دور خلايا Th17/IL-17A في مرض AD وPD وALS والعلاج الاستراتيجي الذي يستهدف IL-17الجزء 3
Aug 13, 2024
اضطراب BBB
في مرضى PD، تم الإبلاغ عن اضطراب BBB [122]، وسمحت زيادة نفاذية BBB بتسلل الخلايا المناعية المحيطية إلى الجهاز العصبي المركزي [129]. في النماذج الحيوانية في PD، تم تعطيل BBB وزاد مستوى IL-17A في SN [68].
الجهاز العصبي المركزي هو مركز تحكم مهم في جسم الإنسان. وهو مسؤول عن التحكم وتنظيم وظائف الجسم المختلفة، مثل التنفس ونبض القلب والهضم وغيرها. بالإضافة إلى ذلك، فإنه يلعب أيضًا دورًا مهمًا ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بذاكرة الإنسان.
يتكون دماغ الجهاز العصبي المركزي من نصفين، كل منهما مسؤول عن وظائف مختلفة. الدماغ الأيسر مسؤول بشكل رئيسي عن أنشطة مثل اللغة والتفكير المنطقي، بينما الدماغ الأيمن مسؤول عن أنشطة مثل الفضاء والإبداع والخيال. إذا لم يكن الاتصال بين نصفي الكرة الأرضية سلسًا، فستحدث أمراض عصبية مختلفة، مثل فقدان الذاكرة وضعف الإدراك وأعراض أخرى.
تعد الذاكرة من أهم الوظائف المعرفية للإنسان، ويلعب الجهاز العصبي المركزي دوراً حيوياً فيها. يعد الحصين في الدماغ منطقة ترتبط ارتباطًا وثيقًا بعمليات تكوين الذاكرة والتخزين والإدراك والاسترجاع. يمكنه تشفير المعلومات التفصيلية وتخزينها والاحتفاظ بها مثل المعلومات الحسية والمواقف واللغة في الحياة اليومية لتكوين ذاكرة طويلة المدى.
بالإضافة إلى ذلك، فإن القشرة البصرية الأولية، والفص الصدغي، واللوزة الدماغية، وما إلى ذلك، لا يمكن فصلها أيضًا عن وظيفة الذاكرة في الجهاز العصبي المركزي. إذا كانت وظائف هذه المناطق غير طبيعية، فسوف يؤثر ذلك على ذاكرة الشخص، مما قد يؤدي إلى نقص الإدراك الذاتي والهوية.
أظهرت الدراسات أن تمرين الجهاز العصبي المركزي يمكن أن يعزز الذاكرة بشكل فعال. على سبيل المثال، يمكن للتدريب المعرفي، والألعاب اللغوية، والتعلم الغامر، وغيرها من الأنشطة أن تحفز نشاط الدماغ وتقوي الاتصال بين الخلايا العصبية، وبالتالي تحسين الذاكرة البشرية والقدرة على التعلم. الراحة والنوم المناسبان يمكن أن يساعدا أيضًا في استعادة وتحسين وظيفة ذاكرة الدماغ.
باختصار، الجهاز العصبي المركزي هو أساس ذاكرة الإنسان، وحمايته وممارسة وظيفته أمر في غاية الأهمية. وطالما أننا نهتم دائمًا بصحة ذاكرتنا ونحسن حيوية الدماغ من خلال الإدراك النشط والتعلم والراحة وغيرها من الطرق، فسنكون قادرين على الحفاظ على ذاكرة جيدة وإرساء أساس متين لمستقبلنا. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين ذاكرتنا، ويمكن لـ Cistanche تحسين ذاكرتنا بشكل كبير لأن Cistanche له تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة، والتي يمكن أن تساعد في تقليل الأكسدة والتفاعلات الالتهابية في الدماغ، وبالتالي حماية الصحة. من الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Cistanche أيضًا تعزيز نمو وإصلاح الخلايا العصبية، وبالتالي تعزيز اتصال الشبكة العصبية ووظيفتها. يمكن أن تساعد هذه التأثيرات في تحسين الذاكرة والقدرة على التعلم وسرعة التفكير، كما يمكن أن تمنع حدوث الخلل المعرفي والأمراض التنكسية العصبية.
انقر فوق "معرفة" لتحسين الذاكرة قصيرة المدى
التهاب الأعصاب الجهازي
وجدت الدراسات السابقة زيادة في خلايا T17 المنتشرة لدى مرضى داء باركنسون في المراحل المبكرة من المرض [84,104]، مما يشير إلى الدور المهم للالتهاب الناجم عن مرض داء باركنسون في مرض باركنسون. '
علاوة على ذلك، في الفئران Porphyromonas gingivalis (Pg) - الكيناز المتكرر الغني بالليوسين 2 (LRRK2)R1441G، تم تقليل الخلايا العصبية الدوبامينية في SN، لكن مصل IL-17A، مستقبل IL-17 في الدم A، وتنشيطه تم زيادة الخلايا الدبقية. أشارت هذه النتائج إلى أن الالتهاب العصبي قد يلعب دورًا مهمًا في الفيزيولوجيا المرضية لـ LRRK2-associatedPD [130].
أظهرت دراسة سابقة أن علاج تحفيز العصب المبهم الأذني (aVNS) أدى إلى انخفاض خلايا T17، وخفض مستويات السيتوكينات الالتهابية، بما في ذلك TNF- وIL-1 في 6- OHDA الذي يعالج الفئران، مما يشير إلى أن تحفيز العصب المبهم الأذني يمكن أن يثبط التطور. الالتهاب وتعديل الاستجابات المناعية الفطرية لتلعب دورًا وقائيًا عصبيًا ضد تلف الدوبامين [131].
في الفئران PD، أدى إعطاء سم النحل المنقى (BV) فسفوليباز A2 (bvPLA2) إلى منع فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية داخل SN بطريقة تعتمد على الجرعة، ويبدو أن هذا الإجراء المعتمد على التركيز مرتبط بتثبيط استقطاب T17؛ تشير هذه النتائج إلى أن bvPLA2 الموحد قد يكون له تأثير وقائي عصبي ضد PD من خلال تعديل الالتهاب العصبي [132].
كما وجد أيضًا أن JKAP، منظم المناعة والالتهابات، يرتبط بخلايا T17 وشدة المرض في مرض باركنسون [133]. ثبت أن التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة (rTMS) له تأثيرات علاجية على الالتهاب العصبي عن طريق تقليل إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات IFN وIL-17A [134].
تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة
أدت إضافة IL-17A إلى مزارع الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا العصبية إلى تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وموت الخلايا العصبية TH+. ومن المثير للاهتمام، IL-17 فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية المتفاقم فقط في وجود الخلايا الدبقية الصغيرة.
علاوة على ذلك، كان تثبيط مستقبل IL-17 على الخلايا الدبقية الصغيرة كافيًا لتخفيف هذه التأثيرات [68]. قد توجد شبكة اتصال بين الخلايا الدبقية وخلايا T17، وقد يوفر الفهم الأكبر لهذا التفاعل نهجًا علاجيًا جديدًا [135].
وجدت دراسة سابقة أن صندوق بروتين المجموعة B1 (HMGB1) عالي الحركة يمنع تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة بوساطة HMGB1، ويمنع تسلل خلايا T17، ويقلل نسبة T17 في خلايا CD4+ T، مما يشير إلى أن HMGB1 A قد يلعب الصندوق دورًا مختلفًا في حماية الخلايا العصبية في مرض باركنسون من خلال التأثير على تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة، وتسلل خلايا T17، وتمايز الخلايا التائية إلى T17 [136].
تغيير الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء
تم وصف الميكروبات المعوية المتغيرة لدى مرضى داء باركنسون، وكان لها أيضًا إمكانات قوية للتوسط في العيوب الحركية والالتهاب العصبي في نموذج داء باركنسون [137]. علاوة على ذلك، يمكن للميكروبات المعوية أن تحفز تمايز T17 [37].
لذلك، فإن خلايا T17 المحددة ودورها في التوجيه ضد الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء قد تلهم تطوير الأساليب العلاجية المعدلة للمناعة الهضمية لدى مرضى PD [129].
العلاج الاستراتيجي الذي يستهدف IL‑17A
في المرحلة التجريبية، يمكن تحقيق العلاجات المضادة لـ T17 في PD باستخدام منبهات المستقبلات النووية، بما في ذلك مستقبلات جاما المنشط بالبيروكسيسوم (PPAR) ومستقبلات الكبد X (LXR)، وكلاهما معروف بتنظيم تمايز خلايا T17 سلبًا [138 ، 139].
قد يكون لهذه المنبهات آفاق علاجية في مرض باركنسون لأنها تمنع بشكل فعال أمراض مرض باركنسون [140]. علاوة على ذلك، أثبت الجسم المضاد المعادل لـ IL-17 A فعاليته في تخفيف مظاهر PD في نموذج الفئران PD [68].
خلايا Th17 وIL-17A في مرض التصلب الجانبي الضموري
التصلب الجانبي الضموري (ALS) هو اضطراب تنكس عصبي يتميز بالتدهور التدريجي للخلايا العصبية الحركية العلوية والسفلية (MNs)، مما يؤدي إلى ضعف العضلات والشلل.
تتم الإشارة إلى احتمال تورط T17 في التصلب الجانبي الضموري من خلال الأدلة الظرفية. أظهرت الدراسات زيادة في مستويات IL-17 في مصل الدم وCSF لدى مرضى التصلب الجانبي الضموري، وفي نموذج الخلية، تم تنظيم إنتاج IL-17 عن طريق خلايا الدم وحيدة النواة المزروعة [141، 142].
كان لدى مرضى التصلب الجانبي الضموري تعبير أعلى عن IL-17A في المصل مقارنة بعناصر التحكم، مما يشير إلى تعرض مرضى ALS بشكل أكبر للضرر الناتج عن IL-17A.
في مرضى التصلب الجانبي الضموري، تم تحويل المظهر المناعي في الدم المحيطي نحو الاستجابة المناعية المؤيدة للالتهابات T1/T17، وارتبطت خلايا T1 وT17 بشكل سلبي معتدل مع شدة المرض، وتم تقييمها من خلال القدرة الحيوية القسرية ومقياس التصنيف الوظيفي لـ ALS المنقح (ALSFRS). -ر) [143].
تم اكتشاف أن الحبال الشوكية لمرضى التصلب الجانبي الضموري قد تم اختراقها بواسطة خلايا IL-17A-positiveCD8 والخلايا البدينة IL-17A-positive. يمكن للخلايا وحيدة النواة المعالجة ببروتين ديسموتاز الفائق أكسيد المجمع -1 (SOD -1) أن تحفز التعبير عن IL -6، IL -23، و IL -1 ، والذي قد يكون مسؤول عن تحريض IL-17A [144].
قد يكون IL-17A متورطًا في التهاب مزمن في مرض التصلب الجانبي الضموري ويمكن أن يكون أسلوبًا علاجيًا جديدًا عن طريق التعديل المناعي للسيتوكينات الالتهابية.
العلاج الاستراتيجي الذي يستهدف IL‑17A
طورت دراسة حديثة نظامًا مشتركًا للثقافة للخلايا الجذعية المحفزة البشرية (hiPSCs) المشتقة من خلايا MNsand T17، المستمدة من مرضى التصلب الجانبي الضموري، ومرضى التصلب المتعدد، والضوابط الصحية.
ووجدوا أن خلايا T17 من مرضى التصلب العصبي المتعدد تسببت في انحطاط حاد في MNs، وIL-17A أدى إلى انخفاض في حيوية وطول العصبونات MNs بطريقة تعتمد على الجرعة. علاوة على ذلك، فإن تحييد IL-17A ومضاد IL-17علاج المستقبلات أدى إلى عكس هذا التأثير الضار لـ IL-17A [143].
الاستنتاجات
في عام 2021، قمنا بمقارنة 761 مجموعة تحكم صحية متطابقة مع العمر والجنس مع 761 مريضًا بداء باركنسون ووجدنا أن نسبة CD4/CD8 في مرضى داء باركنسون كانت أعلى من تلك الموجودة في مجموعة التحكم الصحية، وكانت النسبة المئوية للخلايا التائية CD4+ مرتبطة سلبًا مع مرحلة هوهن ويهر (H&Y)[145].
ومع ذلك، لم نقم بمقارنة الأنواع الفرعية لخلايا CD4+ T.
على الرغم من أن وظيفة TH17/IL-17Aon AD أو PD لا تزال متناقضة وآلية TH17/IL-17A لا تزال غير واضحة، فإن نتائج أحدث الأبحاث حول IL-17A علاجات مستهدفة لا تزال صالحة، وبالتالي فإن التسبب في المرض والعلاج المستهدف لـ IL-17A في الأمراض التنكسية العصبية لا يزال يستحق الاستكشاف.
الاختصارات
م: مرض الزهايمر. PD: مرض باركنسون. ALS: التصلب الجانبي الضموري. الجهاز العصبي المركزي: الجهاز العصبي المركزي. TH17: مساعد تي 17؛ IL-17A: Interleukin-17A;TGF-: عامل النمو المحول-؛ ROR: مستقبلات اليتيم الريتينويك. CTLA: مستضد الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا. TCR: مستقبل الخلايا التائية؛ NKT: القاتل الطبيعي T؛ ILC3: المجموعة 3 من الخلايا اللمفاوية الفطرية؛ CXCL: يجند عزر CXC؛ G-CSF: عامل تحفيز الخلايا المحببة؛ AS: التهاب الفقار اللاصق. RA: التهاب المفاصل الروماتويدي؛ SLE: الذئبة الحمامية الجهازية؛ IBD: مرض الأمعاء الالتهابي. مرض التصلب العصبي المتعدد: التصلب المتعدد. EAE: التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي. السائل الدماغي الشوكي: السائل الدماغي. BBB: حاجز الدم في الدماغ. ج: أميلويد-؛ FTD: تنكس الفص الجبهي الصدغي. APP/PS1: بروتين السلائف الأميلويد/بريسينيلين1؛ LPS: عديد السكاريد الشحمي؛ تيراغرام: المعدلة وراثيا. سال: ساليدروسيد. SAMP8: الماوس المتسارع للشيخوخة عرضة 8؛ TJ: تقاطعات ضيقة. GM-CSF: عامل تحفيز مستعمرة البلاعم المحببة؛ TNF- : عامل نخر الورم ألفا؛ الإنترفيرون-: انترفيرون-غاما؛ SD: سبراغ داولي؛ JNK: كيناز C-Jun N-terminal؛ JKAP: الفوسفاتيز المرتبط بمسار C-Jun N-terminal kinase (JNK)؛ GAA: أسيدالفا جلوكوزيداز. BACE1: إنزيم تشقير موقع بيتا 1؛ DA: الدوبامين. SNpc: المادة السوداء بارس كومباكتا؛ MPTP: مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا. SN: المادة السوداء؛ REXO-C/ANP/S: بروتين سكري لفيروس داء الكلب (RVG) إكسوسوم معدل الببتيد (EXO) الكركمين / حمض فينيل بورونيك بولي (2- (ثنائي ميثيل أمينو) إيثيل أكريليت) جسيمات متناهية الصغر / RNA المتداخل الصغير الذي يستهدف SNCA؛ DRD2: مستقبل الدوبامين 2؛ NFκB: العامل النووي-kappa-B؛ LFA -1/ICAM -1: مستضد مرتبط بوظيفة الخلايا الليمفاوية -1 / جزيء الالتصاق بين الخلايا -1؛ صفحة: بورفيروموناس اللثة. LRRK2: تكرار كيناز 2 الغني بالليوسين؛ aVNS: تحفيز العصب المبهم الأذني؛ bvPLA2: سم النحل (BV) فسفوليباز A2؛ rTMS: التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة. HMGB1: بروتين المجموعة عالي الحركة B1؛ PPAR : مستقبلات البيروكسيسوم المنشط بالتكاثر. LXR: مستقبل الكبد X؛ MNs: الخلايا العصبية الحركية. ALSFRS-R: مقياس التصنيف الوظيفي لمرض التصلب الضموري الجانبي المنقح؛ SOD -1: ديسموتاز الفائق أكسيد.
شكر وتقدير
أشكر أصحاب المراجع
مساهمات المؤلف
شارك جميع المؤلفين في صياغة المقال أو مراجعته بشكل نقدي لمحتوى فكري مهم. قرأ جميع المؤلفين المخطوطة النهائية ووافقوا عليها.
التمويل
تم دعم هذه الدراسة بمنحة من البرنامج الوطني للبحث والتطوير الرئيسي في الصين (المنحة رقم 2017YFC09007703)، ومنحة من مشروع تخطيط العلوم والتكنولوجيا في مقاطعة سيتشوان (المنحة رقم 2020YJ0281)، ومنحة من 1 · 3 · 5 مشروع التخصصات المتميزة مستشفى غرب الصين جامعة سيتشوان (المنحة رقم ZYJC18038)، والمنحة المقدمة من مشروع كوادر الرعاية الصحية في مقاطعة سيتشوان (المنحة رقم 2019-112).
توافر البيانات والمواد
لا.
تصريحات
الموافقة الأخلاقية والموافقة على المشاركة
لا ينطبق.
الموافقة على النشر
وافق جميع المؤلفين على النشر.
المصالح المتنافسة
الكتاب يعلنون عدم وجود مصالح متنافسة.
تفاصيل المؤلف
تفاصيل المؤلف 1 قسم طب الأعصاب، مستشفى غرب الصين، جامعة سيتشوان، واي نانغو شيويه شيانغ 37#، تشنغدو، سيتشوان، الصين. 2 مركز الإدارة، مستشفى غرب الصين، جامعة سيتشوان، تشنغدو، سيتشوان، الصين. 3. مختبر الدولة الرئيسي لأمراض الفم، المركز الوطني للبحوث السريرية لأمراض الفم، قسم أمراض اللثة، مستشفى غرب الصين لطب الأسنان، جامعة سيتشوان، تشنغدو، سيتشوان، الصين. 4 قسم طب الأعصاب، المستشفى الثاني التابع لجامعة تشونغتشينغ الطبية، تشونغتشينغ، الصين.
مراجع
1. Hammond TR، Marsh SE، ستيفنز ب. الإشارات المناعية في التنكس العصبي. الحصانة. 2019;50(4):955–74. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.016.2. رانسوهوف آر إم. كيف يساهم الالتهاب العصبي في التنكس العصبي. علوم. 2016;353(6301):777–83.https://doi.org/10.1126/science.aag2590.
3. Chen J, Liu X, Zhong Y. Interleukin-17A: السيتوكين الرئيسي في الأمراض التنكسية العصبية. الشيخوخة الأمامية العصبية. 2020;12:566922. https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.566922 (تم النشر في 29 سبتمبر 2020).
4. هارينجتون لو، هاتون آر دي، مانجان بي آر، وآخرون. تتطور الخلايا التائية المثبطة للإنترلوكين 17- المنتجة للقرص المضغوط 4+ عبر سلالة متميزة عن سلالات النوع المساعد T 1 و2. نات إيمونول. 2005;6(11):1123–32.https://doi.org/10.1038/ni1254.
5. بارك إتش، لي زي، يانغ إكس أو، وآخرون. سلالة متميزة من خلايا CD4 T تنظم التهاب الأنسجة عن طريق إنتاج الإنترلوكين 17. Nat Immunol.2005;6(11):1133–41.https://doi.org/10.1038/ni1261.
6. لي جي واي، هول جا، كروهلينج إل، وآخرون. تحفز بروتينات مصل الأميلويد A خلايا Th17 المسببة للأمراض وتعزز المرض الالتهابي [يظهر التصحيح المنشور في الخلية. 2020;183(7):2036–9]. خلية. 2020;180(1):79-91.e16.https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.026.
7. بيتيلي إي، كاريير واي، جاو دبليو، وآخرون. مسارات تنموية متبادلة لتوليد المستجيب الممرض TH17 والخلايا التائية التنظيمية. الطبيعة. 2006;441(7090):235–8.https://doi.org/10.1038/nature04753.
8. مانجان بي آر، هارينجتون إل إي، أوكوين دي بي، وآخرون. يؤدي تحويل عامل النمو بيتا إلى تحفيز تطور سلالة T(H)17. طبيعة.2006;441(7090):231–4.https://doi.org/10.1038/nature04754.
9. Veldhoen M، Hocking RJ، Atkins CJ، Locksley RM، Stockinger B. TGFbetain سياق بيئة السيتوكينات الالتهابية يدعم التمايز الجديد للخلايا التائية المنتجة لـ IL-17-. الحصانة. 2006;24(2):179–89.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.01.001.
10. تشو إل، إيفانوف الثاني، سبولسكي آر، وآخرون. يقوم IL-6 ببرمجة تمايز الخلايا T(H)-17 من خلال تعزيز المشاركة التسلسلية لمسارات IL-21 وIL-23. نات إيمونول. 2007;8(9):967–74.https://doi.org/10.1038/ni1488.
11. تشونغ واي، تشانغ ش، مارتينيز جي جي، وآخرون. التنظيم الحاسم للتمايز المبكر لخلايا Th17 بواسطة إشارات إنترلوكين -1. الحصانة. 200;30(4):576–87.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.02.007.
12. هيروتا ك، دوارتي جيه، فيلدهوين إم، وآخرون. رسم خرائط مصير الخلايا التائية المنتجة لـ IL-17- في الاستجابات الالتهابية. نات إيمونول. 2011;12(3):255–63.https://doi.org/10.1038/ni.1993.
For more information:1950477648nn@gmail.com
