).77 بالإضافة إلى ذلك، بحثت دراسات أخرى في الآلية التي ينظم بها GLP-1 إجهاد ER. يعزز Exendin-4 ارتباط عامل الصدمة الحرارية 1 بمحفز جينات بروتين الصدمة الحرارية (HSP) من خلال نزع الأسيتيل بوساطة SIRT1-، مما يؤدي بعد ذلك إلى زيادة التعبير عن المصاحبات الجزيئية HSP70 وHSP40 للتخفيف من الدهون- إجهاد ER الكبدي.78 يتوسط إنزيم مؤكسد ER التأثيرات المثبطة للإكسيندين -4 على إجهاد ER، مما يخفف من خلل وظيفة بطانة الأوعية الدموية الناجم عن فرط الهوموسستئين في الدم. 79 بروتين ER 46، عضو جديد في عائلة الثيوروكسين، يتم التعبير عنه بشكل كبير في خلايا البنكرياس، قد يتوسط تنظيم GLP -1 لإجهاد ER وبالتالي يزيد من حماية خلايا البنكرياس. 80،81 تشير هذه الدراسات إلى مدى تعقيد GLP -1 RA في تنظيم إجهاد ER.

For more information:1950477648nn@gmail.com