دور الالتهاب في مرض الكلى السكري

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

Su Woong Jung and Ju-Young Moon وآخرون

كان مرض الكلى السكري (DKD) هو السبب الرئيسي لأمراض الكلى المزمنة لأكثر من 20 عامًا. ومع ذلك ، خلال هذين العقدين ، لم يتحسن النهج السريري لهذه الحالة كثيرًا بعد إعطاء عوامل خفض الجلوكوز وحاصرات نظام الرينين أنجيوتنسين والألدوستيرون للتحكم في ضغط الدم وعوامل خفض الدهون. ظلت نسبة مرضى السكري الذين يصابون بمرض DKD والتقدم إلى المرحلة النهائية من مرض الكلى كما هي تقريبًا. هذه الحاجة غير الملباة لعلاج DKD ناتجة عن الفيزيولوجيا المرضية المعقدة لمرض الكلى السكري ، وصعوبة ترجمة العلاج من مقعد إلى سرير ، مما يزيد من الحجة المتزايدة بأن DKD ليس مرضًا متجانسًا. لالتقاط النطاق الكامل لـ DKD بشكل أفضل في تصميمنا لأنظمة العلاج ، نحتاج إلى أدوات تشخيص محسنة يمكنها تمييز المجموعات الفرعية داخل الحالة بشكل أفضل. على سبيل المثال ، يتم وضع DKD عادةً في فئة واسعة من أمراض الكلى غير الالتهابية. ومع ذلك ، تشير دراسات تحليل النسخ على نطاق الجينوم باستمرار إلى تنشيط مسار الإشارات الالتهابية في DKD. ستستخدم هذه المراجعة البيانات البشرية في مناقشة إمكانية إعادة تعريف دور الالتهاب في DKD. نعلق أيضًا على الإمكانات العلاجية للعلاج المضاد للالتهابات لمرض الكلى السكري.

الكلمات الدالة:اعتلال الكلية السكري. طريقة تطور المرض؛ اشتعال

التنين الأعشاب cistancheإلى عن على اعتلال الكلية السكري

المقدمة

ارتفع عدد أدوية الأورام المناعية (IO) في خط أنابيب التطوير في عام 2020 إلى 4720 ، بزيادة قدرها 22 بالمائة مقارنة بـ 3876 في عام 2019 ، وزيادة بنسبة 233 بالمائة مقارنة بأرقام عام 2017 [1]. من المثير للدهشة أن عدد أهداف الأمراض في خط الأنابيب قفز أيضًا من 265 في عام 2017 إلى 504 في عام 2020. هذه القفزة الكمية في أدوية IO مدفوعة بالتقدم في التحليل النسيجي. على مدى العقد الماضي ، تمكن الباحثون من تأمين الحجم المطلوب من البيانات من عينات الورم والأنسجة الطبيعية المجاورة أثناء عمليات السرطان للمضي قدمًا في تحليل متعدد النوى بطريقة جوهرية. أصبح التعبير الخاص بالأمراض عن أهداف IO حتى داخل نفس نوع السرطان مرئيًا الآن بفضل هذه التقنية ، والتي بدورها يمكن أن تمهد الطريق لعلاج الأورام المخصص حقًا.

يمكن استخدام النتائج السريرية مثل معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) وإفراز الألبومين البولي (الإمارات العربية المتحدة) لتشخيص مرض الكلى السكري (DKD) في مرضى السكري دون خزعة الكلى [2-5]. هذه المؤشرات السريرية لـ DKD مفيدة في التعرف على DKD ؛ ومع ذلك ، لديها قيود. يمكن لخزعة الكلى تحسين التشخيص ، ولكن التصنيف الحالي لاعتلال الكلية السكري لا يوفر سوى مقياس شدة إصابة عضو في الكلى [6] ، وليس مؤشرات على الآليات المختلفة المشاركة في التسبب في مرض DKD. هذا هو السبب في أن فهمنا وخيارات العلاج لدينا لمرض DKD محدودة وأن DKD هو السبب الرئيسي للعلاج ببدائل الكلى [7-10].

تعمل المسارات الفيزيولوجية المرضية المتنوعة لـ DKD على تنشيط مجموعة واسعة من الإشارات داخل الخلايا وعوامل النسخ مثل العامل النووي kappa-B (NF-κB) ، ومحولات إشارة Janus kinase ، ومنشطات النسخ (JAK / STAT) ، والكيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) ). أي وكيف هذه العوامل الفيزيولوجية المرضية تنطوي على تطور DKD عند هذه النقطة في تسلسل الأحداث لا تزال غير واضحة. على الرغم من أن DKD ينشأ من الاختلالات الأيضية ، إلا أن السمة المرضية للـ DKD في مرضى السكري تترافق مع التهاب مزمن ومعقم مثل ملاحظة تسلل الخلايا الالتهابية الكبيرة في نتائج خزعة الكلى. يستمر الالتهاب في تقديم نفسه كعامل مرضي فسيولوجي مهم يحتاج إلى فحص لإمكاناته كعامل مسبب ، وليس مجرد منتج ثانوي غير مهم. في هذه المراجعة ، سنناقش دور الالتهاب في بدء DKD وتطوره في DKD البشري. كما نعلق على الإمكانات العلاجية المستهدفةمضاد-التهاباتالعلاج في DKD.

دور الالتهاب في علم أمراض الدم في DKD

التسبب في DKD معقد ، والمسارات المتعددة تستغرق عدة سنوات قبل التشخيص السريري لـ DKD. تنتج العمليات المؤيدة للالتهابات والمضادة للالتهاب أثناء تطور DKD وتقدمها عن التغيرات الأيضية ، والترشيح المفرط ، والإجهاد التأكسدي التفاعلي (ROS) ، وتنشيط المناعة والالتهابات ، والتليف اللاحق [11-15]. يصنف DKD عادة على أنه مرض الكبيبات غير الالتهابي. ومع ذلك ، تشير دراسات تحليل النسخ على نطاق الجينوم باستمرار إلى الوجود القوي لمسارات الإشارات الالتهابية [16]. ويدعم هذا الدليل نتائج تسلسل الحمض النووي الريبي للنواة المفردة الحديثة مع عينات خزعة الكلى لمريض السكري من النوع 2 (T2D). كان للكلى المصابة بمرض السكري زيادة تقريبية من 7- إلى {{9} أضعاف في عدد الكريات البيض مقارنةً بالضوابط ، ويتألف إجمالي 347 خلية مناعية من 49 بالمائة من الخلايا التائية ، و 21 بالمائة من الخلايا البائية ، و 23 بالمائة من الخلايا الأحادية ، و 7 بالمائة خلايا البلازما. تم تنظيم التعبير عن TNFRSF21 في مجموعة فرعية من CD14 بالإضافة إلى monocyte المتسلل ، تمت زيادة نوع مستقبلات interleukin 1 1 (IL1R1) في CD16 plus monocytes ، وزادت الخلايا العارضة للمستضد ومستقبل إنترلوكين 18 1 (IL18R1) في CD4 plus و CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية [17]. مثبطات الصوديوم-الجلوكوز cotransporter 2 (SGLT2) وعلاجات incretin ، بما في ذلك ناهضات مستقبلات الببتيد 1 الشبيهة بالجلوكاجون (GLP -1 R) ومثبطات dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) ، لا تعمل فقط عن طريق خفض مستوى الجلوكوز ولكن أيضًا عن طريق منع آلية إصابة الكلى المرتبطة بتنشيط الخلايا المناعية الفطرية والاستجابة الالتهابية [18-21]. لفهم دور الالتهاب في الفيزيولوجيا المرضية للـ DKD بشكل أفضل ، نقترب من التنشيط المناعي في مرضى DKD ، بما في ذلك الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية. نناقش أيضًا الاستجابة الالتهابية في DKD من الدراسات البشرية (الشكل 1).

الشكل 1. تنشيط الالتهاب في مرض الكلى السكري. تفعيل الالتهاب في مرض الكلى السكري. ترتبط العوامل الالتهابية المختلفة مثل مستقبلات التعرف على الأنماط (PRR) ، والسيتوكينات الالتهابية ، والكيموكينات ، والخلايا المناعية الفطرية ، والمسارات التكميلية ، والخلايا المناعية التكيفية بتنشيط الاستجابات المناعية والالتهابية في مرض الكلى السكري. ATP ، ثلاثي فوسفات الأدينوزين. العمر ، المنتج النهائي المتقدم للجليكيشن ؛ CSF -1 ، عامل تحفيز المستعمرات -1 ؛ TLR ، مستقبلات شبيهة بالرصاص ؛ NLRP ، مجال oligomerization المرتبط بالنيوكليوتيدات ، التكرار الغني بالليوسين ، ومجال البيرين المحتوي على ؛ IL ، انترلوكين. TNF- ، عامل نخر الورم ؛ IFN- ، مضاد للفيروسات- ؛ TGF- ، تحويل عامل النمو- ؛ EC، خلية بطانية؛ TEC ، خلية طلائية أنبوبي ؛ CCL ، يجند chemokine chemokine عزر CC ؛ CX3CL1، CX 3- chemokine 1؛ eGFR ، معدل الترشيح الكبيبي المقدر.

مستقبلات التعرف على الأنماط

مستقبلات شبيهة عدد

المستقبلات الشبيهة بالغشاء (TLRs) والمستقبلات السيتوبلازمية الشبيهة بالعقد (NLRs) هما المستشعران الرئيسيان للخلايا المناعية التي لها دور محوري في بدء الاستجابة المناعية الفطرية عن طريق استشعار الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) والأضرار المرتبطة بها. الأنماط الجزيئية (DAMPs). يتم التعبير عن المستقبلات TLRs في خلايا مناعية مختلفة مثل البلاعم ، والخلايا المتغصنة ، والخلايا التائية ، والخلايا البائية ، والخلايا القاتلة الطبيعية. يتم التعبير عن المستقبلات TLRs أيضًا في الخلايا غير المناعية ، بما في ذلك الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية ، والخلايا البطانية ، والخلايا البادوسية ، والخلايا ميسانجيل [22]. توجد TLR1 و 2 و 4 و 5 و 6 على سطح الخلية وتكشف عن PAMPs و DAMPs مثل عديدات السكاريد الدهنية البكتيرية ، والببتيدات الدهنية ، والسوط ، والحمض النووي البكتيري ، والحمض النووي الريبي المزدوج الشريطة ، والبروتينات المجموعة 1 عالية الحركة [23]. بمجرد التشغيل ، إشارة TLRs عبر كينازات مرتبطة بمستقبلات MyD88 / interleukin (IL) 1 و 4 ، وتنشيط MAPK و NF-B والعوامل التنظيمية للإنترفيرون. في مرضى DKD ، تم الإبلاغ عن TLR2 و TLR4 للمساهمة في التسبب في الالتهاب. تتمتع الخلايا الوحيدة الجهازية بمستويات تعبير أعلى من TLR2 و TLR4 في مرضى السكري من النوع 1 (T1D) و T2D ، وترتبط تعبيرات TLR هذه بشكل إيجابي مع الهيموجلوبين A1C ومستويات مقاومة الأنسولين [24-26]. يتم التعبير عن TLR4 الأنبوبي الكلوي بشكل مفرط ويترافق مع تسلل البلاعم الخلالي في مرضى T2D [27]. يرتبط تعبير TLR4 الأنبوبي سلبًا بوظيفة الكلى. يزداد TLR4 الكبيبي في مرضى T2D بالإمارات العربية المتحدة أو DKD الصريح وله قيمة تنبؤية في تطور مرض الكلى المزمن (CKD) [28].

ما هو الكفالة

المستقبلات الشبيهة بالإيماءات

يتم التعبير عن NLRs في السيتوبلازم والشعور بـ PAMPs و DAMPs داخل الخلايا. NLRs ، بما في ذلك مجال oligomerization المرتبط بالنيوكليوتيدات ، والتكرار الغني بالليوسين ، والمجال الذي يحتوي على pyrin 1 (NLRP1) ، و NLRP3 ، و NLRP6 ، و NLRP12 ، و NLRC4 (C لـ CARD ، وتنشيط caspase ، ومجال التوظيف) ، المركبات الالتهابية التي تحتوي على بروتين مهايئ ASC (بروتين شبيه بالبقع المرتبط بالاستماتة يحتوي على مجال تجنيد منشط للكاسبيز) وبروتين مؤثر ، pro-caspase 1. هذه تبدأ شلالات التهابية تؤدي إلى تنشيط caspase 1 وإفراز IL {{ 17}} وإلينوي -18 [29]. NLRP3 هو أفضل مثال تمت دراسته على NLRs في مرض السكري و DKD. يمكن أن يكون ارتفاع السكر في الدم وما يرتبط به من إعادة ترتيب التمثيل الغذائي بمثابة DAMPs التي تم اكتشافها بواسطة NLRP3 [30،31]. يتم تنشيط NLRP3 بواسطة العديد من الروابط ، بما في ذلك الأحماض الدهنية ، وحمض البوليك ، والأورومودولين ، والأدينوزين ثلاثي الفوسفات خارج الخلية ، وارتفاع السكر في الدم ، ونشواني المصل A ، وأنواع الأكسجين التفاعلي في الميتوكوندريا [32-35]. تحتوي الخلايا أحادية النواة المقيمة في الكلى (MNCs) ، مثل البلاعم والخلايا التغصنية ، على جميع أجزاء الجسم الالتهابي NLRP3 وهي قادرة على إفراز السيتوكينات الناضجة المؤيدة للالتهابات ؛ لذلك ، تخضع MNCs الكلوية لـ caspase -1- pyroptosis المعتمد [36،37]. بالإضافة إلى الخلايا متعددة الجنسيات ، تحتوي الخلايا غير المناعية في الكلى ، بما في ذلك الخلايا الظهارية الأنبوبية ، والخلايا البادوسية ، والخلايا البطانية الكبيبية ، والخلايا ميسانجيل على كمية كبيرة من NLRP3 [30 ، 38-40]. كشفت دراسة جميلة لتقييم دور NLRP3 في الخلايا غير المكونة للدم التي تخضع لزراعة نخاع العظم الوهمي أن NLRP3 مهم في تفاقم اعتلال الكلية السكري [38]. زادت نسخ مكونات NLRP3 الالتهابية والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات في حيدات الجهازية للمرضى الذين يعانون من T2D ، ويتم تخفيف مستويات النسخ هذه عن طريق العلاج بالميتفورمين [41،42]. في الكلى المصابة بداء السكري ، تمت زيادة الرنا الكبيبي لـ NLRP3 و caspase -1 و IL -1 و IL -18 [43]. تم تحديد خلايا بودوسيت وخلايا بطانية كمصدر أساسي لـ IL -1 في تصلب الكبيبات في DKD البشري. ومن المثير للاهتمام أن تثبيط IL -1 بواسطة anakinra ، وهو أحد مضادات مستقبلات IL -1 ، لمنع نوبات النقرس ، أدى إلى تحسين كرياتينين المصل في عدد صغير من مرضى السكري المسجلين الذين يعانون من مرض الكلى المزمن المعتدل إلى الشديد [44].

الخلايا المناعية الفطرية

باختصار ، تتسلل البلاعم والخلايا التغصنية إلى الكلية المصابة بداء السكري ، ويرتبط عدد الخلايا الضامة والخلايا التغصنية بالضرر النسيجي والتدابير السريرية مثل الإمارات العربية المتحدة وتدهور وظائف الكلى [45،46]. نحن نواجه أسئلة حرجة في تقييم هذه العملية. أولاً ، كيف يتم تنشيط هذه الخلايا المناعية الفطرية عن طريق التغيير الأيضي والترشيح المفرط الكبيبي في ظل ظروف مرض السكري؟ يمكن تحفيز الاستجابة الالتهابية عن طريق العديد من المنتجات الأيضية الشاذة في مرض السكري ، بما في ذلك موت الخلايا الناجم عن فرط سكر الدم ، و ROS في الميتوكوندريا ، وفرط حمض اليوريك في الدم ، ومستقلبات الدهون التي تعمل بمثابة DAMPs التي تستشعرها TLRs و NLRs لتحفيز الخلايا المناعية الفطرية [47،48]. يمكن أن تثير المنتجات الأيضية غير المنظمة الخلايا المناعية بشكل مباشر وتؤثر على العديد من الخلايا غير المناعية في الكلى لإفراز الكيموكينات والسيتوكينات أو تجنيد الخلايا المناعية بشكل غير مباشر. السؤال الثاني يتعلق بمصدر الخلايا المناعية الفطرية الموسعة في الكلى المصابة بداء السكري. يتطلب تكاثر وصيانة MNCs عامل تحفيز المستعمرة -1 (CSF -1) ​​، والذي يعمل بشكل حصري من خلال مستقبل c-FMS. يرتفع مستوى المصل من البلاعم السائل الدماغي النخاعي في مرضى غسيل الكلى [49] ، ويُفرز السائل النخاعي -1 من الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة في نموذج كد ، بما في ذلك DKD [50-52]. بالنظر إلى هذه النتائج ، تساهم زيادة السائل الدماغي النخاعي الكلوي والجهازي -1 في مرض السكري في انتشار وتفعيل الخلايا متعددة الجنسيات الكلوية. كما أن عودة البلاعم المنتشرة إلى الكلى هي أيضًا مشكلة في DKD. تم الإبلاغ عن الاستجابة لزيادة التعبير عن جزيئات الالتصاق مثل جزيء الالتصاق بين الخلايا 1 (ICAM -1) وبروتين الجاذب الكيميائي أحادي الخلية 1 (MCP -1) / CC motif chemokine ligand 2 (CCL2) لتعزيز الخلايا المناعية ارتشاح في الكلى السكري [53-55]. الاعتبار الأخير هو تنوع الخلايا المناعية الفطرية وصعوبة تحديد حالة الخلايا المناعية. لا يتم تقسيم سكان MNCs الكلوي ببساطة إلى الخلايا الضامة والخلايا التغصنية منذ العلامات السطحية الكلاسيكية المحددة مثل CD11b و F4 / 80 و CD68 للبلاعم أو CD11c و myosin Heavy chain II و CD80 / 86 للخلايا التغصنية يتم التعبير عنها بشكل مشترك على MNCs الكلوي. يشير هذا إلى صعوبة التمييز بين الوظائف الضامة والخلايا التغصنية. هذا لأن البيئة في الجسم الحي يتم تنظيمها من خلال الكيماويات المعقدة والبلاستيكية ، والسيتوكينات ، والتحدث المتبادل بين الخلايا. التعريف الفرعي والتوصيف الوظيفي للـ MNCs الكلوي البشري مقيد بنقص المعلومات حول مستقبلات محددة لمجموعة فرعية متمايزة. هذا يخلق عقبة أمام تطوير هدف العلاج للكلية والجهازية MNCs في DKD [56].

لوتولين

السيتوكينات الالتهابية

السيتوكينات الالتهابية هي جزيئات متعددة الببتيد تنتجها الخلايا المناعية ، والخلايا البطانية ، والخلايا الظهارية ، والأرومات الليفية في سلوكيات الأوتوكرين ، والباراكرين ، والجوكستاكرين. IL -1 و IL -18 و IL -6 وعامل نخر الورم (TNF) و IL -17 هي السيتوكينات الرئيسية المؤيدة للالتهابات التي تمت دراستها في تطور DKD وتقدمها [57،58]. تعتمد الاستجابة الالتهابية المعقمة على إشارات IL -1 عبر مستقبل IL -1. يعمل كل من IL -1 و IL -18 على تضخيم الاستجابة المناعية من خلال العمل كجزيئات تكلفة للخلايا التائية والخلايا البائية. ترتبط مستويات IL في البول والبلازما -1 في مرضى T2D مع الخلايا القرنية وعلامات إصابة الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة [59]. IL -18 هو عضو في عائلة IL -1 الفائقة ويحفز إطلاق الإنترفيرون (IFN-) وينظم الخلايا المناعية الفطرية والتكيفية. زادت مستويات IL المصل والبول من IL -18 بشكل ملحوظ في مرضى النوع 2 DKD [60،61]. تم زيادة التعبير الأنبوبي الكلوي IL -18 في مرضى DKD من النوع 2 ، وتم تحفيز هذا التعبير المفرط عن طريق تحويل تنشيط مسار MAPK بوساطة عامل النمو - - [62]. أظهرت مستويات المصل IL -18 في مرضى السكري اليابانيين المصابين بيلة ألبومينية طبيعية دورًا تنبئيًا في تطوير بيلة الألبومين والفقدان السريع لـ eGFR [63].

يعمل IL -6 كجزيء تكلفة ومفاعل طور حاد في استهداف الخلايا التائية والخلايا البائية لتنشيطها. مستوى المصل من IL -6 يزداد في المرضى الذين يعانون من DKD [64،65] ويرتبط بعرض الغشاء القاعدي الكبيبي في اعتلال الكبيبات السكري [66]. في مجموعة من المرضى الذين يعانون من T2D ، ارتبطت مستويات IL -6 المتداولة مع تغيرات تصلب الشرايين ، و IL البولي -6 بتطور DKD [67]. يمكن أن تساعد السيتوكينات الالتهابية البولية ، وخاصة IL -6 و IL -10 ، في تحديد DKD في مرضى T2D ، حتى في حالة عدم وجود دولة الإمارات العربية المتحدة [68]. يتم التعبير عن IL -6 mRNA في الخلايا الكبيبية والخلايا الخلالية في مرضى DKD من النوع 2 ، وقد يرتبط تعبيرها بتكاثر مسراق الأنف والمشاركة في الإصابة الكلوية [69].

TNF- له العديد من الإجراءات المؤيدة للالتهابات في DKD ، بما في ذلك تحريض الخلايا الالتهابية وتمايزها ، والسمية الخلوية لخلايا الكلى ، وتفعيل موت الخلايا المبرمج ، وتغيير ديناميكا الدم الكبيبية ، وزيادة نفاذية الأوعية الدموية البطانية ، وزيادة الإجهاد التأكسدي. TNF- ينشط الإشارات البيولوجية من خلال TNFR1 و TNFR2. في المرضى الذين يعانون من DKD ، سلطت خرائط مثيلة الحمض النووي للجينوم الكامل للكلى البشرية الضوء على التغييرات المنسقة في الإشارات المناعية من خلال المثيلة والتعبير الجيني ، بما في ذلك TNF- والتغيرات في مثيلة TNF المرتبطة بتدهور وظائف الكلى [70]. في المرضى الذين يعانون من DKD ، ترتفع تركيزات عامل نخر الورم في المصل والبول بشكل ملحوظ وترتبط ارتباطًا وثيقًا بدولة الإمارات العربية المتحدة [71،72]. تعبير TNF الكبيبي ، ولكن ليس مستقبل عامل نخر الورم 1 (TNFR1) ولا تعبير TNFR2 ، المرتبط عكسياً مع معدل النمو الكبيبي في مرضى DKD المسجلين في دراسة NEPTUNE [73]. ومن المثير للاهتمام أن مستويات عامل نخر الورم في المصل لا ترتبط بتعبير عامل نخر الورم الكبيبي الذي يشير إلى إنتاج عامل نخر الورم داخل الكين. في مجموعة من مرضى T1D العادي والميكروي (دراسة جوسلين الكلى الثانية) ، ارتبط TNFR1 و TNFR2 القابل للذوبان في المصل بقوة مع معدل eGFR المنخفض ، بغض النظر عن الإمارات العربية المتحدة [74]. كشفت مجموعات من الحادثة من النوع 2 DKD (ACCORD) والنوع التدريجي 2 DKD (VA-Nephron-D) ارتباطات المضاعفة في TNFR1 و TNFR2 مع مستويات جزيء إصابة الكلى -1 (KIM -1) ؛ كان خطر النتائج الكلوية العكسية مهمًا لكلا الجماعتين [75].

IL -17 هو السيتوكين الرئيسي الذي تنتجه CD4 بالإضافة إلى IL -17 بالإضافة إلى الخلايا المعروفة باسم الخلايا T helper 17 وترتبط بمستقبل IL -17. يلعب IL -17 دورًا مهمًا في التخلص من الالتهابات البكتيرية والفطرية. ينشط IL غير المنظم -17 في أمراض المناعة الذاتية العديد من سلاسل الإشارات التي تؤدي إلى تحريض IL -6 و TNF- و CCL2 و CCL5. تعمل هذه السيتوكينات والكيموكينات كجاذبات كيميائية ، وتقوم بتجنيد الخلايا المناعية ، مثل الخلايا الوحيدة والعدلات ، إلى موقع الالتهاب. تمت دراسة دور IL -17 جيدًا في تطوير T1D. المرضى الذين يعانون من T1D الذين يعانون من ارتفاع مستويات البلازما من IL -17 زادوا من انتشار IL -17- إنتاج الخلايا التائية وخلايا Th17 الخاصة بمستضد الجزر [76]. انخفضت مستويات البلازما IL -17 مع التقدم من تحمل الجلوكوز الطبيعي إلى T2D مع DKD [77]. ومع ذلك ، تم العثور على خلايا CD4 بالإضافة إلى IL -17 بالإضافة إلى الخلايا التائية في كلى مرضى T2D ، وكان عدد CD4 بالإضافة إلى IL -17 بالإضافة إلى الخلايا التائية مرتبطًا بشكل إيجابي بتدهور معدل eGFR [78]. في هذا الجانب ، يمكن أن يختلف إنتاج IL -17 النظامي والمحلي في DKD.

الكيموكينات ومستقبلاتها

يُشتق اسم كيموكين من قدرة هذه السيتوكينات الصغيرة أو بروتينات الإشارة على تجنيد الخلايا عن طريق الانجذاب الكيميائي. تمارس الكيماويات تأثيرات بيولوجية من خلال ربط المستقبلات على سطح الخلايا المستهدفة. يتم تنشيط الكيموكينات في خلايا الكلى غير المناعية استجابةً لتغير الدورة الدموية والتمثيل الغذائي وتلعب دورًا حاسمًا في تجنيد الخلايا الالتهابية والهجرة والالتصاق الخلوي في DKD [79]. تمت دراسة CCL2 (MCP -1) و CCL5 (RANTES) و CX 3- chemokine 1 (CX3CL1 ، Fractalkine) على أنها مواد كيميائية رئيسية مؤيدة للالتهابات في DKD. CCL2 ، الذي تنتجه الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية وخلايا الأقدام في الكلى المصابة بداء السكري ، يجند الخلايا أحادية النواة وخلايا الذاكرة التائية إلى مواقع الالتهاب [80]. لقد درسنا تأثير تعدد الأشكال CCL2 (-2518 النمط الجيني A / G ، عربة) على تطور DKD في مرضى T2D [81]. في تحليل الانحدار اللوجستي ، احتفظ نقل الأليل A ارتباطًا مهمًا بالتقدم إلى مرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة). كان مستوى CCL2 في البول في مرضى T2D أعلى بشكل ملحوظ من مستوى البالغين الأصحاء وزاد تدريجيًا مع مرحلة CKD [82،83]. زاد التعبير Tubulointerstitial CCL2 بشكل ملحوظ في الكلى T2D. علاوة على ذلك ، كان المستوى البولي لـ CCL2 مرتبطًا جيدًا بعدد خلايا التسلل الإيجابية للقرص المضغوط 68- في الخلالي. في المقابل ، ظلت مستويات CCL2 في المصل مماثلة لتلك الخاصة بالمتطوعين الأصحاء. يتم التعبير عن مستقبل CCL2 ، CC chemokine receptor 2 (CCR2) ، على MNCs وخلايا podocytes المتباينة. يمارس CCL2 تأثيرًا على الهيكل الخلوي للأكتين من خلال CCR2 على خلايا podocytes ، مما يؤثر على إضعاف عملية القدم وتطور الزلال اللاحق [84،85]. يقوم CCL5 بتجنيد الخلايا الوحيدة والخلايا التائية ويلعب دورًا نشطًا في توجيه الكريات البيض إلى المواقع الالتهابية. في دراسة الوقاية من مرض السكري الفنلندية ، كان التقدم إلى T2D لدى الأفراد الذين يعانون من زيادة الوزن والذين يعانون من ضعف في تحمل الجلوكوز أعلى بشكل ملحوظ في الأشخاص الذين لديهم أعلى تركيز RANTES وأقل في الأشخاص الذين لديهم أعلى مستويات عامل مثبط لانتقال البلاعم [86]. أظهرت عينات الخزعة من المرضى الذين يعانون من T2D واعتلال الكلية الصريح انتفاخًا قويًا لـ CCL2 و CCL5 ، بشكل رئيسي في الخلايا الأنبوبية. كان هناك ارتباط قوي بين التعبير عن هذه الكيموكينات وتفعيل NF- B في نفس الخلايا [87]. تمت دراسة تنشيط محور CX3CL 1- في مرضى T2D فيما يتعلق بالكيموكينات المسببة للتصلب العصيدي لأنها مرتبطة بتكوين الأوعية الدموية ، ووفيات القلب والأوعية الدموية ، والتصاق الخلايا الأحادية بالخلايا الشحمية [88،89]. كان مستوى CX3CL1 في البلازما أعلى بشكل ملحوظ في مرضى T2D مقارنة مع غير مرضى السكر [90،91]. بالإضافة إلى ذلك ، ارتبطت مستويات CX3CL1 في البلازما بشكل إيجابي مع الكيموكينات الالتهابية والسيتوكينات في مرضى T2D.

نظام كامل

يعتبر النظام التكميلي مؤثرًا قويًا في الجهاز المناعي الفطري ويشارك في العديد من الأمراض الالتهابية والعدوى مثل أمراض المناعة الذاتية ، ومتلازمة انحلال الدم اليوريمي اللانمطية ، وبيلة ​​دموية ليلية انتيابية. يتكون النظام المتمم من العديد من البروتينات القابلة للذوبان والمرتبطة بالغشاء ، ومعظمها من البروتياز التي تستجيب لإشارات الخطر وتولد مؤثرات مناعية زائدة. في الكلى ، تعبر الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة عن C3 المكمل و C3 المحول المرتبط بالغشاء ، والذي يمكن أن ينشط المسار التكميلي داخل الكلى في أمراض الكلى المختلفة [92-94].

هناك دوران حاسمان للمسار التكميلي في التسبب في مرض DKD هما تنشيط مسار الليكتين استجابةً للبروتينات السكرية على سطح الخلية والبروتينات التنظيمية المختلة وظيفيًا عن طريق الجلوكيشن تحت ارتفاع السكر في الدم طويل الأمد [95]. كشفت دراسة جماعية أجريت على 95.2 0 شخصين من عامة السكان تمت متابعتهم لمدة 0 عامًا أن التركيز الأساسي العالي لمكمل C3 كان مرتبطًا بزيادة خطر الإصابة باعتلال الشبكية السكري واعتلال الكلية واعتلال الأعصاب [96]. كشف تحليل النسخ التفاضلي للكلى المصابة بداء السكري المبكر والضوابط المتطابقة غير المصابة بداء السكري عن خمسة مسارات أساسية مميزة. من بين هذه المسارات ، تم تغيير المسار المتمم بشكل ملحوظ في أوائل DKD [97]. في مجموعة مكونة من 326 مريضًا من T2D تمت متابعتهم لمدة 15 عامًا ، ارتبطت قيمة أعلى للكتين المرتبط بالمانوز (MBL) بمعدل خطر 2.6 لتطوير البيلة البروتينية وتدهور وظائف الكلى [98]. نشرت نفس المجموعة بيانات من 1564 مريضا T1D بمتوسط ​​متابعة 5.8 سنوات. ارتبطت قيم MBL بشكل كبير مع الإمارات العربية المتحدة وتوقعت ظهور مرض الكلى في نهاية المرحلة [99]. تم تحليل عينات البول من مرضى T2D الذين يعانون من بيلة بروتينية باستخدام مقياس الطيف الكتلي المستهدف وأظهرت انخفاض خطر الإصابة بالداء الكلوي بمراحله الأخيرة مع ارتفاع البول CD59 ، وهو مثبط للتكوين المركب المكمل النهائي (نسبة الخطر [HR] ، 0. 50 ؛ ثقة 95 بالمائة الفاصل الزمني [CI] ، 0.29 إلى 0.87) [100]. في عينات الخزعة من مرضى T2D ، ارتبطت رواسب C1q بالتليف الخلالي والضمور الأنبوبي (IFTA) والتهاب الخلالي والآفات الوعائية. بالمقارنة ، سجل المرضى الذين يعانون من رواسب C3c درجات عالية في IFTA والتصلب العالمي [101]. كان لدى المرضى الذين يعانون من ترسب C1q مستوى بروتين بولي أعلى بشكل ملحوظ و eGFR أقل بشكل ملحوظ. زاد التعبير الأنبوبي الكلوي C5a في مرضى DKD ، وترتبط شدة التعبير عن C5a بتطور DKD [102].

الخلايا المناعية التكيفية

لم يتم ملاحظة تسلل الخلايا التائية والخلايا البائية في الكلى المصابة بالسكري على نطاق واسع مثل تسلل الخلايا المناعية الفطرية. سلطت نتائج الدراسات الحديثة الضوء على دور الخلايا المناعية التكيفية في أمراض التمثيل الغذائي ، بما في ذلك DKD. على وجه الخصوص ، تعد زيادة خلايا Th1 و Th17 وانخفاض خلايا Treg استجابة لارتفاع السكر في الدم من السمات المميزة للخلايا المناعية التكيفية في DKD. تم الإبلاغ عن تنشيط معزز للدورة الدموية Th1 وملامح Th2 المكبوتة في المرضى الذين يعانون من T2D مع بروتينية [103]. في الأشخاص الذين يعانون من T2D ، زاد تداول Th1 و Th17 بشكل متناسب مع البول الزلالي. تمت زيادة السيتوكينات المصلية المميزة للمجموعات الفرعية Th1 (IFN- و TNF- و IL -2) و Th17 (IL -17) في الأشخاص المصابين باضطراب DKD المرتبط ببول الزلال [104]. لقد أوضحنا أن الزيادة الملحوظة في خلايا CD4 plus و CD8 plus و CD20 plus في المنطقة الكبيبية والنبيبية الخلوية وعدد الخلايا CD4 plus و CD20 plus مرتبطة بكمية البيلة البروتينية في مرضى T2D (الشكل 2) [105] . يبدو أن تسلل الخلايا التائية المجاورة للكبيبات يلعب دورًا في تغيير الدورة الدموية في T1D المرتبط بنشاط نظام الأنجيوتنسين المحلي [106،107].

الشكل 2. تسلل الخلايا الليمفاوية في الكلى من النوع 2 السكري. المناعية لخلايا CD4 plus و CD8 plus T و CD20 plus في مرضى السيطرة ومرضى السكري من النوع 2 (DM). بالمقارنة ، هناك تسلل كبير لخلايا CD4 plus و CD8 plus T و CD20 plus إلى خلالي في الكلى المصابة بداء السكري. مقتبس من Moon et al. ، بإذن من Karger Publishers [105].

تجارب جديدة لضبط الالتهاب في DKD

البنتوكسيفيلين (PTX) هو أحد مشتقات الميثيل زانثين بتأثيرات متنوعة ، بما في ذلك منع تراكم الصفائح الدموية ، وتحسين تدفق الدم ، وتعديل المناعة [108،109]. آلية عمل PTX هي تثبيط فسفودايستراز 3 و 4 اللذان ينظمان بشكل أساسي المرسل الثانوي أحادي الفوسفات الأدينوزين (cAMP) داخل الخلايا. تؤدي زيادة cAMP بواسطة PTX إلى تنشيط بروتين كيناز A ، مما يؤدي إلى ضعف إنتاج السيتوكينات الالتهابية بما في ذلك IL -1 و IL -6 و TNF- [110،111]. قيمت تجربة PREDIAN [112] التأثيرات الوقائية للكلية لعلاج حصار PTX ونظام الرينين-أنجيوتنسين (RAS) في 169 مريضًا أبيض مصابًا بـ T2D ، المرحلة 3 أو 4 CKD ، والإمارات العربية المتحدة أكبر من 30 ملغ / يوم لمدة عامين. كانت مجموعة العلاج PTX (1200 مجم / يوم) قد خفضت البيلة البروتينية والتركيز البولي لـ TNF- وتباطأ انخفاض eGFR (2.1 مل / دقيقة / 1.73 م 2 في مجموعة PTX مقابل 6.5 مل / دقيقة / 1.73 م 2 في المجموعة الثانية). تنبع الأسئلة التي لم يتم حلها من التجارب السريرية لـ PTX من قلة عدد المرضى وقصر مدة الدراسة. لم يتم تقييم النتيجة الكلوية الصلبة ، الداء الكلوي بمراحله الأخيرة أو الموت الكلوي. تستهدف تجربة سريرية جارية مع PTX (NCT03625648) المرضى المعرضين لمخاطر عالية وفقًا لـ "خريطة الحرارة" لأمراض الكلى التي تحسن النتائج العالمية في المرضى الذين يعانون من T2D و CKD من المرحلة 3 أو 4 [113]. النتيجة الأولية لهذه الدراسة هي وقت الداء الكلوي بمراحله الأخيرة أو جميع أسباب الوفيات في 2510 من المرضى المسجلين. يمكن أن تجيب النتائج على الأسئلة المتعلقة بالقضايا الحالية لـ PTX في DKD (الجدول 1).

تم تقييم تأثيرات البارسيتينيب ، وهو مثبط انتقائي لـ JAK -1 ، و -2 على البيلة البروتينية في مرضى T2D. خفض Barcitinib البيلة البروتينية بالاشتراك مع علاج مثبط RAS في دراسة المرحلة الثانية على مدار 24 أسبوعًا. بطريقة تعتمد على الجرعة ، قلل عقار بارسيتينيب من البول الزلالي بنسبة 20 في المائة إلى 30 في المائة مقارنةً بالدواء الوهمي مع عدم وجود تغيير في معدل الترشيح الكبيبي المقدر [114]. انخفضت المؤشرات الحيوية الالتهابية مثل البول CCL2 ، ومصل TNFR1 ، و TNFR2 ، وجزيء التصاق الخلايا الوعائية (VCAM -1) ، و VCAM -2 ، ومستويات الأميلويد A في الدم في مجموعة علاج barcitinib.

كيناز 1 (ASK1) الذي ينظم إشارة موت الخلايا المبرمج هو بروتين كيناز كيناز ينشط الميثوجين يستجيب للإجهاد والذي يرسل إشارات من خلال سلسلة من كينازات المصب بما في ذلك p38 و c-Jun N-terminal kinase. ينظم ASK1 التعبير الجيني المستهدف بما في ذلك جينات السيتوكينات الالتهابية [115،116]. Selonsertib هو مثبط انتقائي ، جزيء صغير ASK1 تم تقييم فعاليته في منع انخفاض معدل الترشيح الكبيبي في مرضى T2D على مدى 48 أسبوعًا. لم يختلف متوسط ​​معدل eGFR للمجموعتين بشكل كبير في 48 أسبوعًا ؛ ومع ذلك ، وجد الباحثون السريريون أن selonsertib يثبط إفراز الكرياتينين. بعد تحليل ما بعد المخصص ، تم تقليل معدل انخفاض معدل eGFR بنسبة 71 في المائة لمجموعة 18 مجم مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي بين 4 و 48 أسبوعًا (الفرق 3.11 ± 1.53 مل / دقيقة / 1.73 متر مربع سنويًا على مدار عام واحد ؛ 95 في المائة CI ، 0. 10 إلى 6.13 ؛ ص الاسمية=0. 043). لم تختلف الإمارات العربية المتحدة بين علاج سيلونسيرتيب ومجموعة الدواء الوهمي [117].

تم التحقيق في CCL2 كهدف مضاد للالتهابات في DKD. Emapticap pegol (NOX-E36) ، أptتامير CCL2 المضاد للإنسان ، يربط على وجه التحديد ويثبط السيتوكين CCL2 المؤيد للالتهابات.

تم تقييم Emapticap في دراسة المرحلة 2 أ لتأكيد السلامة والتحمل ، وكذلك التأثير الوقائي ومضاد السكري في مرضى T2D الذين يعانون من بيلة الألبومين الذين يتلقون علاج مثبطات RAS. بعد 12 أسبوعًا ، انخفض البول الزلالي بنسبة 29 بالمائة بالنسبة إلى خط الأساس (p <0. 05)="" ولكن="" بدون="" اختلاف="" كبير="" عن="" الدواء="" الوهمي="" [118].="" أظهر="" التحليل="" اللاحق="" الذي="" يستبعد="" المرضى="" الذين="" يعانون="" من="" انتهاكات="" كبيرة="" للبروتوكول="" اختلافًا="" متزايدًا="" في="" الإمارات="" العربية="" المتحدة="" بين="" ذراعي="" العلاج="" إلى="" 32="" بالمائة="" في="" 12="" أسبوعًا="" (ص="0." 014)="" و="" 39="" بالمائة="" في="" 20="" أسبوعًا="" (ص="0.">

CCX 140- B هو مثبط انتقائي لـ CCR2 تم تقييمه للتأثير على البيلة البروتينية في مرضى T2D المصابين ببول الزلالي. تم أخذ هذا المثبط مع مثبطات RAS في دراسة المرحلة الثانية لمدة 52 أسبوعًا. كانت التغييرات في دولة الإمارات العربية المتحدة من خط الأساس خلال 52 أسبوعًا -2٪ بالنسبة للعلاج الوهمي ، و -18٪ لـ 5 مجم CCX 140- B ، و -11٪ لـ 10 مجم CCX 140- ب. استمر تأثير العلاج الخافض لألبومينوريا طوال 52 أسبوعًا من الدراسة [119].

بروتين الالتصاق الوعائي {{0}} (VAP -1) هو بروتين سيالوغليكوبروتين سطح بطاني له وظيفتان. يتم تحفيز VAP -1 في ظل ظروف التهابية ويعمل كجزيء التصاق لتهريب الخلايا الحبيبية والخلايا الليمفاوية [120،121]. يمتلك VAP -1 ، المعروف أيضًا باسم amine oxidase المحتوي على النحاس 3 ، نشاط أوكسيديز أحادي الأمين ويتفاعل مع جزيئات التصاق الكريات البيض بما في ذلك Siglec -9 و -10. هذه نشطة في الخلايا البطانية للأنسجة الوعائية في الكلى. المنتجات النهائية القابلة للذوبان للانقسام الأنزيمي هي بيروكسيد الهيدروجين والألدهيدات التفاعلية التي تؤدي إلى الارتباط المتبادل للبروتين والإجهاد التأكسدي في نهاية المطاف [122]. ASP8232 هو مثبط جزيء صغير من VAP -1 الذي تم تقييمه لتأثيره في تقليل البول الزلالي في مرضى T2D على مدى فترة دراسة المرحلة الثانية 12- أسبوعًا [123]. انخفضت الإمارات العربية المتحدة بنسبة 17.7 في المائة في مجموعة ASP8232 وزادت بنسبة 2.3 في المائة في مجموعة الدواء الوهمي. كان الاختلاف المعدل بين المجموعات - 19.5 بالمائة (95 بالمائة CI ، -34.0 إلى -1.8 ؛ ص=0. 033).

الاستنتاجات

العوامل التي تستهدف الالتهاب بالاشتراك مع علاج حصار RAS هي اتجاه في التجارب السريرية الحديثة لـ DKD [3،124]. ومع ذلك ، فإن صعوبة اختيار المرضى المناسبين الذين يمكنهم الاستفادة من العلاج المضاد للالتهابات يقوض معظم محاولات التقييم الصحيح لاستراتيجية العلاج هذه. بالإضافة إلى ذلك ، لا يستفيد جميع مرضى DKD من JAK -1 ، أو -2 مثبط ، أو CCL2 الذي يحظر الإنسان. بعض المجموعات السكانية المحددة في مراحل معينة من DKD تستجيب بكفاءة لتلك العلاجات ؛ ومع ذلك ، فإن أساليب التشخيص السريري الحالية لا تختار لمثل هؤلاء المرضى. نحن بحاجة إلى مؤشرات حيوية جديدة تحدد عتبة الالتهاب للتنبؤ بالتقدم إلى DKD وتكون بمثابة مؤشرات على ظهور DKD حتى في مرضى السكري في وقت مبكر. قمنا بتلخيص بيانات DKD البشرية المتعلقة بالالتهاب في هذه المراجعة. مستوى الأدلة منخفض بسبب قلة عدد المرضى الخاضعين للدراسة. سيكون دمج البيانات الجينية مع البيانات النصية والبروتينية على مستوى أنسجة الكلى أداة قوية للبحث عن المؤشرات الحيوية والمرشحين للعلاج. بناءً على وجهة النظر هذه ، نأمل أن تتوسع الدراسات المستقبلية وتنقح فهمنا لتطوير وتطور DKD ، وذلك لتقليل الحاجة في النهاية إلى العلاج البديل الكلوي في DKD.

مصنع cistanche

تضارب المصالح

لم يتم الإبلاغ عن أي تضارب محتمل في المصالح ذي صلة بهذه المقالة.

شكر وتقدير

تم دعم هذا العمل من قبل برنامج أبحاث العلوم الأساسية من خلال مؤسسة الأبحاث الوطنية الكورية بتمويل من وزارة التعليم (منحة 2018R1D1A1B05049016).

من: "دور الالتهاب في مرض الكلى السكري" بقلم Su Woong Jung و Ju-Young Moon

--- Korean J Intern Med 2021 ؛ 36: 753-766 ، المجلد. 36 ، العدد 4 ، يوليو 2021