أدوار هيستون Deacetylases في تطور الكلى والمرض الجزء 2

HDACs وسرطان الكلى

تمت دراسة مثبطات HDAC على نطاق واسع في أنواع مختلفة من السرطان. سرطان الخلايا الكلوية (RCC) هو سرطان الكلى الأكثر شيوعًا ويمثل 2-3٪ من سرطانات البالغين في الولايات المتحدة [53]. يتم التعبير عن الفئة الأولى من HDACs ، وخاصة HDAC1 و 2 و 3 بشكل كبير في RCC ، مما يجعلها أهدافًا مثيرة للاهتمام للعلاج [54]. أظهرت الدراسات الحديثة أن HDAC1 و HDAC2 ضروريان لنمو خلايا سرطان الكلى وبقائها [55]. يؤدي HDAC إلى انخفاض في E-cadherin (جزيء التصاق الخلية) ومستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGFR ، المحرك الرئيسي لتكوين ورم خبيث RCC) [55]. سرطان الخلايا الكلوية الصافي (ccRCC) هو الشكل الأكثر شيوعًا لسرطان الخلايا الكلوية. يتميز ccRCC بتعطيل الجين الكابت للورم von Hippel Lindau (VHL) [56]. أظهرت الدراسات أن HDAC1 و 6 يتم التعبير عنها بشكل كبير وتعديلان غزو الخلية والهجرة في ccRCC [56]. في الآونة الأخيرة ، اكتشفنا أيضًا نشاطًا أعلى لـ HDAC1 و HDAC2 في ورم ويلمز ، وهو ورم سرطاني صلب في الكلى ينشأ من خلايا الكلى غير الناضجة (Liu et al. ، غير منشورة). من خلال استهداف كل من بروتينات هيستون وغير هيستون ، تلعب HDACs دورًا مهمًا في نمو وتطور الأورام الصلبة [57]. لقد ثبت أن HDACi يحفز بشكل فعال توقف النمو ، وموت الخلايا المبرمج ، وتمايز الخلايا السرطانية ، وتثبيط تكوين الأوعية الدموية للورم [57 ، 58].

أظهرت الأدلة المتراكمة أن HDACi يمنع تكاثر الخلايا السرطانية ويحث على إيقاف دورة الخلية [57 ، 58]. أدى علاج VPA لخلايا RCC إلى توقيف G1 عن طريق تنظيم p21 [59]. بالإضافة إلى ذلك ، تسبب LBH589 (panobinostat؛ Farydak®، Novartis Pharms Corp.) في توقيف G2 / M لخلايا RCC عن طريق استنفاد الشفق القطبي A و B وتقليل تنظيم Survivin [60] ، والذي تم التوسط فيه تحديدًا من خلال HDAC3 و 6 [60] . Aurora A و B عبارة عن كينازات سيرين / ثريونين محفوظة بدرجة عالية والتي تلعب أدوارًا مهمة أثناء الانقسام والانقسام الاختزالي ، خاصة في تقدم دورة الخلية G 2-. Survivin هو عضو في عائلة مثبطات موت الخلايا المبرمج (IAP) ، والتي تعمل على تثبيط موت الخلايا المبرمج أو موت الخلايا المبرمج. تم أيضًا تحفيز توقيف G2 / M بواسطة KBH-A145 ، مشتق حمض الهيدروكساميك القائم على اللاكتام والذي يثبط HDAC [61]. في خلايا سرطان الكلى البشرية ، ينظم KBHA145 p21 عن طريق تثبيط تجنيد HDAC1 لمحفز p21 [61]. بشكل جماعي ، تشير هذه النتائج إلى أن مثبطات HDAC تسبب توقف الدورة في RCC من خلال التأثير على منظمات دورة الخلية ، مثل p21 و aurora A و aurora B.

على الرغم من موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على علاج العديد من السرطانات ، فإن الاستخدام العلاجي الفردي لمثبط HDAC (HDACi) له فعالية علاجية محدودة ضد الأورام الصلبة [62]. أظهرت العديد من الدراسات فوائد الاستخدام التجميعي لـ HDACis مع عوامل السرطان الأخرى لعلاج سرطان الخلايا الكلوية [58]. على سبيل المثال ، VPA بالاشتراك مع جرعة منخفضة من الإنترفيرون ، أو AEE788 (مثبط مستقبلات التيروزين كيناز) ، أو RAD001 (مثبط لـ mTOR) ، يكون أكثر فاعلية في تثبيط نشاط HDAC وتكاثر الخلايا في خلايا RCC [63]. تُظهر نتائج دراسة المرحلة الأولى / الثانية أحادية الذراع أن إضافة مثبطات HDAC من الفئة 1 إلى جرعة عالية من علاج IL -2 في المرضى الذين يعانون من النقيلي ccRCC قد يكون مفيدًا [64]. ذكرت نفس المجموعة أيضًا أن إعادة تركيب vorinostat من مثبط HDAC من الفئة II و Bevacizumab مانع VEGF جيد التحمل نسبيًا في التجارب السريرية أحادية الذراع للمرحلة الأولى / الثانية [65].

وفقًا للدراسات ذات الصلة ،cistancheهو عشب صيني تقليدي تم استخدامه لعدة قرون لعلاج الأمراض المختلفة. لقد ثبت علميًا أنه يمتلك خصائص مضادة للالتهابات ومضادة للشيخوخة ومضادة للأكسدة. وقد أظهرت الدراسات ذلكcistancheمفيد للمرضى الذين يعانون منمرض كلوي. من المعروف أن المكونات النشطة للكيستانش تقلل الالتهاب ،تحسين وظائف الكلىواستعادة خلايا الكلى التالفة. وبالتالي ، التكاملcistancheضمن خطة علاج أمراض الكلى يمكن أن تقدم فوائد كبيرة للمرضى في إدارة حالتهم.

سيستانشيساعد على تقليل البيلة البروتينية ، ويقلل من مستويات BUN والكرياتينين ، ويقلل من مخاطر المزيدتلف الكلى. فضلاً عن ذلك،cistancheيساعد أيضًا في تقليل مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية التي يمكن أن تشكل خطورة على المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى.

انقر فوق Cistanche Tubulosa لمرض الكلى

يطلب المزيد:

david.deng@wecistanche.com WhatApp: 86 13632399501

تساعد خصائص Cistanche المضادة للأكسدة والمضادة للشيخوخة على ذلكحمايةالكلىمن الأكسدة والأضرار التي تسببها الجذور الحرة. هذا يحسن صحة الكلى ويقلل من مخاطر تطور المضاعفات.سيستانشكما يساعد على تقوية جهاز المناعة ، وهو أمر ضروري لمحاربة التهابات الكلىتعزيز صحة الكلى.

من خلال الجمع بين طب الأعشاب الصيني التقليدي والطب الغربي الحديث ، يمكن لأولئك الذين يعانون من أمراض الكلى اتباع نهج أكثر شمولاً لعلاج الحالة وتحسين نوعية حياتهم.سيستانشيجب استخدامه كجزء من خطة العلاج ولكن لا يجب استخدامه كبديل للعلاجات الطبية التقليدية.

الخلاصة والنظرة

أثبتت HDACs ، وخاصة الفئة الأولى HDACs ، أنها تلعب دورًا مهمًا في نمو الكلى [4 ، 23 ، 27 ، 9]. يرتبط مستوى التعبير الشاذ ونشاط HDACs ارتباطًا وثيقًا بتسبب وتطور أمراض الكلى المختلفة. لقد ثبت أن العديد من HDACi فعالة جدًا في علاج أمراض الكلى. تم توفير معلومات شاملة عن التأثير العلاجي لمثبطات هيستون ديستيلاز على أمراض الكلى في ورقة مراجعة (تشون ، 2018). المزيد من الدراسات ضرورية لفهم الآليات الجزيئية لـ HDACs بشكل أفضل في تكوين الكلى الطبيعي وأمراض الكلى. تقوم HDACs و HDACi بتنظيم (أو تغيير) التعبير الجيني عن طريق تغيير أستلة البروتين. حاليًا ، لا يُعرف ملف تعريف أستلة البروتين المعدّل بـ HDAC أو HDCAi في الكلى (في الظروف الفسيولوجية أو المرضية). سيوفر تحليل شامل لاستلة البروتين ليسين البروتين العالمي استجابةً لضربات قاضية HDAC أو تثبيط HDAC باستخدام الأساليب البروتينية رؤى جديدة لآليات تنظيم HDACs في تطور الكلى وفتح طرق علاجية جديدة للوقاية والعلاج من أمراض الكلى وما يرتبط بها من أمراض القلب والأوعية الدموية. الأمراض. أثبتت العديد من الدراسات بنجاح المؤثرات الواقية للكلية لمثبطات HDAC ، ومع ذلك ، فإن معظمها من مثبطات Pan-HDAC. من المرجح أن يتسبب تثبيط HDAC واسع الطيف في حدوث سمية كلوية ، ويلزم تطوير مثبطات محددة لـ HDAC لتحسين النتائج السريرية وتقليل السمية. العلاج التوليفي عن طريق اقتران مثبطات HDAC بعوامل إضافية سيكون مفيدًا أيضًا للعلاج. علاوة على ذلك ، فإن الفهم الشامل لأدوار HDACs ومثبطات HDAC سيكون أيضًا مفيدًا جدًا لتطوير أدوات جديدة لتلخيص تكوين الكلية في الطب التجديدي.

إعتراف

جزيل الشكر للدكتور الضهر لقراءته النقدية وتحرير هذه المخطوطة. تم دعم البحث الذي تم الإبلاغ عنه في هذا المنشور من قبل جمعية القلب الأمريكية (17SDG33660072) ، وتمنح المعاهد الوطنية للصحة P50 DK 096373-03 و P30GM103337.

الوصول المفتوح

تم ترخيص هذه المقالة بموجب Creative Commons Attribution 4. 0 الترخيص الدولي ، الذي يسمح بالاستخدام والمشاركة والتكييف والتوزيع والنسخ بأي وسيط أو تنسيق ، طالما أنك تمنح الائتمان المناسب للمؤلف (المؤلفين الأصليين) ) والمصدر ، وتوفير رابط إلى ترخيص المشاع الإبداعي ، وبيان ما إذا تم إجراء تغييرات. يتم تضمين الصور أو مواد الطرف الثالث الأخرى الواردة في هذه المقالة في ترخيص المشاع الإبداعي الخاص بالمقال ما لم يُذكر خلاف ذلك في حد ائتمان المادة. إذا لم يتم تضمين المادة في ترخيص Creative Commons الخاص بالمقال وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به ، فستحتاج إلى الحصول على إذن مباشر من صاحب حقوق الطبع والنشر.

مراجع

1. Egger G وآخرون. علم التخلق في الأمراض البشرية وآفاق العلاج اللاجيني. طبيعة. 2004 ؛ 429 (6990): 457-63.

2. Feil R، Fraga MF. علم التخلق والبيئة: ناشئالأنماط والآثار.

3. نات القس جينيه. 2012 ؛ 13 (2): 97-109. مارسيت سي جيه. تأثير التعرض البيئي على التنظيم البشري اللاجيني. J أكسب بيول. 2015 ؛ 218 (جزء 1): 71-9.

4. ليو ح وآخرون. ينظم هيستون ديستيلاز 1 و 2 برامج النسخ لأسلاف النيفرون والحويصلات الكلوية.

5. جدولة أ. التشوهات الكلوية وأصلها النمائي.

6. نات القس جينيه. 2007 ؛ 8 (10): 791-802. Aguilera O ، وآخرون. علم التخلق والبيئة: علاقة معقدة. J أبل فيسيول (1985). 2010 ؛ 109 (1): 243–51.

7. Beckerman P، Ko YA، Susztak K. Epigenetics: طريقة جديدة للنظر في أمراض الكلى. زراعة الكلى. 2014 ؛ 29 (10): 1821-187.

8. Wanner N ، Bechtel-Walz W. علم التخلق من أمراض الكلى. الدقة الأنسجة الخلية. 2017 ؛ 369 (1): 75-92.

9. الضهر SS ، سيف الدين ز. تنظيم الوراثة اللاجينية لقائمة النمو الكلوي. خلية سيمين ديف بيول. 2019 ؛

10. Berdasco M، Esteller M. علم التخلق السريري: اغتنام الفرص للترجمة. نات ريف جينيت. 2019 ؛ 20 (2): 109-27.

11. Timmermann S، et al. هيستون acetylation والمرض. خلية مول لايف سسي سي إم إل إس. 2001 ؛ 58 (5-6): 728-36.

12. هابرلاند إم ، مونتغمري آر إل ، أولسون إن. الأدوار العديدة لانزيمات هيستون في التطور وعلم وظائف الأعضاء: الآثار المترتبة على المرض والعلاج. نات ريف جينيت. 2009 ؛ 10 (1): 32-42.

13. سيتو إي ، يوشيدا م.محايات هيستون أسيتيل: إنزيمات هيستون ديسيتيلاز. كولد سبرينج هاربور بيرسبكت بيول. 2014 ؛ 6 (4): a018713.

14. كيلي آر دي ، كاولي SM. الأدوار الفسيولوجية للهيستون ديستيلاز (HDAC) 1 و 2: نجوم مشتركة معقدة مع أجزاء رئيسية متعددة. شركة Biochem Soc Trans. 2013 ؛ 41 (3): 741-9.

15. Vermeulen M، et al. يكشف الاستهداف في المختبر عن خصوصية ذيل هيستون الجوهرية لمجمعات Sin3 / هيستون ديسيتيلاز و N-CoR / SMRT. مول الخلية بيول. 2004 ؛ 24 (6): 2364-72.

16. Zhang X، et al. تفعيل جين عامل تمايز النمو 11 بواسطة مثبط هيستون ديسيتيلاز (HDAC) trichostatin A والقمع بواسطة HDAC3. مول الخلية بيول. 2004 ؛ 24 (12): 5106-18.

17. Hayakawa T ، Nakayama J. الأدوار الفسيولوجية لمركب الفئة الأولى HDAC وهستون demethylase. ي بيوميد Biotechnol. 2011 ؛ 2011: 129383.

18. بفوم MK وآخرون. يعزز الفسفرة هيستون ديسيتيلاز 1 النشاط الأنزيمي والتكوين المعقد. J بيول كيم. 2001 ؛ 276 (50): 47733-41.

19. Tsai SC، Seto E. تنظيم هيستون ديسيتيلاز 2 بواسطة بروتين كيناز CK2. J بيول كيم. 2002 ؛ 277 (35): 31826–33.

20. Galasinski SC، et al. يؤدي تثبيط الفوسفاتيز إلى الفسفرة هيستون ديستيلاز 1 و 2 وتعطيل تفاعلات الكبريت. J بيول كيم. 2002 ؛ 277 (22): 19618-26.

21. يون S وآخرون. ينظم PP2A سلبًا الاستجابة الضخامية عن طريق إزالة الفسفرة HDAC2 S394 في القلب. إكسب مول ميد. 2018 ؛ 50 (7): 83.

22. Montgomery RL، et al. ينظم هيستون ديسيتيلاسز 1 و 2 بشكل متكرر تكوين القلب ونموه وانقباضه. تطوير الجينات. 2007 ؛ 21 (14): 1790-802.

23. Chen S، et al. يعد نشاط هيستون ديستيلاز (HDAC) أمرًا بالغ الأهمية للتعبير الجيني للكلية الجنينية والنمو والتمايز. J بيول كيم. 2011 ؛ 286 (37): 32775–89.

24. Hilliard SA، El-Dahr SS. الوراثة اللاجينية للتطور الكلوي والأمراض. ييل جي بيول ميد. 2016 ؛ 89 (4): 565-73.

25. ني ل ، يونغ إل ، زانغ ب ، تشاو ج.تطبيق مثبطات هيستون ديستيلاز في التليف الخلالي الكلوي. ديس الكلى. 2020 ؛ 6: 226 - 35.

26. Brunmeir R ، Lagger S ، Seiser C. Histone deacetylase HDAC1 / HDAC 2- يتحكم في التطور الجنيني وتمايز الخلايا. إنت J ديف بيول. 2009 ؛ 53 (2-3): 275–89.

27. Chen S، et al. ينظم هيستون ديسيتيلاز 1 و 2 مسارات Wnt و p53 في ظهارة برعم الحالب. تطوير. 2015 ؛ 142 (6): 1180-1192.

28. الضهر س ، هيليارد س ، سيف الدين ز. تنظيم تطور الكلى بمحور Mdm2 / Mdm 4- p53. J مول خلية بيول. 2017 ؛ 9 (1): 26–33.

29. دريسلر GR. التقدم في مواصفات الكلى المبكرة وتطورها وتصميمها. تطوير. 2009 ؛ 136 (23): 3863-74.

30. كوباياشي أ وآخرون. يحدد Six2 وينظم مجموعة سلالات النيفرون متعددة القدرات ذاتية التجديد خلال تطور الكلى في الثدييات. الخلية الجذعية للخلايا. 2008 ؛ 3 (2): 169-81.

31. Little MH، McMahon AP. تطور الكلى في الثدييات: المبادئ والتقدم والتوقعات. كولد سبرينغ هارب بيرسبكت بيول. 2012.

32. Wang L، et al. ASEB: خادم ويب للتنبؤ بموقع acetylation الخاص بـ KAT. الدقة الأحماض النووية. 2012 ؛ 40 (مشكلة خادم الويب): W376–9.

33. Brodbeck S، Besenbeck B، Englert C. عامل النسخ Six2 ينشط التعبير عن جين Gdnf وكذلك المروج الخاص به. ديف الميكانيكية. 2004 ؛ 121 (10): 1211–22.

34. Hilliard S، et al. تحديد منظر الكروماتين الديناميكي لأسلاف نفرون الفأر. بيول مفتوح. 2019.

35. كوباياشي أ وآخرون. تحديد مجموعة سلفية انسجة ذاتية التجديد متعددة القدرات أثناء تكوين أعضاء الكلى في الثدييات. ممثل الخلايا الجذعية .2014 ؛ 3 (4): 650-62.

36. همفريز بي دي وآخرون. يكشف تتبع القدر عن الأصل الحبيبي وليس الظهارية للخلايا الليفية العضلية في تليف الكلى. أنا J باتول. 2010 ؛ 176 (1): 85-97.

37. أوموري تي وآخرون. Sall1 في أسلاف اللحمة الكلوية غير الخلوية بشكل مستقل يقيد التوسع المفرط لأسلاف النيفرون. مندوب علوم .2015؛ 5: 15676.

38. Hum S وآخرون. يدافع اجتثاث السدى الكلوي عن دوره الحاسم في تشكيل سلف النيفرون ونمط الأوعية الدموية. بلوس واحد. 2014 ؛ 9 (2): e88400.

39. Liu N، Zhuang S. علاج أمراض الكلى المزمنة بمثبطات النغمة ديستيلاز. أمام فيسيول. 2015 ؛ 6:121.

40. Cianciolo Cosentino C، et al. مثبط هيستون ديسيتيلاز يعزز الانتعاش بعد القصور الكلوي الحاد. J آم سوك نفرول جاسن. 2013 ؛ 24 (6): 943-53.

41. Pang M، et al. يضعف تثبيط نشاط هيستون ديستيلاز من تنشيط الخلايا الليفية الكلوية والتليف الخلالي في اعتلال الكلية الانسدادي. أنا J Physiol الكلوي Physiol. 2009 ؛ 297 (4): F996–1005.

42. بانغ إم وآخرون. يتوسط هيستون ديستيلاز 1/2 تكاثر الخلايا الليفية الخلالي الكلوية والتعبير عن بروتينات دورة الخلية. ي خلية Biochem. 2011 ؛ 112 (8): 2138–48.

43. Imai N، et al. يؤدي تثبيط هيستون ديستيلاز إلى تنشيط الخلايا السكانية الجانبية في الكلى ويعكس جزئيًا الإصابة الكلوية المزمنة. الخلايا الجذعية. 2007 ؛ 25 (10): 2469-75.

44. مانسون إس آر وآخرون. القمع النسخي المعتمد على HDAC لـ Bmp -7 يقوي التليف الكلوي بوساطة TGF-beta في اعتلال المسالك البولية الانسدادي. J أورول. 2014 ؛ 191 (1): 242-52.

45. Liu N، et al. يؤدي حجب الصنف الأول من هيستون ديستيلاز إلى تحسين التليف الكلوي ويمنع تنشيط الخلايا الليفية الكلوية عن طريق تعديل إشارات TGF-beta و EGFR. بلوس واحد. 2013 ؛ 8 (1): e54001.

46. ​​Yang M، et al. تثبيط الفئة 1 HDACs يخفف التليف الخلالي الكلوي في نموذج الفئران. فارماكول ريس. 2019 ؛ 142: 192-204.

47. هادن إم جي ، أدفاني إيه هيستون مثبطات ديستيلاز ومرض الكلى السكري. علوم Int J Mol. 2018.

48. جيلبرت ري وآخرون. يضعف تثبيط هيستون ديستيلاز نمو الكلى المرتبط بمرض السكري: دور محتمل في التعديل الجيني لمستقبل عامل نمو البشرة. الكلى Int. 2011 ؛ 79 (12): 1312–21.

49. Advani A، et al. تخفف الإدارة طويلة المدى لمثبط هيستون ديستيلاز فورينوستات من إصابة الكلى في مرض السكري التجريبي من خلال آلية تعتمد على سينثاز أكسيد النيتريك البطاني. أنا J باتول. 2011 ؛ 178 (5): 2205-14.

50. نوه ح وآخرون. يعد Histone deacetylase -2 منظمًا رئيسيًا لمرض السكري ويحول الإصابة الكلوية التي يسببها عامل النمو بيتا 1-. أنا J Physiol الكلوي Physiol. 2009 ؛ 297 (3): F729–39.

51. Xu Z وآخرون. تثبيط EGFR يخفف من اعتلال الكلية السكري عن طريق تقليل ROS وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية. الهدف Onco. 2017 ؛ 8 (20): 32655–67.

52. Inoue K وآخرون. ينظم نشاط هيستون ديستيلاز هيستون بودوسيتي وأمراض الكبيبات البشرية. ياء نوتر إنستيج. 2019 ؛ 129 (3): 1295-313.

53. Jacobsohn KM، Wood CG. العلاج المساعد لسرطان الخلايا الكلوية. سيمين أونكول. 2006 ؛ 33 (5): 576-82.

54. Fritzsche FR، et al. يتم التعبير عن الفئة ، 1 هيستون ديستيلاسيس 1 و 2 و 3 بشكل كبير في سرطان الخلايا الكلوية. سرطان BMC. 2008 ؛ 8: 381.

ملاحظة الناشر

تظل Springer Nature محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.