علاج الورم: العلاج بالخلايا التائية CAR-T وتطبيقه السريري

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

إن العلاج المناعي لخلايا T المستضدية الكيميرية (الخلية التائية لمستقبل المستضد الوهمي ، CAR-T) هو هندسة الخلايا التائية المعزولة وراثيًا من المرضى أو المتبرعين الخيفيين للتعبير عن مستقبل المستضد الكيميري (مستقبل المستضد الخيمري). مستقبلات ، CAR) ، وهو علاج بالخلايا بالتبني يتعرف على الخلايا السرطانية ويقتلها على وجه التحديد. يعد CAR-T أحد الإنجازات الرئيسية في مجال العلاج المناعي للسرطان في السنوات الأخيرة. له مزايا كبيرة في علاج الأورام الدموية الخبيثة وله آفاق تطور واسعة. تستعرض هذه المقالة البنية الأساسية ووظيفة الخلايا التائية CAR-T وتطبيقاتها في أورام الدم الخبيثة والتحديات التي تواجهها.

مضاد للورم:cistanche Deserticola &مستقبلات المستضد الكيمري T خلية

هيكل ووظيفة خلايا CAR-T

تستخدم CAR-T تقنية تعديل الجينات لتحويل المواد الجينية بمجالات محددة للتعرف على المستضد وإشارات تنشيط الخلايا التائية إلى الخلايا التائية ، بحيث يمكن للخلايا التائية استهداف والتعرف على المستضدات ذات الصلة على سطح الخلايا السرطانية ، وبالتالي تنشيط الخلايا التائية المستجيبة. الخلايا ، وبالتالي ممارسة تأثير مضاد للورم. لا تعتمد عملية التعرف على الهدف هذه على التفاعل بين مستقبل الخلايا التائية التقليدية (TCR) ومركب التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) ، وتتجنب الخلايا السرطانية عن طريق تنظيم تعبير MHC. الهروب المناعي. يمكن تقسيم CAR-T إلى مجال خارج الخلية ومجال عبر الغشاء ومجال داخل الخلايا وفقًا لهيكلها. عادة ما تكون المنطقة خارج الخلية عبارة عن جزء متغير من سلسلة واحدة (scFv) يستهدف ويتعرف على المستضد. عادة ما يتم اشتقاق منطقة الغشاء من CD28 أو CD8 ويمكن أن تؤثر على التفاعل بين CARs. المجال داخل الخلايا هو مجال إشارات CD3ζ ، والذي يحتوي على ثلاثة أشكال تنشيط قائمة على التيروزين (ITAMs) ، والتي يمكن أن تبدأ نقل الإشارات داخل الخلايا من خلال تنشيط الفسفرة ، وتنشيط الخلايا التائية ، وتعزيز الانتشار ، وإفراز السيتوكين والسمية الخلوية.

يمتلك الجيل الأول من CARs ، المكون من نطاقات إشارات scFv و CD3ζ ، سمية قتل الخلايا التائية في المختبر ، لكنه لم يُظهر أي تأثير مضاد للورم في التجارب السريرية. أضاف الجيل الثاني من CARs مجال تكلفة مشتق من CD28 أو 4-1 BB على أساس الجيل الأول ، مما أدى إلى تمديد فترة بقاء خلايا CAR-T في الجسم الحي ، وعزز قدرة الانتشار وقتل السمية. أضاف الجيل الثالث من CARs جزيئين من حيث التكلفة على أساس الجيل الأول من CAR ، وتم تحسين آثارها المضادة للورم بشكل أكبر. يعزز الجيل الرابع من CARs ، المعروف أيضًا باسم الخلايا التائية "المدرعة" (الخلايا التائية المعاد توجيهها لقتل السيتوكين الشامل ، TRUCKs) ، فعالية CAR-T عن طريق التعديل الجيني لإفراز سيتوكينات معينة أو التعبير عن روابط تكلفة إضافية إضافية ، أثناء تقديم الانتحار يتحكم نظام الجينات في نشاط CAR-T ويتم تنشيطه عند الضرورة لتقليل السمية الخلوية.

في الوقت الحالي ، تركز التجارب السريرية التي يتم إجراؤها حول العالم بشكل أساسي على الجيل الثاني من CAR-T المكون من CD28 أو 4-1 نطاقات التحفيز المشترك BB. يعتبر مجال التحفيز المشترك لـ CD28 أو 4-1 BB ذا أهمية كبيرة في تعزيز تكاثر خلايا CAR-T وبقائها على قيد الحياة في الجسم الحي ، ويمكن أن يحسن بشكل كبير معدل مغفرة المرضى الذين يتلقون العلاج CAR-T. أظهرت الدراسات أن مجال التحفيز المشترك CD28 يمكن أن يؤدي إلى استجابة أسرع لمكافحة الورم ، ولكن أقل ديمومة ؛ بينما 4-1 BB لديه معدل إزالة الورم أبطأ ، ولكن يمكن أن يؤدي إلى مستوى عالٍ من الاستجابة ، لكن الدراسات السريرية أظهرت أن التعبير عن الاستجابة التنبيهية المشتركة لـ CD28. تتشابه الفعالية السريرية لخلايا CAR-T في المجال التحفيزي مع فعالية خلايا CAR-T التي تعبر عن 4-1 BB في علاج أورام الدم الخبيثة. بالإضافة إلى CD28 و 4-1 BB ، يتم أيضًا إجراء بحث نشط حول خلايا CAR-T المشتقة من مجالات التكلفة الأخرى ، مثل OX40 (CD137) و ICOS ، إلخ.

وظيفةاستخراج cistancheوخلايا CAR-T: مضاد للورم

التطبيق السريري لخلايا CAR-T

حقق العلاج المناعي CAR-T طفرة في علاج أورام الدم الخبيثة. في الوقت الحالي ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على أربعة منتجات من خلايا CAR-T تستهدف CD19 ، وهي Tisagenlecleucel (tisa-cel ، Kymriah) ، Axicabtagene Ciloleucel (axio-cel ، Yescarta) ، Brexucabtagene Autoleucel (brexucel ، Tecartus) و Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel ، Breyanzi) ، تُستخدم هذه المنتجات بشكل أساسي لعلاج الأطفال والشباب المصابين بسرطان الدم الليمفاوي B-cell lymphoblastic الحاد المنكس / المقاوم للحرارة (سرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا B ، B- ALL) وأنواع معينة من سرطان الغدد الليمفاوية من الخلايا البائية غير هودجكين (B-NHL) في البالغين ، بما في ذلك ورم الغدد الليمفاوية للخلايا B الكبيرة المنتشرة / المقاومة للحرارة (DLBCL) ، ورم الغدد الليمفاوية لخلايا الوشاح المنكسرة / المقاومة للحرارة (ورم الغدد الليمفاوية الخلوية ، MCL) وسرطان الغدد الليمفاوية الجريبي الانتكاس / المقاوم للحرارة (ورم الغدد الليمفاوية الجريبي ، FL) ، والتأثير العلاجي مهم. مع تطور عدد كبير من الدراسات السريرية CAR-T ، من المتوقع أيضًا استخدام خلايا CAR-T التي تستهدف أهدافًا مختلفة في B-NHL ، والورم النخاعي المتعدد (MM) ، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن (ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن ، CLL) ، والحادة. اللوكيميا النخاعية (AML) ، سرطان الغدد الليمفاوية التائية والأورام الصلبة.

2.1 الأورام الخبيثة للخلايا البائية

CD19 is a B-cell-specific target that is widely expressed in almost all B-cell malignancies. CD19-targeted CAR-T therapy demonstrated rapid and durable efficacy in clinical trials of B-cell malignancies such as children and adults with relapsed/refractory B-ALL, relapsed/refractory DLBCL, relapsed/refractory FL, and CLL Antitumor effect. CD20 is expressed in B cells of all differentiation stages except plasma cells. CD20-targeted CAR-T cells are currently in the early clinical research stage and have a high response rate in patients with DLBCL and indolent non-Hodgkin lymphoma. In addition, CD19, CD20 bispecific CAR-T cells have shown low toxicity and high efficiency in clinical trials, and may become an effective means to overcome the recurrence of drug resistance caused by antigen downregulation. CD22, a member of the sialoadhesin family, is unique to B cells and is expressed in the vast majority of B cell malignancies. Since about 50% of patients receiving CD19-targeted CAR-T therapy experience drug resistance relapse, and the main mechanism is immune escape caused by antigen loss, the application of CD22-targeted CAR-T cells may be beneficial to CD19-targeted CAR-T cells. Patients who relapsed after T therapy were effective. In a clinical trial of B-ALL patients treated with CD22-specific CAR-T cells, the complete response rate was >70 بالمائة ، بما في ذلك عدد كبير من المرضى الذين انتكسوا بعد العلاج CD 19- الذي يستهدف CAR-T.

الاستفادة من مستخلص Cistanche tubulosa: مضاد للسرطان

2.2 ملم

بروتين نضج الخلايا البائية (BCMA) هو عضو في عائلة TNF الفائقة ، معبرًا عنه في بعض خلايا B الناضجة وخلايا البلازما وجميع خلايا MM تقريبًا. أظهرت خلايا CAR-T المستهدفة من قبل BCMA معدلات استجابة كاملة مرضية في علاج MM ، لكن المرضى كانوا عرضة للانتكاس في غضون 12 شهرًا بعد العلاج. Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) هي خلية CAR-T تعبر عن حلقات BCMA مزدوجة ، تحتوي على مجال تحفيز مشترك مشتق من 4-1 BB ومجال إشارات داخل الخلايا CD3ζ. أظهرت الدراسات أن حقنة واحدة من cilta-cel يمكن أن تنتج استجابات عميقة ودائمة في المرضى الذين يعانون من الانتكاس / MM المقاوم للحرارة ، مع معدل استجابة كامل بنسبة 67 بالمائة خلال شهر واحد من التسريب و 62 بالمائة في غضون 3 أشهر. بالإضافة إلى ذلك ، هناك أهداف أخرى محتملة لعلاج MM تشمل SLAM7 و CD38 و CD138 وسلسلة ضوء الغلوبولين المناعي كابا و GPRC5D ، إلخ. وقد أظهرت هذه الأهداف أيضًا فعالية أولية في التجارب السريرية.

2.3 سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين

يعتبر CD30 عضوًا في عائلة مستقبلات TNF الفائقة ، ويتم التعبير عنه في كل مكان في خلايا Reed-Sternberg ، وهو هدف آمن وفعال لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية Hodgkin الانتكاس / المقاوم للعلاج. في إحدى التجارب السريرية في المرحلة الأولى ، أظهر القرص المضغوط 30- الذي يستهدف خلايا CAR-T نشاطًا مضادًا للأورام بدرجة كبيرة وسمية منخفضة في المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الانتكاس / المقاوم للعلاج المسبق باستنفاد لمفاوي عالي الكثافة.

2.4 T / NK الخلايا الخبيثة

لا يزال بحث CAR-T على سرطان الغدد الليمفاوية T / NK في المرحلة المبكرة ، والتطور بطيء نسبيًا. القيد الرئيسي هو أنه من الصعب العثور على أهداف مناسبة لتجنب "أكل لحوم البشر" لخلايا CAR-T. الأهداف الرئيسية في البحث السريري حاليًا هي CD5 و CD7. من بينها ، يستهدف القرص المضغوط 5- خلايا CAR-T التي تتجنب "أكل لحوم البشر" عن طريق تقليل تنظيم التعبير عن CD5 الداخلي. في التجارب السريرية ، يكون سرطان الغدد الليمفاوية المحيطية للخلايا التائية (PTCL) وسرطان الدم الليمفاوي التائي الحاد (سرطان الدم الليمفاوي الحاد من الخلايا التائية ، T-ALL)) فعالين. CD 7- لا يمكن لخلايا CAR-T المستهدفة أن تقلل بشكل كبير من تنظيم تعبير CD7 الخاص بها ، ولكن تعطيل الجين المستهدف للقرص المضغوط 7- يمكن أن يجعل خلايا CAR-T مقاومة لـ "أكل لحوم البشر" دون التأثير على التعرف على المستضد ، وبالتالي تأكيد القرص المضغوط {{ 13}} جدوى العلاج الموجه. في تجربة سريرية للقرص المضغوط المشتق من المتبرعين 7- الذي يستهدف خلايا CAR-T ، كانت الخلايا التائية CAR-T أعلى معدلات مغفرة وأقل سمية في المرضى الذين يعانون من انتكاس / مقاومة T-ALL ، على الرغم من أن CD 7- إيجابي T تم مسح خلايا الخلايا والخلايا القاتلة الطبيعية بسرعة ، لكن الخلايا التائية السالبة والخلايا القاتلة الطبيعية CD 7- توسعت بشكل كبير وكانت مؤثرًا للمحفزات الفطرية والفيروسية ، مما يشير إلى أن هذه الخلايا كانت مناعة.

2.5 مكافحة غسل الأموال

تتم مشاركة مستضدات سطح خلية AML مع مستضدات سطح الخلية النخاعية العادية ، لذا فإن الاستهداف المباشر لمستضدات AML سيكون له آثار جانبية سامة شديدة على الخلايا النخاعية الطبيعية ، وبالتالي يحد من الإمكانات العلاجية لخلايا CAR-T. استخدمت إحدى التجارب قبل السريرية تقنية تعديل الجينات لنقل القرص المضغوط الذاتي 33- للخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا السلفية الضربة القاضية إلى نماذج حيوانية ، مما أدى إلى إنشاء نظام مكون للدم مقاوم للعلاج الموجه للقرص المضغوط 33- وتمكين الأقراص المضغوطة 33- المستهدفة CAR -T الخلايا لتحديد موقع AML. على الرغم من صعوبة تقدم البحث في العيادة حاليًا ، فإن نتائج هذه التجربة توفر طريقة جديدة لحل المشكلة. يتم أيضًا إجراء الأبحاث ذات الصلة للعثور على أهداف AML التي تتحملها الأنسجة الطبيعية.

مضاد للورم وتحسين المناعة: cistanche salsa and tubulosa الفوائد