تطوير العلاج لضمور العضلات الشوكي: وجهات نظر لضمور العضلات واضطرابات التنكس العصبي الجزء 2

الوظيفة الخلوية والجزيئية لـ SMN

يتم التعبير عن بروتين SMN في كل مكان ولا يوجد إلا في الجهاز العصبي، وخاصة في العصبونات الحركية. يعمل SMN في مركب بروتيني يتوسط مجموعة snRNP [91، 176، 194، 233].

الجهاز العصبي هو نظام بيولوجي معقد يتحكم في الأنشطة المختلفة لجسم الإنسان، بما في ذلك التفكير والعمل والذاكرة. لتحسين الذاكرة، صحة الجهاز العصبي أمر بالغ الأهمية.

يتم تمثيل العلاقة بين الجهاز العصبي والذاكرة من خلال الخلايا العصبية الموجودة في الدماغ، وهي المسؤولة عن نقل المعلومات وإجراء الاتصالات في الدماغ. عندما نتعلم أو نختبر شيئًا ما، تشكل الخلايا العصبية في الدماغ اتصالات جديدة، مما يساعدنا على تذكر المزيد من المعلومات.

وفي الوقت نفسه، يمكن للجهاز العصبي أيضًا أن يلعب دورًا مهمًا في عملية ذاكرتنا. تتكون الذاكرة في العقل من الاتصالات والأنشطة المتزامنة لعدد كبير من الخلايا العصبية. ويساعدنا الجهاز العصبي على تقوية وترسيخ هذه الذكريات، مما يجعلها أكثر قوة وطويلة الأمد.

ومع ذلك، يمكن لبعض الاضطرابات العصبية أن تؤثر أيضًا على ذاكرتنا. على سبيل المثال، يمكن للإجهاد المزمن أو قلة النوم أن يعيق الأداء الطبيعي للجهاز العصبي ويؤدي إلى انخفاض ذاكرتنا. ولذلك، علينا اتخاذ بعض الخطوات الاستباقية للحفاظ على صحة نظامنا العصبي.

بعض عادات نمط الحياة الصحية، مثل النوم الكافي، وممارسة التمارين الرياضية المناسبة، واتباع نظام غذائي متوازن، مفيدة جداً لصحة الجهاز العصبي. بالإضافة إلى ذلك، فإن القراءة أكثر وتعلم المزيد من المعرفة الجديدة وتحدي أنفسنا أكثر يمكن أن تحفز أيضًا نشاط الجهاز العصبي وتساعدنا على تحسين ذاكرتنا.

باختصار، العلاقة بين الجهاز العصبي والذاكرة وثيقة جدًا، والحفاظ على صحة الجهاز العصبي مهم جدًا لذاكرتنا. وطالما أننا نتخذ التدابير المناسبة ونحافظ بنشاط على حياة صحية ومرضية، فمن المؤكد أنه سيكون لدينا ذكريات أفضل. يمكن ملاحظة أننا بحاجة إلى تحسين الذاكرة، ويمكن لـ Cistanche deserticola أن يحسن الذاكرة بشكل كبير لأن Cistanche deserticola هي مادة طبية صينية تقليدية لها العديد من التأثيرات الفريدة، أحدها هو تحسين الذاكرة. تأتي فعالية Cistanche deserticola من المكونات النشطة المتعددة التي يحتوي عليها، بما في ذلك حمض التانيك، والسكريات، وجليكوسيدات الفلافونويد، وما إلى ذلك. ويمكن لهذه المكونات تعزيز صحة الدماغ من خلال مجموعة متنوعة من المسارات.

انقر فوق تعرف على 10 طرق لتحسين الذاكرة

يتسبب تعطيل جين Smn الكلاسيكي في الفئران في حدوث موت جنيني مبكر [264]، وهو ما يتوافق مع الدور الأساسي لـ Smn في جميع أنواع الخلايا باعتباره بروتينًا خلويًا أساسيًا لمعالجة ما قبل الرنا المرسال.

الفئران ذات الجينات المتجانسة من Smn الذاتية مع نسختين إضافيتين من الجينات من SMN2 البشري تتطور إلى ضمور العضلات الشوكي الشديد، وبالتالي تحاكي النوع 1 في البشر [208].

ومع ذلك، فإن مستويات mRNA في معظم أعضاء هذه الفئران بما في ذلك الدماغ تبدو طبيعية، ولا يتأثر ربط النسخ المحددة [140]. يشير هذا إلى أن معالجة ما قبل الرنا المرسال بما في ذلك الربط بشكل عام لا تتأثر في SMA.

ومع ذلك، لا يمكن استبعاد أن القليل من النصوص تتطلب مستويات عالية من بروتين SMN ومعقد SMN، وبالتالي فإن مستويات SMN التي يمكن إنتاجها من ما يصل إلى أربع نسخ من SMN2 ليست كافية في مثل هذه الخلايا.

قدمت الدراسات التي أجريت على ذبابة الفاكهة دليلاً على أن النصوص المحددة التي تتطلب مجمع الوصلات البسيطة U11/12 تبدو أكثر عرضة لاستنفاد Smn [132، 177،181] من غالبية النصوص التي تتم معالجتها عبر U1، 2، 4، 5، 6- مجمع جسيم الوصل الرئيسي المعتمد. ومع ذلك، فقد تم تحدي هذه النتائج من خلال ملاحظة أن تطور البطاطس التي تعاني من نقص Smn، بشكل عام، يتأخر وأن الربط المسبق لـ U11/12- المعتمد على الرنا المرسال أثناء التطور الطبيعي يحدث فقط في المراحل اليرقية اللاحقة [98].

وبالتالي، فإن المستويات المنخفضة لتعديلات mRNA المعتمدة على مركب U11/12 يمكن أن تعكس تأخيرًا في تطور اليرقات في الفطريات التي تعاني من نقص Smn. على الرغم من أن U11/12، وكذلك احتباس الإنترون المعتمد على U، قد لوحظ في النصوص في الذباب والفئران التي تعاني من نقص Smn، إلا أنه تم تأكيد عدد قليل منها بشكل متكرر، مثل TMEM41B/Stasimon وMdm2/4[66، 181، 275 ، 300].

على الرغم من ملاحظة أن استعادة تعبير Mdm2/4 حسنت الوظائف الحركية إلى حد ما، فإن استعادة Mdm2/4 لم تؤثر بشكل مفيد على بقاء الفئران SMA [300].

إلى جانب مكونات مجمع SMN الكلاسيكي، تم تحديد شركاء تفاعل إضافيين لـ SMN؛ من بينها hnRNP R [256]، وTDP-43 [296]، وFUS [323]، وHuD[82]، والتي تشارك في العديد من الوظائف العصبية بما في ذلك تنظيم النسخ ومعالجة ما قبل الرنا المرسال النووي والتصدير النووي والنقل دون الخلوي للعديد من الرنا المرسال. [4، 18، 81، 82، 102، 104، 110، 218، 255، 325،326].

على وجه الخصوص، فإن الإزفاء المحوري لـ -actinmRNA منزعج بشدة في الخلايا العصبية الناقصة Smn- [255] وhnRNP R-[102] وTDP-43- [33]. تم العثور على HnRNP R كشريك تفاعلي لـ SMN في النواة والعصارة الخلوية، بما في ذلك محاور العصبونات الحركية [68,256]. وتشارك في النقل دون الخلوي للmRNAs وأنواع أخرى من الحمض النووي الريبي (RNA) في المحاور [32، 34، 261].

تنظيم التعبير SMN أثناء التطوير

يُظهر التعبير التنموي لـ SMN في الفئران والبشر ميزات ديناميكية فريدة. تكون مستويات البروتين SMN مرتفعة أثناء تطور ما قبل الولادة وتتراجع في المراحل المبكرة من الفترة المحيطة بالولادة [20، 38، 97، 140، 144، 240،241].

في الدم، تم العثور على مستويات أعلى من تعبير SMN لدى الأطفال الصغار مقارنة بالبالغين [309، 330]. كان مستوى البروتين SMN المتوسط ​​أعلى بمقدار 2.3-ضعف لدى الأفراد الأصحاء قبل الولادة مقارنة بالأطفال في فترة ما بعد الولادة المبكرة الذين تقل أعمارهم عن 3 أشهر.

ويزداد هذا الاختلاف أثناء التطوير. تبلغ مستويات بروتين SMN حوالي 6.5-أضعاف انخفاض في عينات أنسجة التشريح البشري (النخاع الشوكي القطني أو الصدري) لدى الأفراد الذين تتراوح أعمارهم بين 3 أشهر إلى 14 عامًا [240، 241] عند مقارنتها بعينات من مراحل الجنين. تكون مستويات SMN أقل بأربعة أضعاف في عينات الحبل الشوكي البشري المأخوذة من مرضى ضمور العضلات الشوكي في مراحل ما بعد الولادة (حتى عمر 3 أشهر) مقارنةً بالأشخاص الأصحاء.

ولوحظ أيضًا انخفاض تنظيم مستويات بروتين SMN العالية قبل الولادة في المراحل المبكرة بعد الولادة في القشرة الأمامية والحجاب الحاجز والعضلات الهيكلية [240، 241]. ترتبط مستويات بروتين SMN بشكل متواضع فقط مع مستويات نسخة SMN1 وSMN2 mRNA الإجمالية في عينات الأنسجة قبل الولادة.

يعد الانخفاض في متوسط ​​مستويات SMN1 كاملة الطول SMN2 mRNA في المراحل المبكرة بعد الولادة في الأنسجة من الضوابط الصحية خفيفًا مقارنة بمستوى البروتين [240، 241]. يشير هذا إلى أن مستويات البروتين SMN تنخفض في المراحل المبكرة بعد الولادة بشكل مستقل عن نشاط مروج SMN [71، 206، 207، 257] عبر آليات ما بعد النسخ [53، 149]. في الفئران، تنخفض مستويات البروتين Smn في الحبل الشوكي بين اليوم الجنيني (E) 14 و19.

ويتبع هذه الفترة انخفاض إضافي بين أيام ما بعد الولادة (P) 5 و15 [140]. في الوقت الحالي، لم يتم حل الآليات التي تنظم تعبير SMN على مستويات ما بعد النسخ وما بعد الترجمة بشكل كامل. يمكن أن يلعب كل من التحكم الانتقالي وتنظيم تدهور بروتين Smn دورًا.

يتم التوسط في عدم استقرار بروتين SMNΔ7 بواسطة ديغرون محدد بإشارة التحلل (SMNΔ7-DEG) والذي يتم إنشاؤه بواسطة الطرف C الجديد في البروتين المقطوع من جين SMN2 [45]. يؤدي تعطيل تنشيط SMNΔ7-DEG بواسطة طفرة نقطية إلى استقرار SMNΔ7، والذي بدوره يمكن أن يعوض فقدان SMN في خطوط الخلايا.

SMA: العصبون الحركي والأمراض العصبية العضلية

كما ذكرنا سابقًا، تكون مستويات بروتين SMN النسبية هي الأعلى في مراحل ما قبل الولادة لدى البشر وفي الفئران (قبل أسبوع واحد من الولادة) [140، 240، 241] مما يعني وجود دور حاسم للتمايز الخلوي لـ SMN. في الخلايا العصبية الحركية، تتزامن هذه الفترة من ارتفاع مستويات البروتين SMN مع مرحلة النمو عندما تنمو هذه الخلايا العصبية من محاور عصبية وتشكل اتصالات مشبكية مع ألياف العضلات الهيكلية / المخططة لتأسيس الصفائح العصبية العضلية.

تشير هذه النتائج إلى أن الكميات الكبيرة من بروتين SMN ضرورية للتطور السليم للجهاز العصبي العضلي [38،140، 141]. أثناء التطور المبكر قبل الولادة، يتعرض حوالي نصف الخلايا العصبية الحركية التي تم إنشاؤها في الأصل في الحبل الشوكي لموت الخلايا الفسيولوجية. يتم التحكم في موت الخلايا التنموية عن طريق العوامل العصبية [11، 116، 129، 234، 265، 266، 268].

في البشر وكذلك في الفئران، لا يؤدي نقص SMN إلى تضخيم فقدان العصبون الحركي خلال هذه الفترة التنموية الحرجة. هذه الفترة التطورية لموت العصبون الحركي الفسيولوجي يتبعها القضاء على المشابك العصبية عندما يتم التخلص من المشابك العصبية الزائدة [173] بحيث تتلقى إحدى الألياف العضلية مدخلات التشابك العصبي من عصبون حركي واحد فقط.

تتزامن هذه النافذة الزمنية للتخلص من عديد المشابك مع تدهور الوظيفة الحركية وتنكس العصبونات الحركية على الأقل في نماذج الفأر من النوع 1 و2 [103، 126، 166]. خلال هذه المرحلة، يتم فقدان حوالي 17-29٪ من الخلايا العصبية الحركية في نماذج الفأر من النوع 1 SMA. بالمقارنة مع زملاء الفضلات الأصحاء [208]. يستمر فقدان العصبون الحركي بعد مراحل ما بعد الولادة المبكرة. في الفئران متغايرة الزيجوت Smn التي يتم فيها حذف أليل واحد فقط من Smn، مما يؤدي إلى انخفاض بنسبة 50٪ من مستويات بروتين Smn، يتم فقدان حوالي 50٪ من العصبونات الحركية في مرحلة 12 شهرًا [140، 274].

وبالمثل عند الأطفال المصابين بالضمور العضلي نخاعي المنشأ من النوع 1، لوحظ فقدان شديد للعصبون الحركي في المرحلة النهائية للمرض. في عمر 5-22 شهرًا، يزداد فقدان العصبون الحركي لدى المرضى الذين يعانون من النوع 1SMA إلى أكثر من 70% [272]. عندما يتم عزل العصبونات الحركية من الجنينية Smn−/−; الفئران SMN2 والمثقفة لفترات تصل إلى 7 أيام، لم يتم تعزيز موت الخلايا ولكن تم تغيير امتداد محور عصبي بشكل ملحوظ.

يظهر هذا العيب المحوري [139، 156، 255] كميزة بارزة ويلاحظ أيضًا في النماذج الحيوانية الأخرى التي تعاني من نقص Smn مثل الزرد [192، 317]. يرتبط نمو المحور العصبي المعيب بانخفاض ديناميكيات الأكتين [211، 255] وتغيير الاستثارة من خلال قنوات Ca 2+ ذات الجهد الكهربي [139].

يؤدي علاج ضمور العضلات الشوكي وفئران التحكم باستخدام مُعدِّل قناة الكالسيوم R-Roscovitine إلى زيادة عدد الوصلات العصبية العضلية المحفوظة وحتى المجددة (NMJs) [291]. وبالتالي، فإن النشاط قبل المشبكي المعيب وانخفاض إطلاق المرسل يساهم في أمراض وانحطاط الوصلات العصبية والعضلية والمحاور في ضمور العضلات الشوكي.

من السمات المرضية الشائعة والمميزة لمرض ضمور العضلات الشوكي أن مجموعات العضلات القريبة تبدو أكثر عرضة للخطر من العضلات البعيدة. على سبيل المثال، تبدو مجموعات العضلات التي تحرك الأصابع أقل تأثراً من العضلات شبه المنحرفة أو الدالية أو عضلات الفخذ الرباعية أو عضلات الساق [69]. يبدو هذا وجهة نظر أولية غير بديهية؛ لأن العصبونات الحركية ذات المحاور الطويلة تعتبر عمومًا أكثر عرضة للخطر من تلك التي تحتوي على محاور عصبية أقصر. ومع ذلك، فإن الخلايا العصبية الحركية التي تعصب مجموعات العضلات للتحكم في الوضعية عادة ما تولد وحدات حركية كبيرة ذات محاور حركية عالية التفرع تصل إلى عدة آلاف من الأطراف.

في المقابل، عادةً ما تكون الوحدات الحركية للحركات الدقيقة للأصابع أو الوضعية صغيرة. على سبيل المثال، الوحدة الحركية لعضلات الأصابع مثل العضلة القطنية الأولى تكون في نطاق 100 [84، 115]. في المقابل، تحتوي العضلة الساقية على نسبة تعصيب تبلغ 1000-2000 ألياف عضلية لكل عصبون حركي [84]. وبالتالي، يبدو أن ضعف الخلايا العصبية الحركية في SMA يرتبط بحجم الوحدات الحركية. تحتوي محاور العصبونات الحركية على مستويات عالية نسبيًا من mRNAs التي يتم نقلها إلى هذه الأجزاء العصبية البعيدة، حيث تتم ترجمتها محليًا [34، 220، 261].

يتم إثراء النصوص التي تشفر الأكتين أو بروتينات الميتوكوندريا أو مكونات المناطق النشطة قبل المشبكي بشكل كبير في المحاور الحركية. يبدو أن نقل هذه النصوص مضطرب للغاية في الخلايا العصبية الحركية الناقصة [34، 211، 261].

إلى حد ما، يبدو أن النقل المعيب لنسخ هذه البروتينات يتم تعويضه في العصبونات الحركية ذات الأعداد المنخفضة من الفروع المحورية والأعداد المنخفضة المقابلة من الوصلات العصبية العضلية التي تخدمها هذه الفروع.

ومع ذلك، في الخلايا العصبية ذات الوحدات الحركية الكبيرة، قد تكون هذه العمليات التعويضية محدودة، ومن ثم ربما تؤدي إلى انحطاط الأجزاء قبل المشبكي وانحطاط رجعي للمحاور.

For more information:1950477648nn@gmail.com