أدوار البروتينات المنشطة لـ GTPase في تنظيم موت الخلايا ومناعة الورم

خلاصة

بروتين تنشيط GTPase (GAP) هو منظم سلبي لبروتين GTPase الذي يُعتقد أنه يعزز تحويل نموذج GTPase-GTP النشط إلى نموذج GTPase-GDP. استنادًا إلى قدرتها على تنظيم بروتينات GTPase والمجالات الأخرى ، تشارك GAPs بشكل مباشر أو غير مباشر في عمليات متطلبات الخلية المختلفة. قمنا بمراجعة الأدلة الموجودة على GAPs التي تنظم موت الخلايا المنظم (RCD) ، وبشكل رئيسي موت الخلايا المبرمج والالتهام الذاتي ، بالإضافة إلى بعض RCDs الجديدة ، مع إيلاء اهتمام خاص لارتباطها بالأمراض ، وخاصة السرطان. لقد اعتبرنا أيضًا أن GAPs يمكن أن تؤثر على مناعة الورم وحاولنا ربط GAPs و RCD ومناعة الورم. يمكن أن يؤدي الفهم الأعمق للممارسات الزراعية الجيدة لتنظيم هذه العمليات إلى اكتشاف أهداف علاجية جديدة لتجنب فقدان الخلايا المرضية أو التوسط في موت الخلايا السرطانية.

يشير موت الخلايا المنظم إلى الموت النشط لفئة من الخلايا المنظمة في جهاز المناعة ، وبالتالي تنظيم شدة الاستجابة المناعية ومدتها. تشمل الخلايا التنظيمية الخلايا التائية التنظيمية والخلايا البائية التنظيمية ، وما إلى ذلك ، والتي تعتبر ضرورية للحفاظ على توازن الجهاز المناعي. هناك علاقة وثيقة بين موت الخلية التنظيمي والحصانة. يمكن أن يؤثر موت الخلايا المنظم على شدة الاستجابة المناعية ومدتها ، وبالتالي على مستوى المناعة. فمن ناحية ، يمكن أن يقوي موت الخلايا المنظم الاستجابة المناعية ويعزز إزالة مسببات الأمراض. من ناحية أخرى ، يمكن أن يؤدي موت الخلايا التنظيمي الزائد إلى إضعاف المناعة ، مما يؤدي إلى التعرض للعدوى وأمراض المناعة الذاتية. باختصار ، يرتبط موت الخلية التنظيمي ارتباطًا وثيقًا بالمناعة. يمكن أن يؤدي موت الخلايا التنظيمي المناسب إلى تقوية الاستجابة المناعية وتعزيز إزالة مسببات الأمراض ، ولكن موت الخلايا التنظيمي المفرط قد يؤدي أيضًا إلى إضعاف المناعة ، مما يجعل الجسم عرضة للعدوى وحدوث أمراض المناعة الذاتية. لذلك ، يجب أن نولي اهتمامًا وثيقًا لتحسين المناعة. يمكن أن يعزز cistanche المناعة. Cistanche غني بمجموعة متنوعة من المواد المضادة للأكسدة ، مثل فيتامين C ، وفيتامين C ، والكاروتينات ، وما إلى ذلك ، ويمكن لهذه المكونات التخلص من الجذور الحرة ، وتقليل الإجهاد التأكسدي ، وتحسين المناعة. مقاومة جهاز المناعة.

انقر فوق الملحق cistanche deserticola

الكلمات الدالة:

بروتينات تنشيط GTPase ، موت الخلايا المنظم ، مناعة الورم.

مقدمة

تتكون عائلة رأس البشرية الفائقة (GTPases الأحادية) من ثلاثي فوسفات الجوانوزين الصغير (GTPases الصغيرة) من أكثر من 150 فردًا [1] وتنقسم عادةً إلى خمس عائلات رئيسية: عائلات Ras و Rho و Rab و Arf و Ran [2]. وهي مرتبطة بعمليات خلوية متنوعة ، بما في ذلك نقل الإشارات ، ونقل المواد ، وبناء الهيكل العظمي السيتوبلازمي [3]. تحتوي GTPases الصغيرة على حالتين تشكيليتين مختلفتين ودورة ذهابًا وإيابًا بينهما.

في حالة التنشيط ، تكون مرتبطة بـ GTP ، والعكس صحيح بالنسبة للناتج المحلي الإجمالي. تتم إدارة هذا التحول في الحالة من خلال ثلاثة منظمات: عوامل تبادل النوكليوتيدات الجوانين (GEFs) ومثبطات تفكك النوكليوتيدات الجوانين (GDIs) وبروتينات تنشيط GTPase (GAPs) [4]. من بينها ، GEFs هي عوامل إيجابية تنشط GTPase من خلال تعزيز الارتباط بـ GTP ، في حين أن GDIs و GAPs كلاهما عوامل سلبية تعمل على تعطيل GTPase عن طريق عزل GTP وتحللها بالماء ، على التوالي [3 ، 4].

GAPs هي بروتينات مجال بنيوي متعددة (الشكل 1) يتراوح حجمها من 50 إلى 250 كيلو دالتون [5]. بالتوافق مع عائلة Ras الفائقة لـ GTPases ، يمكن أيضًا تقسيم GAPs إلى خمس عائلات رئيسية: عائلات Ras-GAPs و RhoGAPs و Rab-GAPs و Arf-GAPs و Ran-GAPs. على النقيض من GAPs لعائلة Ras الفائقة ، فإن فئة من GAPs ، تسمى منظمات تأشير البروتين G (RGS) ، تعمل على بروتينات G غير المتجانسة [5 ، 6]. بمجرد الدخول في التشكل المرتبط بالناتج المحلي الإجمالي ، يمكن لـ GAPs عمومًا إنهاء سلاسل إشارات المصب المقابلة عن طريق التحلل المائي لـ GTP. يكون تفاعل التحلل المائي GTP بطيئًا للغاية ، ولكن يمكن لـ GAPs تسريع خطوة الانقسام بعدة أوامر من حيث الحجم لزيادة معدل التحلل المائي. أثناء التحلل المائي RasGTP ، تُدخل GAPs التقليدية إصبع الأرجينين أو إبهام الأسباراجين في أخدود الارتباط بالنيوكليوتيدات في GTPase المستهدف لتحفيز التحلل المائي [7 ، 8] ، بينما ترتبط بروتينات RGS مباشرة بالوحدات الفرعية G النشطة للمستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCR) للحث على التحلل المائي [6].

من الناحية الفسيولوجية ، يعد موت الخلايا آلية استتبابية تنظم وتحافظ على وظيفة وحجم الأنسجة والأعضاء. تختلف بشكل كبير عن موت الخلايا العرضي (ACD) ، فإن عواقب الاضطرابات البيئية الخارجية ، وموت الخلايا المنظم (RCD) ، مطلوبة للمضايقات الفسيولوجية أو المرضية التي تنشط شلالات وآليات الإشارات الجزيئية المشفرة وراثيًا ، والتي يمكن أن تتداخل مع الجينات أو الطب الدوائي. يمكن تصنيف التجمع الكونغولي من أجل الديمقراطية إلى نوعين رئيسيين: موت الخلايا المبرمج وغير المبرمج. موت الخلايا المبرمج هو الشكل الأكثر شيوعًا لموت الخلايا المبرمج (PCD) ، في حين أن هناك فئة رئيسية أخرى من RCD غير المبرمج ، والتي تشمل التنخر ، والالتهام الذاتي ، والكارثة الانقسامية ، والتضخم الحديدي ، والميثوز ، والجحوظ ، والبارثانات ، وموت الخلايا المعتمد على الجسيمات الحالة ، والتداخل ، و يكتسب الأورام الانتباه أيضًا [9 ، 10].

تتميز هذه الأنواع المختلفة من موت الخلايا بالتغيرات المورفولوجية والسمات الكيميائية الحيوية التي تسببها محفزات موتها ، ولكن بعض أشكال موت الخلايا ليست مستقلة تمامًا عن غيرها ، مع تقاطعات معينة للخصائص الجزيئية ، مثل موت الخلايا المبرمج وموت الخلايا الذاتية [11) ]. بصرف النظر عن قواعد موت الخلايا الطبيعي ، تبقى الخلايا السرطانية على قيد الحياة عندما لا يُفترض ، إلى حد كبير ، أن تنتج طفرات جينية ذات صلة أو تعديلات فوق جينية تؤثر على إرسال إشارات موت الخلية للتحايل على التجمع الكونغولي من أجل الديمقراطية.

يؤدي تنظيم نشاط GTPase بواسطة GAPs إلى إطلاق سلسلة من تغييرات الإشارة ، خاصة في نمو الخلايا وانتشارها وموتها ، وقمنا بتأطير ما يمكننا ملاحظته من حيث مناعة RCD والورم لاستكشاف الروابط بين هؤلاء الثلاثة. في هذه المراجعة ، سنناقش أولاً فهم الآليات الجزيئية لـ GAPs لمختلف RCDs ، مع توضيح عدد كبير من الأمثلة الفردية (الجدول 1) ، وأخيرًا ، سيتم التركيز بشكل رئيسي على تنظيم مناعة الورم بواسطة GAPs . من خلال تلخيص هذه المعرفة ، سنقوم بمزيد من التفصيل حول الآثار الفيزيولوجية المرضية لتنظيم GAP لهذه العمليات وإبراز الأساليب العلاجية الواعدة للسرطان في ضوء هذه النتائج الجديدة.

موت الخلايا المبرمج

موت الخلايا المبرمج هو شكل من أشكال PCD ويسمى أيضًا "نخر الانكماش" [12] بسبب الخصائص المورفولوجية لتكثيف الكروماتين وانكماش الخلايا (التَثَقُّب). بالإضافة إلى ذلك ، تشتمل ميزاته على تفتيت الحمض النووي (karyorrhexis) ، وتشكيل apoptosome ، ونفث الغشاء [9]. يحفز مساران شائعان للإشارة موت الخلايا المبرمج: أحدهما هو المسار الداخلي ، والذي يرجع إلى التغيرات في إمكانات غشاء الميتوكوندريا ونفاذية الغشاء الخارجي ثم تعزيز إطلاق بروتينات الميتوكوندريا مثل السيتوكروم ج ، وبالتالي تنشيط كاسباس 3 وتشكيل أبوبتوسومات [13 ]. يتم تنظيم هذه العملية من خلال عائلة البروتينات BCL -2 ، وهي بروتينات proapoptotic (BAX و BAK و BIM و PUMA و BID) والبروتينات المضادة للخلايا (BCL -2 و BCL-XL و MCL1) [ 14]. المسار الآخر هو مسار موت الخلايا المبرمج الخارجي الذي يبدأ بواسطة مجمع الإشارات المسببة للموت (DISC) ومستقبلات الموت (بروتين غشاء الخلية) ، مثل مستقبلات Fas ، ومستقبلات عامل نخر الورم (TNF) ، ورابط عامل نخر الورم المرتبط بـ TNF. مستقبلات (TRAIL) ، التي تنشط في النهاية عائلة الكاسباس البروتياز ، المنفذين لموت الخلايا المبرمج ، وتحفز موت الخلايا المبرمج [13 ، 15].

ترتبط اضطرابات موت الخلايا المبرمج ارتباطًا وثيقًا بحدوث وتطور أمراض المناعة الذاتية والأمراض التنكسية العصبية والأورام. على سبيل المثال ، غالبًا ما تتمتع الخلايا السرطانية بخصائص تثبيط موت الخلايا المبرمج لضمان انتشار غير محدود.

أشارت الدراسات الناشئة إلى أن GAPs ترتبط ارتباطًا وثيقًا بتطور موت الخلايا المبرمج (الشكل 2). يمكن لبعض GAPs تعزيز موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية لحماية الكائن الحي. p120RasGAP ، وهو منظم لإشارات G-protein 3 (RGS3) ، تم حذفه في سرطان الكبد 1 (DLC1) ، و DOC -2 / DAB2 البروتين المتفاعل (DAB2IP) ، و STARD13 هي أمثلة نموذجية لأن GAPs الخمسة يمكن أن تؤثر على التوازن من البروتينات المضادة للخلايا والبروتينات الاستباقية و / أو مسار الإشارة المقابل للحث على موت الخلايا المبرمج. p120RasGAP (المعروف أيضًا باسم RASA1) ، GAP الكلاسيكي لـ RAS ، يحفز الأورام المعتمدة على Ras عندما يتم قمع تنظيم النسخ. يمكن أن يحفز سورافينيب ، كعامل مستهدف في سرطان الخلايا الكبدية (HCC) ، موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية. وقد أظهرت الدراسات أن مساره المهم ينظم مستوى p120RasGAP لتأثيره العلاجي من خلال تعزيز فسفرة المثلية النخامية 1 (PITX1) لزيادة تعبيره واستقراره [16]. ومع ذلك ، فإن ما إذا كان يمكن إحداث موت الخلايا المبرمج بنجاح يعتمد على درجة نشاط مسار الإشارة. يتم تنشيط Caspase -3 بشكل أكثر اعتدالًا ، مما يقاوم موت الخلايا المبرمج ويعزز بقاء الخلية عن طريق شطر p120RasGAP إلى جزأين ؛ ينشط جزء N-terminal الخاص به مسار PI3k / Akt ، وفقط التنشيط المفرط لكاسبيز سيعزز موت الخلايا المبرمج [17 ، 18].

في سرطان الكبد ، يتأثر التعبير عن RGS3 بالـ lncRNA HOXD-AS1 الورمي ، والذي يقلل من مستويات الرنا المرسال لـ RGS3 وينشط مسار إشارات MEK / ERK لمنع موت الخلايا المبرمج [19]. ينظم HOXD-AS1 أيضًا تعبير ARHGAP11A (a RhoGAP) ويؤدي إلى تحريض ورم خبيث من خلال العمل كرنا منافس داخلي (ceRNA) وقمع miR19 [19]. على غرار HOXD-AS1 ، يعمل STARD13 (DLC2 ، a RhoGAP) 3'UTR بمثابة ceRNA ويزيد من تعبير عامل التعديل Bcl -2 عن طريق الارتباط التنافسي بـ miR -125 b في سرطان الثدي.

في غضون ذلك ، يمكن لـ STARD 13 3 'UTR تعزيز تفاعل BMF / Bcl -2 لإطلاق Bax و cytochrome c لتنشيط المسار الجوهري لموت الخلايا المبرمج [20]. يؤثر DLC1 و DAB2IP بشكل مباشر على المسار المقابل والبروتين المستهدف للحث على موت الخلايا المبرمج. على سبيل المثال ، يحرر DLC1 (a RhoGAP) التعبير عن TNFAIP3 / A20 وينظم التعبير عن BCL211 / BIM و caspase -3 للحث على موت الخلية عن طريق تعطيل إشارات NF-кB في الساركوما الوعائية [21]. يتضمن تأثير DAB2IP في تعزيز موت الخلايا المبرمج مسارات إشارات متعددة في السرطان [22]. في سرطان البروستاتا (PCa) ، يلعب DAB2IP دورًا مزدوجًا في التأثير على موت الخلايا المبرمج. أولاً ، يتفاعل DAB2IP مباشرةً مع STAT3 ويمنع الفسفرة (التيروزين 705 وسيرين 727) والمعاملات ، وبالتالي يزعج التعبير المتوازن للجينات المؤيدة للاستماتة (Bax) والجينات المضادة للاستماتة (الباقية ، Bcl -2 و Bcl -xL) وتعزيز موت الخلايا المبرمج. ثانيًا ، ينشط DAB2IP المسارات الجوهرية ، بما في ذلك تعطيل إمكانات غشاء الميتوكوندريا وإطلاق السيتوكروم c و Omi / HtrA2 و Smac ، مما يؤدي في النهاية إلى تنشيط سلسلة كاسباس [23].

يمكن أن يعزز RACGAP1 ورم خبيث وتطور السرطان عن طريق تثبيط موت الخلايا المبرمج. يعمل RACGAP1 على بروتينات G الصغيرة من عائلة Rho ، مما يحفز التحلل المائي لـ GTP وينظم CDC42 و RAC1. يتأثر تعبير واستقرار RACGAP1 بـ STAT3 وتسلسل تحويل الخلايا الظهارية 2 (ECT2). في HCC ، يمكن لـ STAT3 ، عامل النسخ لـ RACGAP1 ، تنظيم تعبير RACGAP1 ، وبعد ذلك ، يقلل RACGAP1 من مسار إشارات Hippo من خلال تراكم F-actin لتنشيط البروتين المرتبط بنعم (YAP). مع YAP ، يتم تنظيم نسخ منطقة المروج الانتقالي للنيوكليوبورين (TPR). يمكن لنظام TPR بدوره تنظيم الفسفرة وتوطين RACGAP1 في المغزل المركزي. نتيجة لذلك ، يتم إعاقة موت الخلايا المبرمج بينما يتم تعزيز نمو الخلايا السرطانية [24]. يتفاعل ECT2 ، العامل الحفاز لتبادل نيوكليوتيدات الجوانين في GTPases الصغيرة [25] ، مع RacGAP1. في HCC ، من ناحية ، يعزز ECT2 استقرار بروتين RacGAP1 ، ومن ناحية أخرى ، يعزز RacGAP1 تنشيط RhoA 2- بوساطة الخلايا السرطانية HCC [26]. في سرطان الثدي الشبيه بالقاعدية (BLBC) ، تبين أيضًا أن خلايا RACGAP1 الضربة القاضية تفشل في الحركة الخلوية وتسبب بدء موت الخلايا المبرمج [27].

بالتأكيد ، تلعب GAPs أيضًا دورًا مهمًا في الأمراض الأخرى المرتبطة بالاستماتة باستثناء السرطان. سيؤدي موت الخلايا المبرمج المفاجئ وغير المناسب إلى رفع معدل حدوث أمراض القلب والأوعية الدموية. سبعون بالمائة من مرضى التشوه الشعري - التشوه الشرياني الوريدي يعانون من طفرات معطلة في جين RASA1. على الأرجح ، استنادًا إلى وظيفة الجزء المشقوق N-terminal من RASA1 في التوسط في مكافحة موت الخلايا المبرمج ، يؤدي نقص RASA1 إلى موت الخلايا المبرمج للأوعية اللمفاوية (LV) البطانية ، مما يؤدي إلى ضعف تكوين الصمامات LV [28].

بالإضافة إلى ذلك ، لا ينسق RGS5 نشاط البروتينات proapoptotic ، والبروتينات المضادة للخلايا ، و caspase -3 فحسب ، بل يثبط أيضًا مسارات تأشير JNK1 / 2 و p38 لتثبيط موت الخلايا المبرمج لخلايا عضلة القلب ، الموجودة في نقص تروية عضلة القلب - ضخه [29] ]. يرتبط موت الخلايا المبرمج غير الضروري أيضًا بالأمراض العصبية والاعتلال العصبي البصري. يقترح الباحثون أن الإفراط في التعبير عن DAB2IP ، الذي يحمل الاسم الجديد كيناز منظم إشارة الاستماتة 1- البروتين المتفاعل -1 ، يمكن أن يعزز تطور مرض الزهايمر عن طريق التوسط في موت الخلايا المبرمج الناجم عن الأميلويد للخلايا البطانية الدماغية ، في حين أن الإفراط في التعبير عن TBC1D17 سيعزز موت خلايا الشبكية لتحقيق اعتلال العصب البصري [30 ، 31].

باختصار ، تتفاعل GAPs المذكورة أعلاه مع البروتين المستهدف أو مسارات الإشارات لتنشيط أو تثبيط مسارات إشارات موت الخلايا المبرمج والتأثير على موت الخلايا المبرمج ، مما يؤثر على تطور المرض. اهتم العلماء بشكل مستمر بآليات الأورام والاستراتيجيات العلاجية لها. نقدم هنا بعض GPAs التي تؤثر على موت الخلايا المبرمج للكشف عن العملية المرضية وتحسين التأثير العلاجي للأورام. بالطبع ، يكشف بحث GAP أيضًا عن الآليات الخاصة للعمليات المرضية الأخرى لمنحنا فهمًا أفضل للتصميم ومساعدتنا على تطوير علاج فعال للأهداف الخاصة.

التجمع الكونغولي من أجل الديمقراطية غير المبرمج

لا يغطي هذا القسم موت الخلايا المعتمد على الالتهام الذاتي فقط لشرح الارتباط مع GAPs ولكن أيضًا الأشكال الجديدة لموت الخلايا ، مثل ferroptosis و pyroptosis وأنواع أخرى غير رسمية (الشكل 3).

موت الخلية المعتمد على الالتهام الذاتي

للحفاظ على توازننا الجسدي وصحتنا ، من الضروري تنشيط الالتهام الذاتي للتخلص من المكونات الزائدة عن الحاجة والمضرة للخلية. الالتهام الذاتي هو عملية خلوية مهمة ومحفوظة وطبيعية تنقسم دائمًا إلى عدة خطوات: تحريض البلعمة ، وتشكيل البلعمة الذاتية والعضلات الذاتية ، وتدهور وإعادة تدوير المحتويات اللمعية. الخصائص الرئيسية هي الهياكل الغشائية الخاصة ، بما في ذلك phagophores ، autophagosomes ، و autolysosomes. يعتبر الالتهام الذاتي آلية بقاء الخلية ، ولكن عندما يتم إفراط في نشاط الالتهام الذاتي بما يتجاوز قدرة الخلية ، فإنه يؤدي إلى موت الخلية ، وهو ما يسمى موت الخلية المعتمد على الالتهام الذاتي (ADCD). يتطلب تحديد ADCD ميزات زيادة معدل نشاط الالتهام الذاتي واستبعاد موت الخلايا بسبب الأشكال الأخرى ، ويمكن تعديله عن طريق التثبيط الوراثي و / أو الدوائي لعوامل الالتهام الذاتي [32].

ومع ذلك ، لا يزال مفهوم ADCD مثيرًا للجدل إلى حد كبير. من ناحية أخرى ، فإن وجود الحديث المتبادل بين الالتهام الذاتي والتجمع الكونغولي من أجل الديمقراطية الأخرى ، مثل موت الخلايا المبرمج ، يجعل من الصعب تعريف ADCD كعملية مستقلة لموت الخلية فقط من خلال العلامات الجزيئية والمورفولوجية ذات الصلة ، ومن ناحية أخرى ، عتبة لتصنيف القاتلة والالتهام الذاتي غير المميت يصعب تحديده [33 ، 34]. يمكن أن يكون دور الالتهام الذاتي في الأورام من جانبين. على الرغم من أن فقدان الالتهام الذاتي يعزز تطور الورم في نماذج الفئران ، إلا أن المزيد من الأدلة يوضح أن الالتهام الذاتي يمكن أن يثبط الاستجابات الالتهابية الخاصة بالورم ويساعد أنشطة التمثيل الغذائي لخلايا الورم في بيئة مكروية محدودة المغذيات ، مما يعزز نمو الورم [35 ، 36]. لقد ثبت أن بعض الأدوية المضادة للسرطان ، مثل ريسفيراترول وثالث أكسيد الزرنيخ ، يمكن أن تحفز اضطراب ADCD [37-39] ، وبالإضافة إلى ذلك ، يحدث اضطراب اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط في الخلايا السرطانية التي تعبر عن راس في غياب الجينات المحولة المشتركة الأخرى [40] ، ولكن دور في الأورام المختلفة لا يزال يتعين استكشافها. لذلك ، نقدم هنا فقط مقدمة محدودة عن دور GAPs في الالتهام الذاتي.

البلعمة الذاتية هي علامات مورفولوجية للالتهام الذاتي ، بينما البروتينات المرتبطة بالبلعمة الذاتية (ATG) هي مفتاح تكوين البلعمة الذاتية وهي علامات جزيئية للالتهام الذاتي. يمكن أن تتحكم RAB GTPases في نقل الحويصلات داخل الخلايا [41] وتعيين نضج البلعمة الذاتية [42]. ما يقرب من 10 بروتينات RAB لها وظائف محددة في الالتهام الذاتي [43]. لذلك ، فإن RABGAPs ، بما في ذلك TBC (TRE 2- BUB 2- CDC16) التي تحتوي على مجال RABGAPs ، تشارك أيضًا في الالتهام الذاتي. يؤثر RAB33B في تكوين البلعمة الذاتية عن طريق تجنيد مركب Atg 12- Atg 5- Atg16L1 إلى خلايا بلعمية ، و Atg16L1 هو البروتين الرابط لـ RAB33B [44].

أظهرت إحدى الدراسات أن OATL1 عبارة عن GAP يعمل على RAB33B ، ويمكن أن يؤدي الإفراط في التعبير عنه إلى تأخير نضج البلعمة الذاتية عن طريق تنظيم الاندماج بين البلعمة الذاتية والجسيمات الحالة [45]. RalA / B (RAS مثل A / B) ، عضو في عائلة Ras GTPase ، هو أيضًا منظم رئيسي لنقل الحويصلات [46]. في نموذج خلية الثدييات ، يحث RalB وبروتينه المستجيب Exo84 معًا تجميع ULK 1- Beclin 1- VPS34 ، وهو أمر ضروري لتكوين البلعمة الذاتية. في ظل الظروف التجريبية التي تفتقر إلى قيود المغذيات ، يمكن أن يؤدي انخفاض RalGAP إلى تنشيط RalB والحث على زيادة الالتهام الذاتي [47]. في تجربة أخرى باستخدام ذبابة الفاكهة كنموذج ، وجد الباحثون أن Ral GTPase ينظم الالتهام الذاتي في سياق PCD [48] ، والذي يمكن اعتباره ADCD.

يدمج الهدف الميكانيكي للراباميسين (mTOR) عوامل النمو وإشارات المغذيات لتثبيط الالتهام الذاتي. mTORC1 ، وهو مركب إشارات مع mTOR كمكون رئيسي ، يعزز فسفرة ULK1 (غير -51- مثل كيناز 1) في وجود العناصر الغذائية الكافية [49]. بموجب تنظيم كينازات إشارات AKT و AMPK ، يعمل مجمع التصلب الحدبي 1/2 (TSC1 / 2) بمثابة GAP لـ Rheb (متماثل Ras المخصب في الدماغ) لمنع تكوين Rheb المرتبط بـ GTP ويشارك في التنظيم من مسار إشارات Rheb-mTORC 1- ULK1 لتعزيز الالتهام الذاتي [49-51]. يعتبر نقص Tsc1 / 2 مسؤولاً عن تطور معقد التصلب الحدبي (TSC) ، وهو اضطراب وراثي جسمي سائد يهيئ المرضى لتطور أورام أجهزة أعضاء متعددة [52]. لذلك ، يمكن أن يؤدي الالتهام الذاتي المعيب في TSC إلى تراكم ركائز البلعمة الذاتية ، بما في ذلك البروتينات والعضيات غير الطبيعية ، داخل الخلية ، مما يعزز تكوين الأورام. أظهرت الدراسات أيضًا أن حذف RalGAP يؤدي إلى زيادة نشاط mTORC1 ، مما يؤدي إلى انخفاض في الالتهام الذاتي.

وفي الوقت نفسه ، في سرطان البنكرياس ، يمنع RalGAP غزو الخلايا السرطانية من خلال إشارات mTORC1 [53]. يزيد الالتهام الذاتي من مقاومة الخلايا السرطانية للعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي. Temozolomide (TMZ) لعلاج الورم الأرومي الدبقي (GBM) عرضة للحث على الالتهام الذاتي ويمكن أن تجعل الخلايا السرطانية مقاومة للدواء. تم العثور على DAB2IP لتنظيم سلبي التعبير ATG9B من خلال مسار إشارات Wnt / -catenin ، وبالتالي تثبيط الالتهام الذاتي الناجم عن TMZ وزيادة حساسية الدواء في خلايا GBM [54]. بالإضافة إلى ذلك ، ثبت أيضًا أن DAB2IP منظم سلبي لمقاومة الإشعاع المرتبط بالتهمة الذاتية في PCa. بصفته منظمًا أوليًا لـ DAB2IP ، فإن miR -32 يقلل من مستوى البروتين في DAB2IP من خلال استهداف 3'-UTR وتثبيط ترجمته [55]. بعد ذلك ، يتم تنشيط مسار mTOR-S6K المصب ، ولكن تم تعزيز نشاط الالتهام الذاتي ، والذي يمكن أن يكون نتيجة لتثبيط ردود الفعل السلبية لـ Akt [56] ، مما يعزز في النهاية مقاومة الإشعاع لخلايا PCa [55 ، 57].

تؤثر بعض GAPs على الجهاز العصبي من خلال تنظيم الالتهام الذاتي. ينظم SIPA1L2 ، وهو بروتين منشط لـ Rap GTPase ، عملية تحرير الناقل العصبي ، المرتبط بإشارات TrkB / Rap1 والأمفيسومات التي هي عضيات الاندماج في الجسيمات الداخلية المتأخرة لـ TrkB مع الجسيمات الذاتية [58] ، في حين أن البعض الآخر ، بما في ذلك TBC1D5 و TBC1D15 ، ترتبط بمرض الخلايا العصبية الحركية ، وتسبب هذه GAPs عملية الالتهام الذاتي القابلة للتحلل والاضطراب وتجمع البروتينات السامة [59-63]. يعمل كل من SGSM3 / RABGAP5 و TBC1D10A على تعطيل GTPases المقابلة لإنهاء الالتهام الذاتي ولهما تأثيرات على جهاز المناعة عندما يقضي الالتهام الذاتي على مسببات الأمراض ويتلف عضيات الخلايا [64 ، 65]. يمكن أن يؤدي عدم وجود GAPs إلى أمراض جسمية غير متجانسة وراثيًا. على سبيل المثال ، يمكن أن يؤدي حذف بروتين TBC1D20 إلى زيادة معدل حوادث Warburg Microsyndrome 4 ، وهو اضطراب وراثي جسمي وله وظائف غير طبيعية في العين والدماغ والأعضاء التناسلية [66]. الالتهام الذاتي هو أيضًا آلية داخلية للحفاظ على التمثيل الغذائي وإعادة تدوير العناصر الغذائية أثناء الجوع أو الإجهاد. يربط TBC1D5 وعزل LC3 بالإضافة إلى حجرات البلعمة ويزيد من تعبير GLUT1 / Slc2a1 لناقل الجلوكوز على غشاء البلازما ، مما يسهل امتصاص الجلوكوز وتدفق حال السكر [67].

في الختام ، تعمل معظم GAPs على تقليل نشاط GTPase المقابل لتنظيم الالتهام الذاتي بشكل مباشر للتأثير على وظائفنا البدنية ، ولكن القليل منها يعمل كمؤثرات لتنظيم الالتهام الذاتي بشكل غير مباشر لتحقيق هذا الهدف. يرتبط الالتهام الذاتي ارتباطًا وثيقًا بالتوازن الجسدي والصحة. بشكل ملحوظ ، تؤثر GAPs على عملية الالتهام الذاتي. لسوء الحظ ، يحتوي ADCD نفسه على العديد من المجالات غير الخاضعة للبحث ، ونتيجة لذلك ، هناك القليل من الدراسات حول ADCD و GAPs. يمكننا فقط أن نستنتج الدور المحتمل للممارسات المحسنة في ADCD من العلاقة بين الالتهام الذاتي و GAPs. لذلك ، من الضروري إجراء المزيد من الدراسات لتزويدنا بفهم أفضل لكيفية تنظيم GAPs لـ ADCD في المواقف الفسيولوجية والمرضية ، وفهم التطور المرضي بشكل صحيح ، والعثور على أهداف علاجية.

فيروبتوسيس

Ferroptosis هو RCD مؤكسد جديد تتراكم فيه العواقب من خلال اعتماد الحديد المميت على هيدرو بيروكسيدات الدهون [68]. بدأت ملاحظته العلمية تجربة موت الخلايا الانتقائي الناجم عن الإيلاستين في عام 2003 ، وقد تمت صياغة مصطلح "داء الفيروبتوس" في عام 2012 [69]. بعد ذلك ، أحدث العلماء طفرة في أبحاث داء الفيروس. السمة الفريدة لمورفولوجيتها هي تغيرات الميتوكوندريا التي تشمل صغر الحجم ، وتغيير كثافة الغشاء ، وتقليل أو تلاشي كرستا الميتوكوندريا ، وتمزق الأغشية الخارجية [70]. يرتبط مرض التهاب الكبد الفيروسي بمجموعة متنوعة من الأمراض ، بما في ذلك إصابة الكلى الحادة والسرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية. جزء من تحريض الإصابة بالديدان الحلزونية يعتمد على RAS [71]. في الخلايا السرطانية الطافرة Ras ، يمنع إعاقة مسار RAS-RAF-MEK الإصابة بالفيروبتوسيس الناجم عن الإيلاستين ، وهو دواء مضاد للأورام يعزز موت الخلايا [72]. ومع ذلك ، لا يُعرف سوى القليل نسبيًا عن العلاقة بين GAPs و ferroptosis.

تم وصف عدد كبير من الواسمات الجزيئية والمسارات من أجل الالتهام الذاتي كعمليات محتملة لداء الفيروسي [9 ، 73]. يمكن أن تكون GTPases و GAPs التي لها دور في الالتهام الذاتي أيضًا منظمات لداء ferroptosis. يشارك RAB7A في التحلل الناتج عن الالتهام الذاتي للقطرات الدهنية (LDs) ، كما أن بيروكسيد الدهون المصاحب يؤدي إلى تفاقم الإصابة بالفيروسات [74]. وفقًا لذلك ، يمكن لـ TBC1D2 ، بصفته منظمًا سلبيًا لـ RAB7A ، أن ينظم الإصابة بالفيروس بطريقة تعتمد على RAB7A [75]. يشارك G3BP1 (بروتين ربط البروتين 1 المنشط لـ Ras-GTPase) في تعديل مسار إشارات Ras. ترتبط عملية موت الخلايا الناجم عن ذلك بـ RNA P53RRA الطويل غير المشفر ، والذي ينظمه LSH و p53. أثناء هذه العملية ، تتفاعل النيوكليوتيدات 1 و 871 من P53RRA مباشرةً مع مجال تفاعل عزر التعرف على الحمض النووي الريبي لـ G3BP1 (aa 177-466) ، مما يشكل مجمع P53RRA-G3BP1. في السيتوبلازم ، يحل تفاعل P53RRA-G3BP1 محل p53 من مركب G3BP1 ، مما يؤدي إلى إعادة توزيع p53 من خلال نقل p53 من السيتوبلازم إلى النواة ، مما ينشط مسار إشارات p53 ويؤثر على التعبير عن العديد من الجينات الأيضية ، مثل TIGAR و SLC7A11 ، مما تسبب في نهاية المطاف في توقف دورة الخلية ، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج و ferroptosis [76].

بيروبتوسيس

يعتبر Pyroptosis نوعًا من التهابات التجمع الكونغولي من أجل الديمقراطية وهو آلية مناعية فطرية لمقاومة غزو العوامل الممرضة والحفاظ على التوازن الجسدي [77]. يحدث تنشيط Caspase -1 / 4/5/11 بواسطة بعض الالتهابات ، والتي تزيد من معدل انقسام جاسديرمين D وتفرز السيتوكينات الالتهابية الناضجة ، مثل إنترلوكين -18 وإنترلوكين -1 [78 ]. ميزاته هي تجزئة الحمض النووي ، وتورم الخلايا ، والفقاعات التي تؤدي في النهاية إلى تمزق غشاء البلازما.

تنعكس العلاقة بين التهاب الحنجرة و GAPs في موت الخلايا الناجم عن بعض الكائنات الحية الدقيقة. YopE هو نوع من بروتين Yersinia الخارجي (Yops) ويمكن أن يعمل كمضيف GAP لـ Rho GTPase عن طريق التحلل المائي لـ Rho GTPase المرتبط بـ GTP بطريقة غير تساهمية في يرسينيا. أثناء تحريض عدوى يرسينيا وموت الخلية ، يوجد لدى YopE متعاون آخر ، YopT ، وهو بروتين سيستين يحلل بشكل تساهمي الطرف C لـ Rho GTPase ، مما يؤدي إلى تفكك Rho GTPase وتعطيله. على الرغم من أن YopE و YopT يختلفان بشكل أساسي عن تثبيط Rho GTPase ، فإن كلاهما عبارة عن سموم معدلة للجراثيم تؤثر على فسيولوجيا الخلية المضيفة وتتجنب الاستجابات المناعية. يتم تحفيز هذه العملية بشكل مباشر بطريقة تزيل الفسفرة مواقع Ser205 و Ser241 النشطة من البيرين وتشكل جسيمًا ملتهبًا في البيرين ، مما يؤدي في النهاية إلى التهاب البروستاتا [79].

موت الخلايا الالتفافية

في عام 2007 ، وصف الباحثون عملية موت الخلايا غير المبرمجة لتفسير ظاهرة أكل الخلايا التي لوحظت بين الخلايا السرطانية [80 ، 81]. عندما تستهلك نفس الخلايا أو أنواع مختلفة من الخلايا الخلايا الحية ، تحدث بنية "خلية داخل خلية" ، مما يؤدي إلى موت الخلايا الداخلية (الخلايا الحركية). لا تمتلك الخلايا الفطرية المحتضرة الخصائص المورفولوجية والجزيئية لموت الخلايا المبرمج ، ولكنها تظهر اعتمادًا على الالتهام الذاتي ، مع اندماج الجسيم والالتهام الذاتي المعتمد على البروتين في الغشاء الجسيمي والفجوي الذي يحفز الالتحام [82 ، 83].

يعد التصاق الخلية وإعادة ترتيب الهيكل الخلوي عمليتين أساسيتين في الانصمام ولا يمكن تحديدهما في إشارات كاديرين الظهارية و Rho-ROCK [80]. يعمل تجنيد p190A RhoGAP في التقاطعات بين الخلية والخلية على تثبيط نشاط مسار Rho ، مما يؤدي إلى انخفاض في فسفرة سلسلة الميوسين الخفيفة ، مما يقلل من تقلص الأكتوميوسين ويثبط مستويات الهدودولين. بسبب التوزيع المستقطب لـ p190A RhoGAP ، يكون تقلص الأكتين في الطرف البعيد من التصاق الخلية أعلى بكثير من ذلك في موقع التصاق الخلية [84]. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تنشيط Rho بواسطة RhoGEF في الطرف البعيد من التصاق الخلية [85]. لذلك ، يعمل RhoGAP و RhoGEF بشكل منفصل عن Rho ولكن بشكل تآزري لتحريض الكيتوزية.

كارثة الانقسام

الكارثة الانقسامية (MC) هي نوع من موت الخلايا الانقسامية غير الطبيعي والذي يعد أيضًا آلية وعلاجًا فعالين لمكافحة السرطان [86]. خصائصها المورفولوجية هي تعديلات نووية فريدة تظهر عادة تعدد النوى و / أو النواة الدقيقة [87]. لكي نكون دقيقين ، MC ليس نوعًا من RCD لأن MC ، مثل الالتهام الذاتي ، لا يتسبب بالضرورة في موت الخلايا ، وبالتالي ، توصي لجنة التسميات الخاصة بموت الخلية 2018 باستخدام مصطلح الموت الانقسامي كاسم لهذا النوع من الموت [10 ]. علاوة على ذلك ، أظهرت الدراسات أن المصير النهائي لمعظم خلايا MC هو موت الخلايا المبرمج الجوهري [10 ، 88] ، مع وجود اختلافات وارتباطات بين الاثنين.

ترتبط أنواع الأشجار من GAPs بالانقسام الشاذ: RasGAP NF1 و p190RhoGAP و RanGAP. يمكن للطفرات في NF1 تنشيط مسارات إشارات المصب المتعلقة بـ RAS. في هذه الحالة ، هناك حاجة إلى تنسيق مسارات الإشارات الأخرى ، مثل المسارات المرتبطة بـ PKC ، لتنظيم الاضطراب الخلوي الناتج عن فرط نشاط RAS وهو ضروري لضمان بقاء الخلية. في ظل ظروف نقص Nf 1- ، من المرجح أن يتعاون قمع بروتين كيناز سي (PKC) الداخلي مع مسار Akt (أحد المستجيبات النهائية لـ Aberrant Ras) لتنشيط Chk1 ، مما يطيل من توقيف الانقسام ويسبب بالتالي موت الخلايا المبرمج عبر MC [89]. إن الإفراط في التعبير عن نسخ متعددة في الورم الخبيث للخلايا التائية 1 (MCT -1) يواجه عرض جين PTEN ويؤثر سلبًا على الاستقرار والنشاط الوظيفي لبروتيناته ، مما يؤدي إلى تنشيط إشارات phosphoinositide 3 kinase / AKT. بالإضافة إلى ذلك ، قام MCT -1 بإلغاء تنظيم p190RhoGAP وتنظيم تعبير p190B ، والذي يربط Src ويتفاعل مع MCT -1 وينشط إشارات Src / p190B. في النهاية ، يؤدي العرض المتزايد لـ MCT -1 و PTEN المثبط إلى زيادة تآزر مسار Src / p190B ، مما يتسبب في انخفاض نشاط RhoA ويعزز معدل حدوث MC [90].

على النقيض من وصف GAPs المذكورة أعلاه ، بالإضافة إلى توطين الحركية والمغزل لـ RanGAP1 الذي يتأثر بـ importin 1 ، وهو منظم مشارك في ناقل نوى الطور البيني الرئيسي والتقدم الانقسامي ، يرتبط RanGAP1 أيضًا بـ importin 1 ويظهر ارتباطًا إيجابيًا. من المرجح أن تتفاعل الآلية RanBP2 بشكل مباشر مع الطرف N الخاص بـ importin 1 ، مما يؤدي إلى عزل RanBP2 الذاتية ، ويقللها وينتشر كليهما ، مما يؤدي إلى تكوين غير طبيعي للمغزل وضعف محاذاة الكروموسوم ، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلية [91] . باختصار ، قد يؤدي التنظيم غير الطبيعي لنشاط بروتين GTPase المقابل بواسطة GAPs إلى تعطيل سلسلة الإشارات العادية وزيادة معدل حوادث MC في النهاية.

طُرق

تعتبر الميثيوز شكلًا فريدًا من أشكال التجمع الكونغولي من أجل الديمقراطية ، وتتمثل طبيعتها الخاصة في التفريغ ، وتراكم الحويصلات (غشاء مفرد ومن الجسيمات الكبيرة ، وتمييز بنية الأغشية المزدوجة من البلعوم الذاتي) ، وفي النهاية تمزق غشاء البلازما [92]. ترتبط الطريقة المثلى ارتباطًا وثيقًا بمسار إشارات Ras (التنشيط المستمر) ، والذي يتميز بـ GBM وسرطان المعدة [93].

يعمل GIT1 بمثابة GAP لتعطيل Arf6 عن طريق التحلل المائي لـ GTP للتأثير على الطرق. في هذه العملية ، ينشط H-Ras المفرط النشاط Rac1 GEF ، مما يزيد من كمية Rac 1- GTP. تحصل كثرة الخلايا الدقيقة المعززة عن طريق تنشيط Rac1 والالتقام الخلوي المستقل عن الكلاذرين (CIE) على بعض ميزات الإندوسومات المتأخرة (Rab7 و LAMP1). وفي الوقت نفسه ، هناك آلية للتغذية المرتدة تمكن فيها Rac1 النشط Rac1 Rac 1- GTP من التفاعل مباشرة مع GIT1 ، مما يقلل من نشاط Arf6 ، ويضعف إعادة تدوير CIEs ، ويفشل في الاندماج مع الجسيمات الحالة. أخيرًا ، تؤدي هذه العواقب إلى تراكم CIE ، وتندمج الحويصلات الداخلية المتأخرة ، مما يؤدي إلى تكوين فجوات حشوية أكبر مملوءة بالسوائل ، والتي تؤدي في النهاية إلى تمزق غشاء البلازما وتسبب موت الخلايا [94 ، 95]. ومع ذلك ، فإن النتيجة أعلاه تتعارض مع تمويل شليوم وزملائه بأن نشاط Arf6 (Q67 L) يعزز تكوين فجوة في الخلايا التي تعبر عن H-Ras (G12V) [96]. أنسب تفسير لهذه الظاهرة هو أنها تؤثر على الفجوات التي تنشأ

تنظم GAPs مناعة الورم

يرتبط التجمع الكونغولي من أجل الديمقراطية والمناعة ارتباطًا وثيقًا

كان يُعتقد في البداية أن التجمع الكونغولي من أجل الديمقراطية حدث مسبب لتحمل المناعة ، وخاصة موت الخلايا المبرمج [97]. ومع ذلك ، فإن الأدلة اللاحقة وإدخال مفهوم موت الخلايا المناعي (ICD) قد أثبتت تدريجياً دور النشاط المناعي في التجمع الكونغولي من أجل الديمقراطية. إن التصنيف الدولي للأمراض ليس وضعًا مستقلاً للموت ، وهو يشير إلى نوع من التجمع الكونغولي من أجل الديمقراطية لديه وجود مناعة تكيفية مدفوعة بتنشيط الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs) استجابةً لموت الخلايا الناجم عن الإجهاد [97 ، 98]. إن تطوير التصنيف الدولي للأمراض هو عملية معقدة يكون فيها وجود المستضدات التي لا يغطيها التسامح المركزي في الخلايا الميتة والتعرض وإطلاق الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs) من المكونات الرئيسية ، يشار إليها باسم الاستضداد والملاءمة ، على التوالي [98 ]. تعزز DAMPs تجنيد ونضج الخلايا العارضة للمستضد (APCs) ، مما يؤدي إلى استجابة مناعية تعتمد على CTL [99]. يمكن لبعض عوامل العلاج الكيميائي التقليدية ، وفيروسات الورم ، والعوامل المضادة للسرطان المستهدفة ، وطرق العلاج الإشعاعي المحددة ، وعوامل أخرى أن تكون محفزات لـ ICD [100 ، 101].

بناءً على هذه النتيجة ، في عام 2013 ، اقترح الباحثون أن توليفات من محرضات مقوم نظم القلب ومزيل الرجفان القابل للزراعة مع مُعدِّلات مناعية أخرى يمكن أن تؤدي إلى تأثيرات فعالة مضادة للأورام [99] ، وأكدت الدراسات اللاحقة أن الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تستهدف نقاط التفتيش المناعية المثبطة تقليديًا ، مثل الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا المصاحبة للخلايا. المستضد 4 (CTLA -4) ، وموت الخلية المبرمج -1 (PD -1) ولجنده المقابل PD-L1 ، هم متعاونون جيدون مع التصنيف الدولي للأمراض [102-104]. في الآونة الأخيرة ، أظهر العلاج المناعي للسرطان جنبًا إلى جنب مع تقنية النانو للحث على التصنيف الدولي للأمراض آفاقًا جديدة [105 ، 106]. بالطبع ، لا تشكل التجمعات الأخرى من التجمع الكونغولي من أجل الديمقراطية نهاية الخلية ، ولكنها قد تكون بداية استجابة مناعية أو حتى مقوم نظم القلب ومزيل الرجفان القابل للزراعة [107]. علاوة على ذلك ، فإن هذه التجمع الكونغولي من أجل الديمقراطية تشارك أيضًا في المناعة المضادة للأورام [108 ، 109]. على سبيل المثال ، تتوسط الخلايا التائية وداء الفيروسي بعضهما البعض في الأورام. عززت خلايا CD8 بالإضافة إلى T المنشطة بالعلاج المناعي بيروكسيد الدهون في الخلايا السرطانية ، والتي بدورها ساهمت في الفعالية المضادة للأورام من العلاج المناعي مع زيادة الإصابة بالفيروسات [110]. هذا الدليل كافٍ لإثبات أن التجمع الكونغولي من أجل الديمقراطية مرتبط ارتباطًا وثيقًا بالنشاط المناعي والعلاج المناعي.

تساهم GAPs في البيئة المكروية المناعية

يتأثر التكوين والوظيفة الأساسية للخلايا المناعية المتعددة بـ GAPs (الشكل 4 أ). الخلايا التائية هي الدعامة الأساسية للمناعة ضد الأورام. يتم تمييز الخلايا الزعترية غير الناضجة الموجبة المزدوجة (DP) جزئيًا إلى CD4 plus أو CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية أحادية الموجبة (SP) بعد الاختيار الإيجابي ، في حين تخضع الخلايا التائية الأخرى لموت الخلايا المبرمج. تمت دراسة الآلية التي ينظم بها مسار Ras-MAPK هذه العملية جيدًا [111 ، 112].
في الغدة الصعترية الناقصة في RASA 1- ، زادت خلايا DP من قابلية موت الخلايا المبرمج ، ولكن زيادة نسبة CD4 SP إلى DP تشير إلى أن حذف RASA1 يعزز الاختيار الإيجابي ويمكن أن يرتبط بتنشيط مسار إشارات Ras-MAPK [113]. بالإضافة إلى ذلك ، نظرًا للتأثير الاستباقي لـ DAB2IP ، فإن مركب CCR 4- لا يقلل من تنظيم DAB2IP للمشاركة في الاختيار الإيجابي للخلايا التوتية [114]. ومن المثير للاهتمام ، أظهرت دراسة أخرى أن NF1 يعزز الاختيار الإيجابي للخلايا التوتية في إناث الفئران HY TCR Tg ، لكن الآلية غير واضحة [115]. مثال آخر على تنظيم الخلايا التائية هو أن ARHGAP19 ينسق إعادة تشكيل الهيكل الخلوي المطلوب لانقسام الخلايا اللمفاوية التائية ويتحكم في فصل الكروموسوم عن طريق تنظيم RhoA [116]. يمكن أن ينظم ARHGAP45 RHO لتنظيم التغييرات في الهيكل الخلوي للخلايا التائية الساذجة ، وزيادة تشوهها وانتقالها إلى العقد الليمفاوية (LNs) ، وتعزيز البذر الصعترية لأسلاف الخلايا التائية [117].

بالإضافة إلى ذلك ، فإن Rab35 و GAP EPI64C (TBC1D10C) مطلوبان في تكوين المشابك المناعية (ISs) ، والتي تعد جزءًا من تفاعل الخلايا التائية APC [118]. تلعب البلاعم دورًا رئيسيًا في اتجاه مجرى الاستجابة المناعية عن طريق ابتلاع الخلايا الميتة. وصفت الدراسات السابقة أعضاء Rho GTPase Rac1 و Cdc42 كمفاتيح جزيئية تتحكم في أنسجة الهيكل الخلوي الأكتين لتنظيم البلعمة بوساطة مستقبلات Fc [119 ، 120]. قام كل من Sh3BP1 و ArhGAP12 و ArhGAP25 بتعطيل Rac و Cdc42 بشكل تعاوني في الزمان والمكان ، وبالتالي إنهاء البلعمة من الضامة إلى الجسيمات الكبيرة مثل الخلايا المبرمج [121]. ترتبط خصائص استقطاب البلاعم والحركة وانتشار الخلية بالتنظيم الوسيط لـ RASA 1- لإزاحة p190RhoGAP [122]. أظهر حذف RhoGAP myosin Myo9b آخر في الضامة أنه يؤدي إلى تغير شكل الخلية وضعف قدرة الهجرة [123]. يعتبر دور عائلة RhoGAP في العدلات أكثر شمولاً ، حيث يتضمن بشكل أساسي تغييرات في شكل العدلات ، والالتصاق ، والتحول الكيميائي ، والبلعمة ، كما استعرضها Roland Csépányi-Kömi et al. [124].

من خلال إشراك البيئة المكروية للورم ، يمكن للخلايا السرطانية الهروب من مراقبة الجهاز المناعي وبالتالي تنجو من الهجمات المناعية أثناء عملية التطور. NF1 ، ترميز الليف العصبي ، هو مثال جيد لتوضيح دور GAPs في المكروية المناعية للورم (الشكل 4 ب). نيوروفيبرومين هو بروتين منشط لـ GTPase يعمل على تقليل نشاط RAS ، وبالتالي ، يمكن للطفرات في NF1 تنشيط مسارات إشارات المصب المرتبطة بـ RAS. الورم العصبي الليفي من النوع 1 (NF1) هو اضطراب وراثي في ​​الجهاز العصبي ناتج عن فقدان نشاط البروتين الليفي العصبي GAPs [125]. تعد الخلايا المناعية مثل الخلايا البدينة الالتهابية المتسللة أحد مكونات NF1 ، كما تعد طفرات جين NF1 في الخلايا المناعية ضرورية لهذا المرض [126]. صمم الباحثون NF1fox / - ؛ اكتشف Krox 20- الفئران الكريستالية التي تحتوي على خلايا NF1 - / - شوان وخلايا NF1 plus / - البدينة أن الفئران التي لديها تكاثر خلايا شوان ، بالإضافة إلى تسلل الخلايا البدينة الهائل ، طورت أورامًا ليفية عصبية ضفيرة الشكل مقارنة بالفئران الضابطة. يوضح هذا الاكتشاف حقيقة أن عدم كفاية الفرد من الخلايا البدينة NF1 يخلق بيئة مكروية مناعية NF1 plus / المناعية التي تفضل الأورام [127].

بالإضافة إلى ذلك ، تعمل خلايا NF1 - / - Schwann على تعزيز ترحيل الخلايا البدينة Nf1 الفردية عن طريق عامل الخلايا الجذعية (SCF) وإزالة الحبيبات من خلال التنشيط بوساطة مجموعة c لمسار PIK -3 [128-130]. بالمقارنة مع الأشخاص العاديين ، فإن مرضى NF1 عرضة للإصابة بأورام الجهاز العصبي المركزي. في الورم الدبقي منخفض الدرجة (LGG) ، اكتشف الباحثون محورًا رئيسيًا للمناعة العصبية ، والذي يشير إلى أن الخلايا العصبية الطافرة NF1 تنتج خط الوسط لتحفيز الخلايا التائية على تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة لإنتاج CCL5 ، وهو عامل يعزز نمو LGG [131]. تم العثور على نتائج مماثلة في GBM.

أظهرت دراسة حديثة أن نماذج الورم التي تحتوي على تشفير Nf1 و Pten والإفراط في التعبير عن EGFRVIII يمكن أن تفلت من التصفية المناعية ودرجة عالية من البيئة المكروية المثبطة للمناعة ، وكان فقدان Nf1 هو الحدث الرئيسي [132]. ومن المثير للاهتمام ، على الرغم من أن الطفرة غير الكاملة لأليلات NF1 هي محرك للأورام ، إلا أن بعض الباحثين يقدمون تناقضًا يتمثل في أن غياب NF1 في الخلايا التائية يمكن أن يزيد نشاط الخلايا التائية لتعزيز آلية مراقبة المناعة الجسدية للورم وتمنع الهجرة الخبيثة. تمشيا مع هذه النتيجة ، فإن الظاهرة السريرية لمرضى NF1 حيث تكون معظم الأورام المرتبطة بـ NF1 غير خبيثة تعيد تشكيل إدراكنا للطفرات الجينية NF1 [133].

بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسات أن بروتين 1 الشبيه بمنشط بروتين Ras (Rasal1) ينظم بشكل سلبي مسار P21Ras-ERK في الخلايا التائية ، مما يثبط تنشيط الخلايا التائية لتقليل مناعة الخلايا التائية المضادة للأورام ، بينما تم عرض ضربة قاضية لـ RASAL1. لتعزيز النشاط المضاد للأورام للخلايا التائية في سرطان الجلد B16 وسرطان الغدد الليمفاوية -4 [134]. باعتبارها GAP لبروتينات G ، تشارك عائلة RGS في تنظيم النشاط المناعي بعدة طرق ولديها القدرة على العلاج المناعي المستهدف [135]. أظهرت الدراسات الحديثة أن RGS1 يثبط نقل الخلايا T1 و CTLs إلى الأورام ، مما يسهل تكوين "الأورام الباردة" في سرطان الثدي ويضعف المناعة المضادة للأورام [136]. وفي الوقت نفسه ، أظهرت تجارب الفئران أن نقل CTLs الخاصة بالورم باستخدام ضربة قاضية RGS1 بالاشتراك مع PD-L1 يمكن أن يكون استراتيجية علاج مناعية واعدة لسرطان الثدي [136].

الاستنتاجات ووجهات النظر

ازدادت الأبحاث حول GAPs في الأمراض ، وخاصة السرطان ، في السنوات الأخيرة. يمكن أن تكون بعض GAPs عوامل مؤثرة في تكاثر الخلايا السرطانية ، والهجرة ، ومقاومة الأدوية ، والتحول الخبيث ، ويمكن أن تكون أهدافًا علاجية جديدة وعلامات تنبؤية للسرطان. يمكن ضبط مسارات الإشارات المرتبطة بـ RCD بواسطة GAPs أثناء هذه العملية. المثال الأكثر شيوعًا هو تثبيط المسارات المرتبطة بـ RAS بواسطة RASGAPs لتنظيم عملية موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية. الدراسات حول تنظيم مناعة الورم بواسطة GAPs محدودة. هنا ، من خلال تلخيص الدور الواسع لـ GAPs في تنظيم RCD ، نتوقع أنه من الممكن أن تكون GAPs موجودة في النشاط المناعي المرتبط بـ RCD أو ، بشكل أكثر دقة ، في الاستجابات المناعية المضادة للورم التي يسببها ICD. بالإضافة إلى ذلك ، فإن GAPs التي يتم التعبير عنها في الخلايا المناعية ضرورية في الحفاظ على الوظائف الفسيولوجية للخلايا المناعية والمشاركة في التهرب المناعي والمناعة المضادة للأورام من خلال تنظيم الخلايا المناعية.

إحدى السمات المميزة لتنشيط بروتينات RAS المسرطنة هي القدرة على تثبيط موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية للحصول على انتشار غير محدود. يمكن أن تحتوي RAS الورمية على طفرات تقاوم تثبيط التحلل المائي الناتج عن RASGAPs.

على الرغم من أن البحث عن الأدوية الجزيئية الصغيرة التي يمكن أن تعمل كمكافئات لـ GAPs لتعزيز التحلل المائي RAS-GTP قد تم اقتراحه منذ فترة طويلة ، لم يتم إحراز أي تقدم متفائل. لقد تم إثبات أن السيمافورين 4D يعمل على مستقبل GAP النشط Plexin-B1 لتعطيل R-Ras وبالتالي تنظيم تنشيط إنتجرين وترحيل الخلية [137]. توجد أمثلة إضافية لتنظيم أنشطة الممارسات الزراعية الجيدة المحددة. على سبيل المثال ، يعمل جزيء التوجيه الباعث للبروتين الاصطناعي A (RGMA) على تنظيم نشاط p120GAP ، مما يؤدي إلى تثبيط Ras و Akt المستجيب له [138]. قد يوجد أيضًا تثبيط لوظيفة RASGAPs في السرطان. ومع ذلك ، فإن الطرائق العلاجية لمرض NF1 المصاحب عادة لا تزال صعبة للغاية ، والاستراتيجيات الحالية تتضمن في الغالب تثبيط مسار RAS / MEK [139]. باختصار ، على الرغم من أن الوظيفة الأساسية للممارسات الزراعية الحسنة مفهومة جيدًا ، إلا أن المزيد من الدراسات ضرورية لفهم كيفية تنظيم الممارسات البيولوجية للممارسات البيولوجية بشكل أفضل ، لفهم التطور المرضي بشكل صحيح ، ولتحديد الأهداف العلاجية.

الاختصارات

GAP: بروتين منشط لـ GTPase ؛ التجمع الكونغولي من أجل الديمقراطية: موت الخلية المنظم ؛ GEFs: عوامل تبادل النوكليوتيدات الجوانين ؛ GDIs: مثبطات تفكك النوكليوتيدات الجوانين ؛ RGSs: منظمات تأشير بروتين G ؛ GPCR: مستقبلات مقترنة ببروتين G ؛ ACD: موت الخلايا العرضي. PCD: موت الخلية المبرمج ؛ القرص: مجمع إشارات يسبب الموت ؛ TNF: عامل نخر الورم. TRAIL: يجند يحفز موت الخلايا المبرمج المرتبط بـ TNF ؛ RGS3: منظم إشارات البروتين G 3 ؛ DLC1: ​​حذف في سرطان الكبد 1 ؛ DAB2IP: DOC -2 / DAB2 بروتين متفاعل ؛ PITX1: فسفرة صندوق المثلية النخامية 1 ؛ سرطان الكبد: سرطان الخلايا الكبدية. ceRNA: تنافس الحمض النووي الريبي الداخلي ؛ PCa: سرطان البروستاتا. ECT2: تسلسل تحويل الخلايا الظهارية 2 ؛ YAP: نعم البروتين المرتبط ؛ TPR: منطقة المروج المنقولة ؛ BLBC: سرطان الثدي الشبيه بالقاعدة. LV: وعاء ليمفاوي. ADCD: موت الخلية المعتمد على الالتهام الذاتي ؛ mTOR: هدف ميكانيكي للراباميسين ؛ TMZ: تيموزولوميد ؛ GBM: ورم أرومي دبقي. G3BP1: Ras-GTP المنشط للبروتين المرتبط بالبروتين 1 ؛ Yops: بروتينات يرسينيا الخارجية ؛ MC: كارثة الانقسام. MCT -1: نسخ متعددة في ورم الخلايا التائية الخبيثة 1 ؛ التصنيف الدولي للأمراض: موت الخلايا المناعية. CTLs: الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا. DAMPs: الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر ؛ الخلايا المُقدّمة للمستضد: الخلايا العارضة للمستضد ؛ موانئ دبي: مزدوج إيجابي ؛ NF1: الورم العصبي من النوع 1 ؛ SCF: عامل الخلايا الجذعية. LGG: ورم دبقي منخفض الدرجة ؛ Rasal1: بروتين يشبه منشط بروتين راس 1.

شكر وتقدير

نشكر الأستاذ Yongguang Tao والدكتور Li Xie و Wenbing Liu للتحقق من الأرقام والمخطوطات.

مساهمات المؤلفين

ساهم كل من YJ و LC في تصور وتصميم المراجعة. كتب HH و SW المخطوطة. أعد JH و HH الأشكال والجدول. جمعت SJ و LL و YL المراجع وشاركت في المناقشة. كل الكتاب قراءة وافقت على المخطوط النهائي

التمويل

تم دعم هذا العمل من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (81802785 [YJ] ، 82100490 [LC]) ، مؤسسة العلوم الطبيعية بمقاطعة هونان في الصين (2020JJ5382 [YJ] ، 2020JJ5381 [LC]) ، مشروع البحث العلمي لصحة مقاطعة هونان اللجنة (20200763 [WL]) ومشروع البحث الأساسي لمكتب تشانغشا للعلوم والتكنولوجيا (kq2004127 [LX]).

توافر البيانات والمواد

غير قابل للتطبيق.

الإعلانات

موافقة الأخلاق والموافقة على المشاركة

غير قابل للتطبيق.

الموافقة على النشر

غير قابل للتطبيق.

تضارب المصالح

الكتاب تعلن أنه ليس لديهم المصالح المتنافسة.

تفاصيل المؤلف

1 المختبر الرئيسي لبيولوجيا الحيوانات والخلايا الجذعية النموذجية في مقاطعة هونان ، جامعة هونان العادية ، تشانغشا 410013 ، هونان ، جمهورية الصين الشعبية. 2 كلية الطب ، جامعة هونان نورمال ، تشانغشا 410013 ، هونان ، جمهورية الصين الشعبية. 3 قسم جراحة الرأس والرقبة ، مستشفى السرطان التابع لكلية الطب Xiangya ، جامعة جنوب وسط ، تشانغشا 410013 ، هونان ، جمهورية الصين الشعبية. 4 المختبر الرئيسي للسرطان وغزو السرطان ، وزارة التعليم ، قسم علم الأمراض ، مستشفى Xiangya ، كلية الطب الأساسي ، جامعة الجنوب المركزية ، Changsha 410078 ، هونان ، جمهورية الصين الشعبية.

مراجع

1. Wennerberg K ، Rossman KL ، Der CJ. عائلة راس في لمحة. ي خلية العلوم. 2005 ؛ 118 (جزء 5): 843-6.

2. Takai Y ، Sasaki T ، Matozaki T. بروتينات صغيرة تربط GTP. فيسيول القس .2001 ؛ 81 (1): 153-208.

3. Bos JL و Rehmann H و Wittinghofer A. GEFs و GAPs: عناصر حاسمة في التحكم في بروتينات G الصغيرة. خلية. 2007 ؛ 129 (5): 865 - 77.4. Cherfls J ، Zeghouf M. تنظيم GTPases الصغيرة بواسطة GEFs و GAPs و GDIs. فيسيول القس .2013 ؛ 93 (1): 269-309.

5. Ligeti E، Welti S، Schefzek K. تثبيط وإنهاء الاستجابات الفسيولوجية بواسطة بروتينات تنشيط GTPase. فيسيول القس .2012 ؛ 92 (1): 237-72.

6. روس إم ، ويلكي TM. بروتينات تنشيط GTPase لبروتينات G غير المتجانسة: منظمات تأشير بروتين G (RGS) والبروتينات الشبيهة بـ RGS. Annu Rev Biochem. 2000 ؛ 69: 795-827.

7. Schefzek K، Ahmadian MR، Kabsch W، Wiesmuller L، Lautwein A، Schmitz F، Wittinghofer A. مجمع Ras-RasGAP: الأساس البنيوي لتنشيط GTPase وفقدانه في طفرات Ras المسرطنة. علوم. 1997 ؛ 277 (5324): 333-8.

8. Schefzek K ، Shivalingaiah G. هياكل البروتينات المنشطة لـ GTPase الخاصة بـ Ras والآليات والتفاعلات. كولد سبرينغ هارب بيرسبكت ميد. 2019 ؛ 9 (3): a031500.

9. Tang D، Kang R، Berghe TV، Vandenabeele P، Kroemer G. الآلية الجزيئية لتنظيم موت الخلية. دقة الخلية. 2019 ؛ 29 (5): 347–64.

10. Galluzzi L، Vitale I، Aaronson SA، Abrams JM، Adam D، Agostinis P، Alnemri ES، Altucci L، Amelio I، Andrews DW، Annicchiarico-Petruzzelli M، Antonov AV، Arama E، Baehrecke EH، Barlev NA، Bazan NG ، Bernassola F ، Bertrand MJM ، Bianchi K ، Blagosklonny MV ، Blomgren K ، Borner C ، Boya P ، Brenner C ، Campanella M ، Candi E ، Carmona-Gutierrez D ، Cecconi F ، Chan FK ، Chandel NS ، et al. الآليات الجزيئية لموت الخلية: توصيات لجنة التسمية حول موت الخلية 2018. يختلف موت الخلية. 2018 ؛ 25 (3): 486-541.

11. مايوري إم سي ، زالكفار إي ، كيمتشي إيه ، كرومير جي. الأكل الذاتي وقتل النفس: الحديث المتبادل بين الالتهام الذاتي والاستماتة. بيول ريف مول خلية نات. 2007 ؛ 8 (9): 741-52.

12. كير جي إف. نخر الانكماش: طريقة مميزة للموت الخلوي. ي باتول. 1971 ؛ 105 (1): 13-20.

13. كارنيرو بكالوريوس ، الديري و. استهداف موت الخلايا المبرمج في علاج السرطان. نات ريف كلين أونكول. 2020 ؛ 17: 395-417.

14. Czabotar PE، Lessene G، Strasser A، Adams JM. السيطرة على موت الخلايا المبرمج من قبل عائلة بروتين BCL -2: الآثار المترتبة على علم وظائف الأعضاء والعلاج. بيول ريف مول خلية نات. 2014 ؛ 15 (1): 49-63.

15. Seyrek K ، Ivanisenko NV ، Richter M ، Hillert LK ، Konig C ، Lavrik IN. التحكم في موت الخلايا من خلال التعديلات اللاحقة للترجمة لبروتينات DED. اتجاهات خلية بيول. 2020 ؛ 30 (5): 354–69.

16. Tai WT، Chen YL، Chu PY، Chen LJ، Hung MH، Shiau CW، Huang JW، Tsai MH، Chen KF. بروتين التيروزين الفوسفاتيز 1B يزيل الفسفرة PITX1 وينظم p120RasGAP في سرطان الخلايا الكبدية. أمراض الكبد. 2016 ؛ 63 (5): 1528-1543.

17. فانلي جي ، سيمبو سي ، ويدمان سي. إن وحدة استشعار الإجهاد RasGAP -3 / p120 RasGAP تقلل من الإصابة بسرطان الكبد ولكنها لا تؤثر على البقاء بشكل عام في الفئران المعرضة لإشعاع جاما والمعالجة بالسرطان. مول مسرطن. 2017 ؛ 56 (6): 1680-4.

18. Yang JY ، Michod D ، Walicki J ، Murphy BM ، Kasibhatla S ، Martin SJ ، Widmann C. الانقسام الجزئي لـ RasGAP بواسطة caspases مطلوب لبقاء الخلية في ظروف الإجهاد المعتدل. مول الخلية بيول. 2004 ؛ 24 (23): 10425–36.

19. Lu S ، Zhou J ، Sun Y ، Li N ، Miao M ، Jiao B ، Chen H. الحمض النووي الريبي غير المشفر HOXD-AS1 هو منظم مهم للنمط الظاهري للورم الخبيث والاستماتة في سرطان الخلايا الكبدية البشرية. سرطان المولي. 2017 ؛ 16 (1): 125.

20. Guo X، Xiang C، Zhang Z، Zhang F، Xi T، Zheng L. يتوسط إزاحة Bax بواسطة BMF STARD 13 3 'موت الخلايا المبرمج لخلايا سرطان الثدي التي يسببها UTR بطريقة تعتمد على ميرنا. مول فارم. 2018 ؛ 15 (1): 63-71.

21. سانشيز مارتن د ، أوتسوكا أ ، كاباشيما ك ، ها تي ، وانج د ، تشيان إكس ، لوي DR ، توساتو جي.آثار نقص DLC1 على تثبيط نمو ملامسة الخلايا البطانية وتطور الساركوما الوعائية. معهد السرطان ناتل ي. 2018 ؛ 110 (4): 390-9.

22. Bellazzo A ، Di Minin G ، Collavin L. Block one ، أطلق العنان لمائة. آليات تعطيل DAB2IP في السرطان. موت الخلية يختلف. 2017 ؛ 24 (1): 15-25.

23. Zhou J، Ning Z، Wang B، Yun EJ، Zhang T، Pong RC، Fazli L، Gleave M، Zeng J، Fan J، Wang X، Li L، Hsieh JT، He D، Wu K. DAB2IP الخسارة مقاومة سرطان البروستاتا لعلاج الحرمان من الأندروجين من خلال تنشيط STAT3 وتثبيط موت الخلايا المبرمج. ديس موت الخلية. 2015 ؛ 6: 1955 هـ.

24. Yang XM، Cao XY، He P، Li J، Feng MX، Zhang YL، Zhang XL، Wang YH، Yang Q، Zhu L، Nie HZ، Jiang SH، Tian GA، Zhang XX، Liu Q، Ji J، تشو X ، شيا س ، تشانغ ZG. يساهم الإفراط في التعبير عن بروتين تنشيط Rac GTPase 1 في تكاثر الخلايا السرطانية عن طريق تقليل إشارات فرس النهر لتعزيز الحركة الخلوية. أمراض الجهاز الهضمي. 2018 ؛ 155 (4): 1233–49.

25. Tatsumoto T ، Xie X ، Blumenthal R ، Okamoto I ، Miki T. Human ECT2 هو عامل تبادل لـ Rho GTPases ، فسفرته في مراحل G2 / M ، ويشارك في الحركية الخلوية. J خلية بيول. 1999 ؛ 147 (5): 921-8.

26. Chen J، Xia H، Zhang X، Karthik S، Pratap SV، Ooi LL، Hong W، Hui KM. ينظم ECT2 محور إشارات Rho / ERK لتعزيز التكرار المبكر في سرطان الخلايا الكبدية البشرية. J هيباتول. 2015 ؛ 62 (6): 1287–95.

27. Lawson CD، Fan C، Mitin N، Baker NM، George SD، Graham DM، Perou CM، Burridge K، Der CJ، Rossman KL. يكشف تحليل ترنسكريبتوم Rho GTPase عن أدوار سرطانية لبروتينات تنشيط rho GTPase في سرطانات الثدي الشبيهة بالقاعدة. الدقة السرطان. 2016 ؛ 76 (13): 3826-37.

28. Lapinski PE، Lubeck BA، Chen D، Doosti A، Zawieja SD، Davis MJ، King PD. ينظم RASA1 وظيفة صمامات الأوعية اللمفاوية في الفئران. ياء كلين إنفست. 2017 ؛ 127 (7): 2569–85.

29. Wang Z ، Huang H ، He W ، Kong B ، Hu H ، Fan Y ، Liao J ، Wang L ، Mei Y ، Liu W ، Xiong X ، Peng J ، Xiao Y ، Huang D ، Quan D ، Li Q ، Xiong L ، Zhong P ، Wang G. منظم إشارات البروتين G 5 يحمي خلايا عضلة القلب من موت الخلايا المبرمج أثناء نقص التروية القلبي - ضخه في المختبر في الفئران عن طريق تثبيط كل من مسارات إشارات JNK1 / 2 و P38. Biochem Biophys Res Commun. 2016 ؛ 473 (2): 551-7.

30. Wang H ، Fan L ، Wang H ، Ma X ، Du Z. ينظم Amyloid beta تعبير ووظيفة AIP1. J مول نيوروسسي. 2015 ؛ 55 (1): 227–32.

31. Sirohi K ، Swarup G. العيوب في الالتهام الذاتي الناجمة عن الطفرات المرتبطة بالزرق في optineurin. اكسب العين الدقة. 2016 ؛ 144: 54-63.

32. شين HM ، Codogno P. موت الخلايا الذاتية: وحش بحيرة لوخ نيس أو الأنواع المهددة بالانقراض؟ الالتهام الذاتي. 2011 ؛ 7 (5): 457-65.

33. Kriel J ، Loos B. الجيد والسيئ وجسيم البلعمة الذاتي: استكشاف الأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها عن موت الخلية المعتمد على الالتهام الذاتي. موت الخلية يختلف. 2019 ؛ 26 (4): 640-52. 34. Lindqvist LM ، Simon AK ، Baehrecke EH. الأسئلة الحالية والخلافات المحتملة في الالتهام الذاتي. اكتشاف موت الخلية. 2015 ؛ 1: 1-7.

35. Amaravadi R ، Kimmelman AC ، White E. رؤى حديثة حول وظيفة الالتهام الذاتي في السرطان. تطوير الجينات. 2016 ؛ 30 (17): 1913–30.

36. Kimmelman AC، White E. الالتهام الذاتي واستقلاب الورم. ميتاب الخلية. 2017 ؛ 25 (5): 1037-1043.

37. Kanzawa T، Kondo Y، Ito H، Kondo S، Germano I. تحريض موت الخلايا البلعمة الذاتية في خلايا الورم الدبقي الخبيث بواسطة ثالث أكسيد الزرنيخ. الدقة السرطان. 2003 ؛ 63 (9): 2103–8.

38. Dasari SK ، Bialik S ، Levin-Zaidman S ، Levin-Salomon V ، Merrill AH Jr ، Futerman AH ، Kimchi A. Signalome-wide RNAi screen تحدد GBA1 كوسيط إيجابي لموت الخلايا الالتهامية. موت الخلية يختلف. 2017 ؛ 24 (7): 1288-302.

39. Zein L، Fulda S، Kogel D، van Wijk SJL. الآليات الخاصة بالعضوية لموت الخلايا المعتمدة على الالتهام الذاتي الناجم عن المخدرات. ماتريكس بيول. 2021 ؛ 100-101: 54-64.

40. Elgendy M، Sheridan C، Brumatti G، Martin SJ. يعزز التعبير المستحث بالسرطان عن Noxa و Beclin -1 موت الخلايا الذاتية ويحد من البقاء على قيد الحياة. خلية مول. 2011 ؛ 42 (1): 23–35.

41. Stenmark H. Rab GTPases كمنسقين لحركة مرور الحويصلات. بيول ريف مول خلية نات. 2009 ؛ 10 (8): 513-25.

42. Hyttinen JM ، Niittykoski M ، Salminen A ، Kaarniranta K. نضوج الجسيمات الذاتية والداخلية: دور رئيسي لـ Rab7. Biochim Biophys Acta. 2013 ؛ 1833 (3): 503-10.

43. Szatmari Z ، Sass M. الأدوار التلقائية لـ Rab Small GTPases والهيئات التنظيمية الخاصة بها: مراجعة. الالتهام الذاتي. 2014 ؛ 10 (7): 1154–66.

44. Pantoom S، Konstantinidis G، Voss S، Han H، Hofnagel O، Li Z، Wu YW. يقوم RAB33B بتجنيد مجمع ATG16L1 إلى phagophore عبر بروتين ربط RAB غير قانوني. الالتهام الذاتي. 2020. https://doi.org/10.1080/ 15548627.2020.1822629.

45. إيتوه تي ، كانو إي ، أويمورا تي ، واغوري إس ، فوكودا إم. J خلية بيول. 2011 ؛ 192 (5): 839-53.

46. ​​Moskalenko S، Henry DO، Rosse C، Mirey G، Camonis JH، White MA. الكيس الخارجي هو مركب رال efector. نات سيل بيول. 2002 ؛ 4 (1): 66-72.

For more information:1950477648nn@gmail.com