التغيرات الأيضية البولية المصاحبة لمغفرة بيلة الألبومين بعد جراحة تحويل مسار المعدة لمرض الكلى السكري من النوع 2

خلاصة:في نتائج الأوعية الدموية الدقيقة بعد تجربة سريرية عشوائية لجراحة التمثيل الغذائي (MOMS RCT، NCT01821508)، جراحة استقلابية مشتركة (تحويل مسار المعدة)بالإضافة إلى العلاج الطبيكان (CSM) متفوقًا على العلاج الطبي وحده (MTA) كوسيلة لتحقيق شفاء بيلة الألبومين عند متابعة لمدة 2-عام في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة ومرض الكلى السكري المبكر(دكد). في هذه الدراسة، قمنا بتقييم استقلاب 1H-NMR البولي في مجموعة فرعية من المرضى من كلا ذراعي MOMS RCT عند خط الأساس ومتابعة لمدة 6- شهر. في حين أن كلا من CSM وMTA قللا من إفراز السكريات في البول، فقد ولّد CSM ملفًا استقلابيًا بوليًا مميزًا يتميز بزيادة في المستقلبات الميكروبية المضيفة (N-phenylacetylglycine، وtrimethylamine N-oxyde، و4- أمينوبوتيرات (GABA)) والأحماض الأمينية (أرجينين والجلوتامين). علاوة على ذلك، انخفاض في الأحماض الأمينية العطرية (الفينيل ألانين والتيروزين)، وكذلك الأحماض الأمينية المتفرعة السلسلة (BCAAs) والكاتابوليت ذات الصلة (فالين، ليوسين، 3- هيدروكسي بوتيرات، 3- هيدروكسي إيزوفاليرات، و {{11 }} ميثيل -2- إيزوفاليرات)، تمت ملاحظتها بعد CSM ولكن ليس MTA. لم ترتبط التحسينات في مؤشر كتلة الجسم بالتحسينات في مؤشرات التمثيل الغذائي والكلى بعد CSM. على العكس من ذلك، كانت المستقلبات البولية التي تم تغييرها بواسطة CSM في 6 أشهر مرتبطة بشكل معتدل إلى قوي بالتحسينات في ضغط الدم ونسبة السكر في الدم والدهون الثلاثية والبيلة الألبومينية لمدة تصل إلى 24 شهرًا بعد بدء العلاج، مما يسلط الضوء على التورط المحتمل لهذه التحولات في المظهر الأيضي البولي في عملية التمثيل الغذائي. والتأثيرات الوقائية لـ CSM.

الكلمات المفتاحية: بيلة الألبومين. جراحة لعلاج البدانة؛ بي سي ايه ايه؛فشل كلوي مزمن;مرض الكلى السكري; تجاوز المعدة. التمثيل الغذائي. التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي؛ بدانة؛داء السكري من النوع 2 

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

تسوق لمزيد من تفاصيل المواصفات:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

انقر هنا للحصول على مستخلص سيستانش عضوي طبيعي يحتوي على 25% من الإكيناكوسيد و9% أكتيوسايد لوظيفة الكلى.

1 المقدمة

يؤثر مرض الكلى السكري (DKD) على ما يصل إلى 40٪ من الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2 منذ فترة طويلة وهو السبب الرئيسي لمرض الكلى في المرحلة النهائية [1،2]. في حين أن حصار نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون كان العمود الفقري لعلاج DKD على مدى العقدين الماضيين [3]، فقد ظل هناك خطر متبقي كبير لمرض الكلى التدريجي وأمراض القلب والأوعية الدموية المتسارعة لدى الأشخاص الذين يعانون من DKD على الرغم من العلاج المكثف [4]. في الآونة الأخيرة، تمت إضافة فئتين جديدتين من الأدوية إلى التسلح الدوائي، وهما مثبطات الناقل المشترك للصوديوم والجلوكوز -2 [5،6] ونظائر مستقبلات GLP -1 [7]. قاعدة الأدلة لمضاد مستقبل الإندوثيلين-A أتراسينتان [8] ومضاد مستقبلات القشرانيات المعدنية الانتقائية أدق إينون [9] تتابع عن كثب. تعد هذه الأدوية معًا بتحسين النتائج.

تحدد البيانات الوبائية من سجلات الرعاية الصحية والأتراب الطولية والتحليلات التوأم السمنة كعامل خطر مستقل لبداية وتطور مرض الكلى المزمن (CKD)، بما في ذلك DKD [10-13]. نظرًا لارتفاع معدل انتشار السمنة لدى الأشخاص المصابين بمرض الكلى المزمن، حيث تتراوح المعدلات المبلغ عنها بين 35-44% [14،15]، تشكل علاجات السمنة المخصصة وسيلة واعدة لتحسين نتائج القلب والأوعية الدموية والكلى في هذا الإطار. باعتبارها التدخل الأكثر فعالية لإنقاص الوزن، ركزت مجموعة متزايدة من الأبحاث على التأثيرات الوقائية والوقائية لجراحة السمنة لدى المرضى الذين يعانون من مرض السكري (DKD) [16-18].

لقد أبلغنا مؤخرًا عن نتائج التجارب السريرية العشوائية (RCT) لنتائج الأوعية الدموية الدقيقة بعد الجراحة الأيضية (MOMS) لمدة 2- عامًا، حيث قمنا بمقارنة تأثير الجراحة الأيضية المجمعة بالإضافة إلى العلاج الطبي (CSM) مقابل العلاج الطبي المكثف وحده (MTA) على إفراز الزلال البولي في المرضى الذين يعانون من DKD ومؤشر كتلة الجسم (BMI) في نطاق 30-35 كجم / م 2 (NCT01821508). كانت جراحة المجازة المعدية Roux-en-Y (RYGB) هي الجراحة الأيضية المستخدمة [19]. حدثت هدأة البيلة الألبومينية الزهيدة في 55% (95% CI، 39-70%) من المرضى بعد MTA وفي 82% (95% CI، 72-93%) من المرضى بعد CSM عند 2- سنة متابعة [ 20].

يوفر قياس إفراز الزلال البولي في حد ذاته صورة غير كاملة لاستجابات متني الكلى لـ RYGB. تحقيقًا لهذه الغاية، أظهرنا في نماذج الفئران قبل السريرية لـ DKD أن تأثير RYGB على بيلة الألبومين يعكس التحسينات الهيكلية في الكبيبة وظهور نمط تعويضي من التغيرات العالمية في النسخة القشرية الكلوية [21-24]. في حين أن التقييم النسيجي والجزيئي للأنسجة الكلوية بعد RYGB في البشر ليس ممكنًا، فإن تقييم التغيرات في إفراز المستقلبات البولية أمر ممكن. مثل هذا التحليل لديه القدرة على أن يكون ذا قيمة في توليد الفرضيات فيما يتعلق بآليات ووسطاء التخفيضاتإصابة الكلىباتباع الإجراء، ويمكن أن يؤدي أيضًا إلى أنماط من التغير الأيضي ذات فائدة إنذارية.

ومن ثم، فقد تعهدت الدراسة الحالية بتحديد مسارات التغيير في إفراز المستقلبات البولية التي تحدث بين خط الأساس و6-شهر من المتابعة في مجموعة فرعية من المرضى من ذراعي تجربة MOMS RCT. نحن نهدف إلى وصف التغيرات المبكرة المنفصلة في التمثيل الغذائي البولي المرتبط بـ CSM، بهدف تحديد التحولات الأيضية المبكرة التنبؤية، وربما المرتبطة وظيفيًا، بالتشخيص الأيضي والكلوي الأكثر ملاءمة المرتبط بهذا التدخل عند {{2} }متابعة سنة.

2. النتائج

2.1. الخصائص الأساسية لمرضى MOMS RCT المتضمنين في الدراسة الفرعية

يوثق الجدول 1 المعلمات السريرية والكيميائية الحيوية الأساسية للمشاركين في الدراسة الفرعية. كان العمر والجنس قابلين للمقارنة عبر مجموعات الدراسة، على الرغم من أن انتشار العرق القوقازي كان أعلى في مجموعة CSM مقارنة بذراع MTA (92% مقابل 64%، p=0.05). لم تلاحظ أي فروق بين أذرع الدراسة عند خط الأساس من حيث القياسات البشرية، أو ضغط الدم، أو نسبة الدهون في الدم، أو الهيموجلوبين السكري (HbA1c)، أو كرياتينين المصل، أو نسبة الألبومين إلى الكرياتينين البولي (ACR). تميزت الميول المركزية للمعلمات الأيضية والكلوية بأن مجتمع الدراسة هم مرضى يعانون من السمنة من الدرجة الأولى (مؤشر كتلة الجسم 30-35 كجم / م 2 ) ، ومرض السكري من النوع 2 الذي لا يمكن التحكم فيه بشكل كافٍ (نسبة HbA1c أكبر من أو تساوي 48 مليمول / مول أو 6.5٪) ، بيلة الزلال الدقيقة (uACR 30-300 ملغم / جم) ، والحفاظ على وظيفة الكلى (متوسط ​​الكرياتينين في المصل ~ 0.8 ملغم / ديسيلتر).

الجدول 1. الخصائص الأساسية لمجموعة الدراسة الفرعية 1،

2.2. تحسينات في المعلمات الأيضية والكلوية بين المرضى المشمولين في الدراسة الفرعية

بالنسبة إلى خط الأساس، بعد 6 و 24 شهرًا من المتابعة، أظهر المرضى المشمولون في كلا ذراعي الدراسة الفرعية انخفاضات كبيرة في نسبة السكر في الدم غير المنتظم، والتي تحدث في سياق التحسينات في التحكم في نسبة السكر في الدم وخلل شحوم الدم، وفي حالة CSM المجموعة، انخفاض متوسط ​​بنسبة 26٪ في مؤشر كتلة الجسم (الجدول 2). من بين المرضى المشمولين في الدراسة الفرعية، كانت التحسينات في مؤشرات الدهون وuACR متشابهة بين ذراعي CSM وMTA في الشهرين 6 و24. وكانت الانخفاضات في مؤشر كتلة الجسم وضغط الدم الانقباضي ونسبة HbA1c أكبر عند {{1{{14} }}}متابعة لمدة شهر في ذراع CSM مقارنة بذراع MTA، مع استمرار الانخفاض المتوسط ​​بنسبة 26% في مؤشر كتلة الجسم في ذراع CSM حتى 24 شهرًا (p < 0.001 للمقارنة مع الانخفاض المتوسط ​​بنسبة 6% في مؤشر كتلة الجسم الذي تمت ملاحظته في ذراع MTA في نفس النقطة الزمنية).

2.3. نظرة عامة على الأيض البولي 1H-NMR ومقاييس مراقبة الجودة

تم اكتشاف ما مجموعه 475 قمة في أطياف 1H-NMR. من بينها، تم شرح 208 منها، مما أدى إلى إنتاج مستقلب بولي يتكون من 70 مستقلبًا فريدًا. كان معامل التباين في كثافة الذروة الطبيعية لـ PQN بين خط الأساس (n=5) والشهر 6 (n=5) ​​العينات المجمعة أقل من 5٪ بالنسبة للكثيرين، وأقل من 15٪ بالنسبة للأغلبية، من قمم 1H-NMR المشروحة (الشكل 1A). توضح المؤامرات التوضيحية لأطياف PQN الطبيعية للعينات المجمعة لبعض القمم التي تم تغييرها بواسطة CSM عن طريق التحليل متعدد المتغيرات أن التباين في العينات المجمعة لخط الأساس والشهر 6 كان منخفضًا (الشكل 1B). وبالتالي، كان الحصول على بيانات 1H-NMR مرضيًا من الناحية الفنية، مع ملاحظة مستويات مقبولة من التباين بين العينات المجمعة المدرجة كضوابط الجودة الداخلية.

الجدول 2. التغييرات في نتائج الدراسة في الأشهر 6 و 24 في مجموعة الدراسة الفرعية مع عينات البول المقترنة المتاحة 1،2.

1 CSM، جراحة التمثيل الغذائي مجتمعة بالإضافة إلى العلاج الطبي؛ HbA1c، الهيموجلوبين السكري. معدل الذكاء، المدى الربعي؛ LDL، البروتين الدهني منخفض الكثافة؛ MTA، العلاج الطبي وحده. uACR: نسبة الألبومين إلى الكرياتينين في البول. يتم إعطاء القيم 2 كمتوسط ​​[IQR]. تم إجراء مقارنات بين المجموعات بواسطة اختبارات مجموع رتب ويلكوكسون. القيم p < 0.05 بالخط العريض.

الشكل 1. التباين في كثافة الذروة بين خط الأساس (n=5) والشهر 6 (n=5) العينات المجمعة المضمنة كضوابط الجودة الداخلية. (أ) مؤامرة الكثافة التي تحدد توزيع معامل قيم التباين لكثافة الذروة الطبيعية PQN لقمم 1H-NMR المشروحة (n=208). تم حساب معامل النسبة المئوية للتباين على النحو التالي لكل ذروة: (الانحراف المعياري لكثافة الذروة / متوسط ​​شدة الذروة) × 100. تم إجراء الحسابات بشكل منفصل لخط الأساس وللعينات المجمعة للشهر السادس. تم تحويل سجل المحور السيني باستخدام التحويل "log1p" من مقاييس الحزمة R [25]. تحدد الخطوط المتقطعة العمودية معامل قيم التباين بنسبة 5% و15%. (ب) تم العثور على قطع أطياف PQN الطبيعية للعينات المجمعة لبعض القمم التي تم تغييرها بواسطة CSM عن طريق التحليل متعدد المتغيرات. تم إنشاء المؤامرات باستخدام الوظيفة "ROIplot" من حزمة R الناطقة [26]. تحدد الخطوط المتقطعة الرأسية تحول PPM لكل قمة على المحور السيني. يتم فرض معامل قيم التباين لخط الأساس (الأزرق) والعينات المجمعة للشهر 6 (البرتقالي) على قطع الأراضي. 1H-NMR، التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي للبروتون؛ السيرة الذاتية، معامل الاختلاف (٪)؛ PPM، أجزاء لكل مليون تحول كيميائي بالنسبة إلى TSP-d4؛ يعنيPQN تطبيع الحاصل الاحتمالي.

2.4. تحليل المكونات الرئيسية للقمم البولية 1H-NMR

التجمع على طول المكونات الرئيسية الثلاثة الأولى حدد التغييرات المنفصلة بين المجموعة في التمثيل الغذائي البولي (الشكل 2A، B). تم تحديد ثلاث عينات نائية (خطي أساس، واحد MTA6) على قطعة الأرض العشرات (الشكل 2A). تم تضمين هذه العينات في التحليلات متعددة المتغيرات حيث أن استبعادها لم يغير بشكل ملحوظ أداء نماذج المربعات الصغرى الجزئية (PLS) ولا القمم التي تم تحديدها على أنها مهمة للنماذج. ولوحظ معظم التباين في عينات خط الأساس، والتي تم تحديدها، من التحميلات، على أنها ترجع في المقام الأول إلى الرحلات في السكريات مثل الجلوكوز والمانوز والسكروز قبل تكثيف العلاج (الشكل 2C). كما ساهم الحمض الأميني المتفرع السلسلة (BCAA) في تشتت العينات الأساسية. تتجمع عينات MTA6 بشكل أوثق مع عينات خط الأساس من عينات CSM6. تم تحديد فصل عينات CSM6 عن العينات الأخرى على أنه يعزى إلى زيادة وفرة المستقلبات مثل N-phenylacetylglycine وtrimethylamine N-xide في مخطط التحميلات.

الشكل 2. تحليل المكون الرئيسي (PCA) من PQN-تطبيع البولية 1H-NMR قمم لجميع العينات المتاحة (ن=97). عدد العينات حسب المجموعة: خط الأساس، n=54؛ CSM6، ن=19؛ MTA6، ن=24. يتم عرض المكونات الرئيسية الثلاثة الأولى، مع شرح النسب المئوية للتباين الإجمالي لكل مكون من هذه المكونات الرئيسية الموضحة في عناوين المحاور. يتم تقسيم نتائج PCA والأشكال الناقصية إلى مجموعات دراسية. تم النظر في العينات الأساسية من أذرع CSM وMTA معًا. ( أ ) عشرات PCA. تتم الإشارة إلى نتائج PCA بالنقاط، وتحدد الخطوط العمودية موقع النقاط xy؛ (ب) الأشكال الإهليلجية PCA. تم حساب نقاط القطع الناقص PCA باستخدام وظيفة "makeEllipsoid" من حزمة R ChemoSpec [27]، ويتم تقديمها لتحديد المجموعات المنفصلة بشكل أكثر وضوحًا بين مجموعات العينات. يتم تسليط الضوء على النقط الوسطى (يعني عشرات PCA) للمجموعات الثلاث من العينات بالنقاط السوداء؛ (ج) تحميل PCA مع تحديد القمم المسمى. يتم تلوين النقاط وفقًا لقيم التحميل على طول المكون الرئيسي 1. CSM6، عينات الشهر 6 من مجموعة CSM؛ MTA6، عينات الشهر 6 من مجموعة MTA؛ الكمبيوتر الشخصي، المكون الرئيسي؛ PCA، تحليل المكونات الرئيسية؛ يعنيPQN تطبيع الحاصل الاحتمالي.

2.5. أضعاف تغيير الاختلافات في كثافة الذروة البولية 1H-NMR عن طريق اختبار أحادي المتغير

لم يلاحظ أي فروق ذات دلالة إحصائية في وفرة المستقلبات البولية بين عينات خط الأساس من مجموعات MTA وCSM عن طريق اختبار وحيد المتغير (الشكل 3A). وكان أقوى تغيير في عينات MTA من خط الأساس إلى الشهر 6 هو انخفاض غير ملحوظ إحصائيا في إفراز الجلوكوز في البول (الشكل 3B). كان حجم الانخفاض في إفراز الجلوكوز في البول أكبر من خط الأساس إلى الشهر 6 في عينات CSM ووصل إلى دلالة إحصائية (الشكل 3C). علاوة على ذلك، حدثت زيادات حصرية في إفراز مجموعة من المستقلبات في البول بعد CSM. ومن أبرز هذه القمم العديد من القمم التي تحتوي على N-phenylacetylglycine، وtrimethylamine N-oxyde، و4- أمينوبوتيرات (GABA)، و1- ميثيل نيكوتيناميد. وبالتالي، فإن الاختلافات الرئيسية بين عينات الشهر السادس من أذرع MTA وCSM تتعلق بزيادة إفراز المستقلبات البولية بعد RYGB، بما في ذلك المستقلبات المذكورة أعلاه وكذلك الأحماض الأمينية أرجينين والجلوتامين (الشكل ثلاثي الأبعاد). بالمقارنة مع ذراع MTA، كانت تركيزات السكريات البولية مثل السكروز والأرابينوز، بالإضافة إلى حمض BCAA، أقل أيضًا في ذراع CSM في الشهر السادس.

2.6. الاختلافات الأيضية البولية الأساسية بين أذرع الدراسة: MTA0 مقابل CSM0

كان أداء نموذج تصنيف PLS للاختلافات الأساسية بين المجموعة أفضل من المتوقع، على الرغم من أنه كان لا يزال ضعيفًا جدًا مع AUC بقيمة 0.7 (الشكل التكميلي S1A). أخطأ نموذج PLS في تصنيف 17 من 54 عينة، مما أدى إلى دقة إجمالية قدرها 69% (الشكل S1B)، مع تحديد نموذج MUVR "الحد الأقصى" ذي الصلة بأكثر من 200 1 قمم H-NMR على أنها قد تكون مفيدة في تصنيف CSM و عينات MTA في الأساس (الشكل S1C). أخطأ نموذج PLS الفعلي في تصنيف عينات أقل من النماذج البديلة باستخدام متجه استجابة Y الذي تم أخذ عينات منه بشكل عشوائي (p=0.01؛ الشكل S1D). كانت العديد من القمم المهمة لأداء النموذج هي السموم اليوريمية (الفينول، جوانيدينواسيتات) أو السكريات (فوكوز، مانيتول، سكروز)، على الرغم من أن اتجاه التغيير في هاتين المجموعتين من المستقلبات لم يكن متسقًا بين ذراعي الدراسة (الشكل S1E). وعلاوة على ذلك، لم تكن أي من المستقلبات التي حددها هذا النموذج مختلفة بشكل كبير بين كلا الذراعين عند خط الأساس عن طريق اختبار وحيد المتغير (الشكل 3A). وبالتالي، لم تكن هذه التغييرات الدقيقة في الملامح الأيضية البولية مؤشرًا على وجود اختلاف منهجي في شدة المرض عند خط الأساس بين ذراعي CSM وMTA.

2.7. المستقلبات البولية التي تعزى إلى الاختلافات العرقية في ذراع MTA: القوقاز مقابل الأعراق الأخرى في عينات MTA 0

نظرًا لوجود اختلافات في العرق في ذراع MTA عند خط الأساس (الجدول 1؛ 64% كانوا قوقازيين و36% كانوا من عرق آخر، بما في ذلك أمريكا الجنوبية وآسيا وإفريقيا)، نموذج تصنيف PLS للقوقازيين (ن {{3} }) مقابل الأعراق الأخرى (ن=10) لفحص الاختلافات المرتبطة بالعرق في التمثيل الغذائي البولي في عينات MTA الأساسية. كان لنموذج PLS معدل تصنيف خاطئ مرتفع (18 من 28 عينة تم تصنيفها بشكل خاطئ؛ دقة التصنيف الإجمالية 36٪) وحساسية منخفضة (50٪) وخصوصية (10٪؛ الشكل S2A)، على الرغم من تحسين أداء التحقق من الصحة (الشكل S2B) . لم يكن أداء نموذج PLS الفعلي أفضل من النماذج البديلة مع متجه استجابة Y الذي تم أخذ عينات منه بشكل عشوائي (p=0.97؛ الشكل S2C). بشكل عام، لم يقدم نموذج PLS أي دليل يشير إلى وجود اختلاف منهجي في الملامح الأيضية البولية بين الأفراد من القوقاز والأعراق الأخرى.

2.8. التغييرات في الأيض البولي بعد MTA: MTA0 مقابل MTA6

كان نموذج PLS الذي يستخدم جميع العينات المتاحة بين خط الأساس والشهر 6 في ذراع MTA ضعيفًا جدًا، مع AUC بقيمة 0.68 (الشكل S3A). أخطأ النموذج في تصنيف 19 من 52 عينة، مما أدى إلى دقة إجمالية قدرها 63٪ (الشكل S3B)، على الرغم من تحسين أداء التحقق من صحة النموذج "الحد الأقصى" عن طريق تقليل عدد التصنيفات الخاطئة (الشكل S3C). لم يكن لنموذج PLS الفعلي معدل خطأ في التصنيف أقل من النماذج التي تم تبديلها عشوائيًا (p {{10}}.06؛ الشكل S3D). تشارك كلا القمتين المشروحتين اللتين كانتا الأكثر أهمية في نموذج الأداء في استقلاب النيكوتيناميد، وهما 1- ميثيل نيكوتيناميد وتريجونيلين (N- ميثيل نيكوتينات) (الشكل S3E). زاد إفراز 1-ميثيل نيكوتيناميد في البول بعد MTA، بينما انخفض إفراز تريجونلين. بخلاف ذلك، كانت الاختلافات الرئيسية بين عينات MTA من خط الأساس إلى الشهر 6 مرتبطة بانخفاض إفراز الجلوكوز والأيضات ذات الصلة في البول. ومع ذلك، لم تكن أي من المستقلبات التي حددها هذا النموذج مختلفة بشكل كبير بين عينات MTA0 وMTA6 عن طريق الاختبار أحادي المتغير (الشكل 3B).

كان نموذج PLS، الذي استخدم عينات مقترنة فقط بين خط الأساس والشهر 6 في ذراع MTA، ضعيفًا، مع AUC بقيمة 0.56 (الشكل S4A) ودقة تصنيف إجمالية تبلغ 46٪ (الشكل S4B)، على الرغم من تدريب وضبط معلمات النموذج لتحسين أداء التحقق من الصحة (الشكل S4C). لم يكن عدد التصنيفات الخاطئة بواسطة هذا النموذج أقل من ذلك الذي حققته النماذج المتبدلة عشوائيًا (ع=0.59؛ الشكل S4D). عندما تم النظر في وفرة جميع المستقلبات في عينات الشهر 6 من ذراع MTA معًا، على سبيل المثال من خلال تحليل المكون الرئيسي، كان من الممكن تمييزها عن عينات خط الأساس (الشكل 2A). ومع ذلك، فقد ثبت أن تحديد المستقلبات الفردية التي سمحت بالتنبؤ الدقيق لخط الأساس وحالة الشهر السادس في ذراع MTA أمر صعب، مما يشير إلى أن التغييرات في المستقلبات الفردية في ذراع MTA كانت ضعيفة بشكل عام. وفقًا لذلك، كانت الأهمية المتغيرة في قيم الإسقاط (VIP) لأفضل 2 0 مستقلبات تساهم في نموذج PLS للعينات المقترنة MTA0 مقابل MTA6 أعلى (تشير إلى أهمية متغيرة أقل) مقارنة بأعلى 20 مستقلبًا يساهم في نماذج PLS الأخرى (الشكل S4E)، وخاصة تلك التي تتضمن عينات من الشهر السادس من ذراع CSM.

2.9. التغييرات في الأيض البولي بعد CSM: CSM0 مقابل CSM6

كان أداء نموذج PLS الذي يستخدم جميع العينات المتاحة بين خط الأساس والشهر 6 في ذراع CSM أفضل بكثير من النموذج المقابل لذراع MTA، مع AUC بقيمة 0.93 (الشكل 4A). أخطأ النموذج في تصنيف 6 من 45 عينة، مما أدى إلى دقة إجمالية قدرها 87%، وحساسية قدرها 88%، وخصوصية 84% (الشكل 4B). تم أيضًا تقليل عدد التصنيفات الخاطئة بشكل فعال إلى الصفر تقريبًا أثناء تحسين أداء التحقق من الصحة (الشكل 4C). كان أداء نموذج CSM 0 الفعلي مقابل نموذج CSM6 PLS أفضل بكثير من النماذج التي تم تبديلها عشوائيًا (p < 0.001؛ الشكل 4D).

الشكل 4. التحليل متعدد المتغيرات للتغيرات في التمثيل الغذائي البولي من خط الأساس إلى الشهر 6 في ذراع CSM (جميع العينات المتاحة). عدد العينات المدخلة إلى نموذج MUVR PLS: CSM0, n=26; CSM6، ن=19. (أ) منحنى خاصية تشغيل جهاز الاستقبال لنموذج تصنيف MUVR PLS الملائم لذروات 1H-NMR البولية لهاتين المجموعتين من العينات. أقحم هي AUC وما يرتبط بها من 95٪ CI للمنحنى. (ب) مصفوفة الارتباك التي تحدد تصنيف العينة حسب نموذج PLS. يعرض المحور السيني الفئة الفعلية للعينات المدخلة. يعرض المحور y فئة العينة التي تنبأت بها النماذج. يتم تحديد العينات المصنفة بشكل صحيح وغير صحيح على الأقطار المتعارضة لمصفوفة الارتباك. يتم عرض مقاييس الأداء الإضافية المتعلقة بتصنيف العينات عند حد الاحتمال 50% في الجدول المجاور لمصفوفة الارتباك. (ج) الترتيب العودي والحذف الخلفي للمتغيرات (من اليمين إلى اليسار على المحور السيني) في الأجزاء الداخلية من نموذج MUVR PLS لتحقيق أداء التحقق الأمثل، كمياً بعدد التصنيفات الخاطئة (المحور الصادي). تمثل الخطوط الخضراء منحنيات التحقق لكل مقطع داخلي وقد تتقلب. تمثل الخطوط البرتقالية والسوداء منحنيات الجزء الداخلي المتوسط ​​لكل تكرار للنموذج وإجمالي (100 تكرار للنموذج)، على التوالي، وتصف أداء التحقق الفعلي بدقة أعلى. توضح الخطوط العمودية عدد المتغيرات المحددة في نماذج MUVR 'min' و'mid' و'max' على المحور السيني. (د) الرسم البياني ومنحنى الكثافة الذي يوضح توزيع التصنيفات الخاطئة بواسطة 500 نموذج PLS متبادل، حيث تم أخذ عينات عشوائيًا من متجه الاستجابة Y الذي يشير إلى فئة العينة. تم تحديد عدد التصنيفات الخاطئة بواسطة نموذج PLS الفعلي مع متجه الاستجابة Y الصحيح على المحور السيني بالخط المتقطع الأزرق. يتم عرض القيمة p المستمدة من اختبار t للطالب الذي يقارن عدد التصنيفات الخاطئة بين النماذج الفعلية والمعدلة بجوار الرسم البياني ومنحنى الكثافة. (E) مؤامرة نقطية لأهم 20 قمة مشروحة لأداء نموذج PLS مرتبة حسب قيم VIP. تم تحديد قمم متعددة لبعض المستقلبات. عند وجود مستقلبات متعددة في ذروة معينة، يتم إدراج المستقلبات حسب الوفرة النسبية في الذروة، مع إدراج المستقلب الأكثر وفرة أولاً. توضح خريطة الحرارة المجاورة الوفرة النسبية للأيضات بناءً على متوسط ​​شدة الذروة في جميع العينات في المجموعتين التي تم تقييمها بواسطة نموذج PLS. 95% CI، فاصل الثقة 95%؛ AUC، المنطقة الواقعة أسفل المنحنى المميز لتشغيل جهاز الاستقبال؛ CSM0، عينات أساسية من مجموعة CSM؛ CSM6، عينات الشهر 6 من مجموعة CSM؛ MUVR، طرق متعددة المتغيرات مع اختيار متغير غير متحيز في R؛ الرنين المغناطيسي النووي، التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي؛ NPV، القيمة التنبؤية السلبية؛ PLS، المربعات الصغرى الجزئية؛ PPM، أجزاء لكل مليون تحول كيميائي بالنسبة إلى TSP-d4؛ PPV، القيمة التنبؤية الإيجابية؛ VIP، أهمية متغيرة في الإسقاط.

وهكذا، حدثت تغييرات استقلابية مميزة بعد RYGB، مما سمح بتصنيف دقيق لخط الأساس وعينات الشهر السادس في ذراع CSM. تحتوي القمم السبعة الأكثر أهمية المشروحة لأداء النموذج على المستقلب الميكروبي المضيف N-phenylacetylglycine، والذي تم زيادة إفرازه في البول بعد CSM (الشكل 4E). وقد لوحظت زيادة في إفراز البول للنواتج الأيضية الميكروبية المضيفة الأخرى، بما في ذلك ثلاثي ميثيل أمين N- أكسيد و4- أمينوبوتيرات (GABA)، بعد CSM. كما زاد إفراز البول للأحماض الأمينية الجلوتامين والأرجينين بعد CSM، في حين انخفض إفراز الجلوكوز وBCAA valine. تم تلخيص قيم تغيير أضعاف Log2 والقيم p المعدلة المستمدة من الاختبار أحادي المتغير للاختلافات بين المجموعة في كثافة الذروة البولية 1H-NMR للقمم المحددة على أنها وفيرة تفاضليًا بين عينات CSM 0 وCSM6 في الجدول 3 أدناه. يتم أيضًا عرض مقاييس VIP من نماذج PLS للمقارنات ذات الصلة في الجدول أيضًا.

كان أداء نموذج PLS الذي استخدم العينات المقترنة فقط بين خط الأساس والشهر 6 في ذراع CSM جيدًا بشكل مماثل للنموذج الذي استخدم جميع العينات المتاحة من كلتا النقطتين الزمنيتين، مع AUC بقيمة 0.94 (الشكل S5A) و دقة التصنيف الإجمالية 82% (الشكل S5B). على غرار نموذج CSM 0 مقابل CSM6 PLS باستخدام جميع العينات المتاحة، تم تحسين أداء التحقق من صحة نموذج العينات المقترنة لتحقيق عدم وجود أي تصنيفات خاطئة تقريبًا (الشكل S5C). كان عدد التصنيفات الخاطئة بواسطة نموذج PLS للعينات المقترنة الفعلية أقل بكثير من النماذج التي تم تبديلها عشوائيًا (p=0.006؛ الشكل S5D). حدد كلا النموذجين CSM0 وCSM6 PLS، باستخدام جميع العينات المتاحة والعينات المقترنة فقط، مستقلبات متشابهة جدًا باعتبارها مهمة للتمييز بين عينات خط الأساس والشهر السادس في ذراع CSM. تم تحديد عدة قمم N-phenylacetylglycine مرة أخرى باعتبارها القمم المشروحة الأكثر أهمية لأداء نموذج PLS للعينات المقترنة (الشكل S5E). زاد إفراز البول لغالبية المستقلبات التي تم تحديدها على أنها مهمة لأداء النموذج بعد CSM، باستثناء الفينيل ألانين والفالين، اللذين انخفض إفرازهما البولي بعد CSM.

2.10. الاختلافات في الأيض البولي بين CSM وMTA

الأسلحة بعد 6 أشهر من العلاج: MTA6 مقابل CSM6 كان أداء نموذج PLS للشهر 6 بين الاختلافات بين المجموعات جيدًا، مع AUC قدره 0.91 (الشكل 5A). أخطأ النموذج في تصنيف 6 من 43 عينة، مما أدى إلى دقة تصنيف شاملة قدرها {{10}}%، وحساسية قدرها 79%، وخصوصية 92% (الشكل 5ب). على غرار كلا النموذجين CSM0 مقابل CSM6 PLS، تم تحسين أداء التحقق من صحة هذا النموذج لتحقيق عدم وجود أي تصنيفات خاطئة تقريبًا (الشكل 5C). كان عدد التصنيفات الخاطئة بواسطة نموذج MTA6 مقابل CSM6 PLS الفعلي أقل بكثير من ذلك الذي حققته النماذج البديلة مع ناقل استجابة Y الذي تم أخذ عينات منه عشوائيًا (p <0.001؛ الشكل 5D).

كانت المستقلبات التي تم تحديدها على أنها مهمة لأداء نموذج MTA6 مقابل نموذج CSM6 هي بشكل أساسي تلك التي تغير إفرازها البولي بقوة بعد CSM وبالتالي تم تحديدها على أنها مستقلبات مؤثرة من حيث تصنيف عينات الأساس والشهر 6 في ذراع CSM (الشكل 5E) . تم تحديد عدة قمم تحتوي على N-phenylacetylglycine مرة أخرى باعتبارها أهم القمم لتصنيف النماذج. كانت التركيزات البولية للأرجينين والجلوتامين وN- فينيل أسيتيل جلايسين و4- أمينوبوتيرات وتريميثيل أمين N- أكسيد أعلى في ذراع CSM مقارنة بذراع MTA في الشهر 6. وعلى العكس من ذلك، كان إفراز الجلوكوز والفالين والفينيل ألانين في البول أقل في ذراع CSM مقارنة بذراع MTA في الشهر السادس.

الشكل 5. التحليل متعدد المتغيرات للاختلافات بين المجموعة في التمثيل الغذائي البولي في الشهر 6 (جميع العينات المتاحة). عدد العينات المدخلة في نموذج MUVR PLS: CSM6, n=19; MTA6، ن=24. (أ) منحنى خاصية تشغيل جهاز الاستقبال لنموذج تصنيف MUVR PLS الملائم لذروات 1H-NMR البولية لهاتين المجموعتين من العينات. أقحم هي AUC وما يرتبط بها من 95٪ CI للمنحنى. (ب) مصفوفة الارتباك التي تحدد تصنيف العينة حسب نموذج PLS. يعرض المحور السيني الفئة الفعلية للعينات المدخلة. يعرض المحور y فئة العينة التي تنبأت بها النماذج. يتم تحديد العينات المصنفة بشكل صحيح وغير صحيح على الأقطار المتعارضة لمصفوفة الارتباك. يتم عرض مقاييس الأداء الإضافية المتعلقة بتصنيف العينات عند عتبة الاحتمال 50٪ في الجدول المجاور لمصفوفة الارتباك. (ج) الترتيب العودي والحذف الخلفي للمتغيرات (من اليمين إلى اليسار على المحور السيني) في الأجزاء الداخلية من نموذج MUVR PLS لتحقيق أداء التحقق الأمثل، كمياً بعدد التصنيفات الخاطئة (المحور الصادي). تمثل الخطوط الخضراء منحنيات التحقق لكل مقطع داخلي وقد تتقلب. تمثل الخطوط البرتقالية والسوداء منحنيات الجزء الداخلي المتوسط ​​لكل تكرار للنموذج وإجمالي (100 تكرار للنموذج)، على التوالي، وتصف أداء التحقق الفعلي بدقة أعلى. توضح الخطوط العمودية عدد المتغيرات المحددة في نماذج MUVR 'min' و'mid' و'max' على المحور السيني. (د) الرسم البياني ومنحنى الكثافة الذي يوضح توزيع التصنيفات الخاطئة بواسطة 500 نموذج PLS متبادل، حيث تم أخذ عينات عشوائيًا من متجه الاستجابة Y الذي يشير إلى فئة العينة. تم تحديد عدد التصنيفات الخاطئة بواسطة نموذج PLS الفعلي مع متجه الاستجابة Y الصحيح على المحور السيني بالخط المتقطع الأزرق. يتم عرض القيمة p المستمدة من اختبار t للطالب الذي يقارن عدد التصنيفات الخاطئة بين النماذج الفعلية والمعدلة بجوار الرسم البياني ومنحنى الكثافة. (E) مؤامرة نقطية لأهم 20 قمة مشروحة لأداء نموذج PLS مرتبة حسب قيم VIP. تم تحديد قمم متعددة لبعض المستقلبات. عند وجود مستقلبات متعددة في ذروة معينة، يتم إدراج المستقلبات حسب الوفرة النسبية في الذروة، مع إدراج المستقلب الأكثر وفرة أولاً. توضح خريطة الحرارة المجاورة الوفرة النسبية للأيضات بناءً على متوسط ​​شدة الذروة في جميع العينات في المجموعتين التي تم تقييمها بواسطة نموذج PLS. 95% CI، فاصل الثقة 95%؛ AUC، المنطقة الواقعة أسفل المنحنى المميز لتشغيل جهاز الاستقبال؛ CSM6، عينات الشهر 6 من مجموعة CSM؛ MTA6، عينات الشهر 6 من مجموعة MTA؛ MUVR، طرق متعددة المتغيرات مع اختيار متغير غير متحيز في R؛ الرنين المغناطيسي النووي، التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي؛ NPV، القيمة التنبؤية السلبية؛ PLS، المربعات الصغرى الجزئية؛ PPM، أجزاء لكل مليون تحول كيميائي بالنسبة إلى TSP-d4؛ PPV، القيمة التنبؤية الإيجابية؛ VIP، أهمية متغيرة في الإسقاط.

يقدم الجدول 3 ملخصًا لقيم تغيير أضعاف log2 والقيم p المعدلة المستمدة من الاختبار أحادي المتغير للاختلافات بين المجموعة في كثافة الذروة البولية 1H-NMR، بالإضافة إلى مقاييس VIP من نماذج تصنيف PLS للمقارنات ذات الصلة، للقمم التي تم تغييرها بواسطة CSM من خط الأساس إلى متابعة لمدة 6-شهر. أعلى 2 0 ذروتين مشروحتين، وفقًا لرتبة VIP، والتي تم تحديدها بواسطة نماذج PLS لـ CSM0 مقابل CSM6 جميع العينات المتاحة، CSM0 مقابل CSM6 العينات المقترنة، وMTA6 مقابل CSM6 جميعها متاحة يتم عرض مقارنات العينات. كان هناك تداخل كبير في القمم الأكثر أهمية في جميع النماذج الثلاثة، مما أدى إلى تحديد 25 قمة متميزة تم تغييرها بواسطة CSM. ومن بين هذه القمم الـ 25، تم تمثيل العديد من المركبات، مثل N-phenylacetylglycine وvaline، أكثر من مرة. بالنسبة لكل مركب ذو قمم متعددة، تم اختيار تحول كيميائي تمثيلي واحد لتقليل ازدواجية المعلومات الواردة في الجدول 3.

2.11. تم تغيير الارتباطات بين الذروة والوفرة حسب ذراع الدراسة والنقطة الزمنية للقمم بواسطة CSM من خط الأساس إلى الشهر 6

استنادًا إلى نماذج PLS الموضحة أعلاه، بالإضافة إلى المراجعة اليدوية للأطياف، تم تحديد 14 مستقلبًا تم تغييرها بواسطة CSM من خط الأساس إلى الشهر 6 ومع المجموعات الوظيفية ذات الصلة. حدد تجميع الارتباطات بين الذروة بين هذه المستقلبات الـ 14 ثلاث مجموعات تتألف من المستقلبات المشتركة الميكروبية المضيفة، والأحماض الأمينية المتفرعة السلسلة والأحماض الأمينية العطرية، والوسائط التقويضية BCAA (الشكل 6A). كانت التركيزات البولية لمختلف المستقلبات الميكروبية المضيفة مرتبطة بقوة مع بعضها البعض، كما هو الحال مع الأحماض الأمينية المتفرعة السلسلة والأحماض الأمينية العطرية. كانت الوسطيات التقويضية BCAA مرتبطة بشكل أضعف مع بعضها البعض. كانت الأحماض الأمينية العطرية مرتبطة بقوة أكبر مع BCAAs مقارنة مع المستقلبات المشتركة الميكروبية المضيفة، على الرغم من حقيقة أن تغيير استقلاب الأحماض الأمينية العطرية المضيفة الميكروبية أدى إلى إنتاج مستقلبات مثل N-phenylacetylglycine و4- هيدروكسي فينيل أسيتات. تم الإبلاغ عنه باستمرار بعد RYGB [28-33].

في ذراع CSM، تم وضع علامة على زيادة إفراز البول من خط الأساس إلى الشهر 6 من المستقلبات التي تعكس التغيرات في التمثيل الغذائي الميكروبي للأمعاء والنقل المعوي للأحماض الأمينية بعد RYGB وكانت ذات دلالة إحصائية قوية بالنسبة لـ N-phenylacetylglycine (p < 0. 001)، ثلاثي ميثيل أمين N- أكسيد (p=0.001)، 4- أمينوبوتيرات (GABA؛ p=0.002)، أرجينين (p=0.001)، و الجلوتامين (ع=0.001) (الشكل 6B). لم يتم تغيير إفراز هذه المستقلبات في البول بواسطة MTA.

وبالمثل، فإن إفراز الأحماض الأمينية العطرية في البول، والفينيل ألانين (p=0.003) والتيروزين (p=0.003)، بالإضافة إلى BCAAs valine (p=0.001) والليوسين (p=0.02)، تم تخفيضهما بشكل ملحوظ من خط الأساس إلى الشهر 6 بعد CSM ولكن ليس MTA. اتجه أيضًا إفراز BCAA isoleucine في البول إلى الانخفاض بعد CSM، لكن هذا لم يكن مهمًا (p=0.25). تمشيا مع انخفاض إفراز BCAAs في البول والإشارة إلى تقويض BCAA المعزز ، انخفض أيضًا إفراز البول من وسيط تقويضي BCAA بعد CSM. التركيزات البولية من حمض فالين (3-هيدروكسي أيزوبوتيرات؛ p=0.04)، آيزوليوسين (3-ميثيل-2-أوكسفاليرات؛ p=0.04)، والليوسين ( 3-hydroxyisovalerate; p=0.06) انخفضت الكابوليتات بعد CSM ولكن ليس MTA.

الشكل 6. الارتباطات بين الذروة والوفرة من خلال ذراع الدراسة والنقطة الزمنية للقمم التي تم تغييرها بواسطة CSM من خط الأساس إلى الشهر 6. (أ) خريطة الحرارة للارتباطات بين قيم كثافة الذروة الطبيعية PQN لـ 14 مستقلبًا محددًا. تم اختيار المستقلبات على أساس تحديد أنها تغيرت بشدة بواسطة CSM من خط الأساس إلى الشهر 6 بواسطة نماذج PLS متعددة المتغيرات. تم اختيار المستقلبات الإضافية يدويًا على أساس الانتماء إلى مجموعات وظيفية مماثلة لتلك المستقلبات التي حددتها نماذج PLS. تصور صفوف وأعمدة الخريطة الحرارية المستقلبات الفردية، مع عرض قيم ارتباط بيرسون r في خلايا الخريطة الحرارية. يتم تحديد المجموعات الوظيفية للأيضات من خلال شروح الصف والعمود على النحو التالي: المستقلبات الزرقاء=التي تعكس التغيرات في التمثيل الغذائي الميكروبي للأمعاء أو نقل الأمعاء بعد RYGB؛ المستقلبات الرمادية=التي تعكس تقويض BCAA؛ بني=أحماض أمينية عطرية. تحدد الفجوات الموجودة في صفوف وأعمدة الخريطة الحرارية مجموعات المستقلبات بناءً على معاملات الارتباط. (ب) وفرة PQN الطبيعية عن طريق ذراع الدراسة والنقطة الزمنية للأيضات الـ 14 الموضحة في خريطة الحرارة في اللوحة (أ). عدد العينات: CSM 0، n=26؛ CSM6، ن=19؛ MTA0, ن=28; MTA6، ن=24. يشير الصفان العلويان (الألواح الزرقاء) إلى المستقلبات التي تعكس التغيرات في التمثيل الغذائي الميكروبي للأمعاء أو نقل الأمعاء بعد RYGB. يشير الصفان السفليان إلى الأحماض الأمينية العطرية (الألواح البنية) والأيضات التي تعكس تقويض BCAA (الألواح الرمادية). يتم عرض القيم p المستمدة من اختبارات t غير المقترنة لخط الأساس والشهر 6 من الاختلافات في كثافة الذروة في أذرع CSM وMTA. تم تصحيح القيم p بالتعددية لعدد المقارنات باستخدام طريقة Benjamini-Hochberg. BCAA، الأحماض الأمينية المتفرعة السلسلة؛ CSM، جراحة التمثيل الغذائي مجتمعة بالإضافة إلى العلاج الطبي؛ CSM 0، عينات أساسية من مجموعة CSM؛ CSM6، عينات الشهر 6 من مجموعة CSM؛ MTA، العلاج الطبي وحده. MTA 0، عينات أساسية من مجموعة MTA؛ MTA6، عينات الشهر 6 من مجموعة MTA؛ PLS، المربعات الصغرى الجزئية؛ PQN، تطبيع الحاصل الاحتمالي؛ RYGB، جراحة المجازة المعدية Roux-en-Y.

2.12. الارتباطات بين التغيرات في المستقلبات التي تعكس التمثيل الغذائي المشترك للميكروبات المضيفة وBCAA

تقويض مع تحسينات في المؤشرات الأيضية والكلوية بعد CSM لـ DKD ارتبطت التحسينات في المعلمات الأيضية والكلوية الفردية من خط الأساس إلى الشهر 6 بعد CSM بقوة مع حجم التحسن الملحوظ في الشهر 24. تؤكد الارتباطات التي أبرزها التظليل البرتقالي في الشكل 7 على ذلك تمت ملاحظة قيم r > 0.7 بين الشهر 6 والشهر 24 من التغييرات في مؤشرات التمثيل الغذائي والكلى الفردية بعد CSM، بما في ذلك مؤشر كتلة الجسم، MAP، HbA1c، الدهون الثلاثية، و ACR. وكانت جميع هذه الارتباطات ذات دلالة إحصائية، مع ملاحظة القيم p <0.05 (الشكل S6).

كانت العلاقة بين تغير الشهر 6 والشهر 24 في نسبة HbA1c قوية بشكل خاص، مع ملاحظة قيمة r 0.97 (p < 0.001). وبالتالي، فإن حجم التحسينات المبكرة في المؤشرات الأيضية والكلوية الفردية بعد CSM تنبأ بقوة بحجم التحسينات الملحوظة في 2- سنة من المتابعة.

يعد انخفاض مؤشر كتلة الجسم أحد التأثيرات الأكثر ثباتًا لجراحة السمنة، ويُزعم أن درجة فقدان الوزن هي المحدد الرئيسي للتحسينات في المعلمات الأيضية الأخرى. ومع ذلك، كما هو موضح في الخلايا الموضحة باللون الأسود في الشكل 7، فقد لوحظت ارتباطات غائبة أو ضعيفة بين التغيرات في مؤشر كتلة الجسم في الشهرين 6 و24 مع تغيرات في ضغط الدم ونسبة السكر في الدم والدهون الثلاثية وسجل uACR في الشهرين 6 و24 في CSM ذراع. كانت جميع القيم p لهذه الارتباطات > 0.25 وغير مهمة (الشكل S6). وقد لوحظت أقوى هذه الارتباطات بين التغيرات في مؤشر كتلة الجسم وفي سجل uACR (الشهر 6، ص=0.36 [ع=0.27]؛ الشهر 24، ص=0.22 [ص=0.54])، مع أن هذه ظلت ضعيفة جدًا. وهكذا، في ذراع CSM، لم يرتبط مقدار فقدان الوزن بقوة مع التحسينات الملحوظة في المعلمات الأيضية الأخرى وفي المؤشرات الكلوية. في حين أن التحسينات في مؤشر كتلة الجسم كانت متسقة تمامًا في الشهر السادس بعد CSM، كانت التحسينات في المعلمات الأيضية الأخرى وفي المؤشرات الكلوية أكثر تقلبًا، ولم يتم التقاط هذا التباين جيدًا من خلال التغيرات في مؤشر كتلة الجسم. لقد بحثنا فيما إذا كانت التغيرات في إفراز المستقلب البولي مرتبطة بقوة أكبر من التغيرات في مؤشر كتلة الجسم مع التحسينات في المؤشرات الأيضية والكلوية بعد CSM.

وقد لوحظت ارتباطات قوية إلى حد ما بين المستقلبات التي تعكس تقويض BCAA (حمض أميني أساسي بالإضافة إلى الوسط التقويضي BCAA {{0}} هيدروكسي أيزوبوتيرات، 3- هيدروكسي إيزوفاليرات، و 3- ميثيل -2- أوكسوفاليرات) مع تحسينات في ضغط الدم، ونسبة HbA1c، والبيلة الزلالية في ذراع CSM (الأشكال 7 وS6 وS8). كانت الارتباطات بين المستقلبات التي تعكس تقويض BCAA مع مؤشر كتلة الجسم والدهون الثلاثية ضعيفة بشكل عام. كما هو موضح في الخلايا الموضحة باللون الأصفر في الشكل 7، كانت الارتباطات مع التحسن في ضغط الدم في الشهرين 6 و24 هي الأقوى بالنسبة للفالين و3-هيدروكسي أيزوبوتيرات و3-ميثيل-2- أوكسوفاليرات (شهر). 6: r=0.76 [p=0.01] لـ valine، r=0.46 لـ 3-hydroxyisobutyrate [p=0.18]، و r=0.84 [p < 0.001] لـ 3- ميثيل -2- إيزوفاليرات؛ الشهر 24: r=0.55 [p=0.12] لفالين ، r=0.67 [p=0.05] لـ 3-هيدروكسي أيزوبوتيرات، و r=0.67 [p=0.05] لـ {{44 }} ميثيل -2- أوكسوفاليرات). لم تكن التغييرات في فالين و3-ميثيل-2- أوكسوفاليرات مرتبطة بشكل كبير بالتحسينات في المعلمات السريرية الأخرى. ومع ذلك، كما هو موضح في الخلايا الموضحة باللون الأصفر في الشكل 7، تم ربط كل من 3-هيدروكسي أيزوبوتيرات و3-هيدروكسي أيزوفاليرات بقوة معتدلة مع التحسينات في نسبة HbA1c والبيلة الألبومينية في الشهرين 6 و24، مع العلاقات لتسجيل uACR يكون أقوى قليلاً (الشهر 6: r=0.57 [p=0.07] لـ 3-hydroxyisobutyrate و r=0.55 [p=0.08 ] لـ 3-hydroxyisovalerate؛ الشهر 24: r=0.59 لـ 3-hydroxyisobutyrate [p=0.07] و r=0.65 [p {{ 73}}.04] لـ 3-هيدروكسي أيزوفاليرات). تتناقض الارتباطات القوية إلى حد ما مع التحسينات في المعلمات السريرية الواضحة للتغيرات في المستقلبات البولية التي تعكس تقويض BCAA في الشهر 6 مع الارتباطات الضعيفة التي لوحظت في الشهر 6 من التغيرات في مؤشر كتلة الجسم في مخططات الارتباط المبعثرة في الشكل S8.