تستخلص اللقاحات مناعة خلوية شديدة التفاعل تجاه فيروس SARS-CoV -2 متغير Omicron

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

جنيان ليو 1 * ، أبيشك شاندراشكار 1 * ، دانيال سيلرز 1 * ، جوليا باريت 1 ، ميشيل ليفتون 1 ، كاثرين ماكماهان 1 ، ميكايلا سكاكا 1 ،

Haley VanWyk1، Cindy Wu1، Jingyou Yu1، Ai-ris Y. Collier1، Dan H. Barouch1،2 *

1 مركز بيث إسرائيل ديكونيس الطبي ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية ؛

2 معهد راغون في إم جي إتش ، إم آي تي ​​، وهارفارد ، كامبريدج ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية

لقد ثبت أن متغير SARS-CoV -2 Omicron (B.1.1.529) شديد التحور يتجنب جزءًا كبيرًا من استجابات الأجسام المضادة المعادلة الناتجة عن اللقاحات الحالية التي تشفر WA1 / 2020 Spike immunogen1 ، مما يؤدي إلى زيادة العدوى الاختراقية وتقليل فعالية اللقاح. من المحتمل أن تكون الاستجابات المناعية الخلوية ، خاصةً استجابات الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية ، بالغة الأهمية للحماية من مرض -2 السارس {11}} الحاد. نوضح هنا أن المناعة الخلوية الناتجة عن لقاحات السارس الحالية -2 شديدة التفاعل ضد متغير أوميكرون السارس -2. أظهر الأفراد الذين تلقوا لقاحات Ad26.COV2.S أو BNT162b2 استجابات خلايا CD8 plus و CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية المتينة والتي أظهرت تفاعلًا متصالبًا واسعًا ضد كل من متغيرات Delta و Omicron ، بما في ذلك المجموعات السكانية الفرعية الخلوية للذاكرة المركزية والمستجيبة. كان متوسط ​​استجابات خلايا CD8 الخاصة بـ Omicron بالإضافة إلى استجابات الخلايا التائية 82-84 في المائة من WA1 / 2020- استجابات خلايا CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية المحددة. تشير هذه البيانات إلى أن اللقاحات الحالية قد توفر حماية كبيرة ضد الأمراض الشديدة مع متغير Omicron المتوافق مع SARS-CoV -2 على الرغم من الانخفاض الكبير في استجابات الأجسام المضادة المعادلة.

الفوائد الصحية cistanche: تحسين المناعة

أظهرت الدراسات الحديثة أن الأجسام المضادة المُعادلة الناتجة عن اللقاح (NAbs) قد تم تقليلها إلى حد كبير إلى متغير Omicron شديد التحور لـ SARS-CoV -2 ، مما أدى إلى الانتشار العالمي السريع ، بما في ذلك العدوى الخارقة في الأفراد الذين تم تطعيمهم بالكامل. لتقييم التفاعل المتبادل للاستجابات المناعية الخلوية الناتجة عن اللقاح ضد متغير Omicron السارس-CoV -2 ، قمنا بتقييم استجابات الخلايا التائية CD8 plus و CD4 بالإضافة إلى T في 51 فردًا تم تطعيمهم باستخدام Ad26 القائم على ناقلات الفيروسات الغدية. لقاح COV2.S7 (Johnson & Johnson؛ N =20) أو لقاح BNT162b2 المستند إلى mRNA (Pfizer؛ N =31).

بعد التطعيم BNT162b2 ، لاحظنا استجابات NAb عالية من WA1 / 2020- في الشهر الأول ، متبوعًا بانخفاض حاد في الشهر الثامن ، كما هو متوقع 9،1 0 (الشكل 1 أ). بعد تلقيح Ad26.COV2.S ، كانت هناك استجابات أولية أقل بكثير من WA1 / 2020- NAb محددة في الشهر الأول ، ولكن هذه الاستجابات كانت أكثر ديمومة واستمرت في الأشهر 89،11 (الشكل 1 أ). ومع ذلك ، لوحظ الحد الأدنى من NAbs المتصالبة الخاصة بأوميكرون لكل من اللقاحين (الشكل 1 أ) ، بما يتفق مع البيانات الحديثة في غياب التعزيز الإضافي 1. تم تقييم استجابات الأجسام المضادة المرتبطة بمجال ارتباط المستقبل (RBD) بواسطة ELISA وأظهرت اتجاهات مماثلة ، مع الحد الأدنى من الأجسام المضادة الرابطة الخاصة بأوميكرون المتفاعلة (الشكل 1 ب). أظهرت فحوصات الببتيد المجمعة IFN-g ELISPOT تفاعلًا متصالبًا كبيرًا مع Omicron (البيانات الموسعة الشكل 1). قمنا بعد ذلك بتقييم استجابات خلايا CD8 plus و CD4 بالإضافة إلى T الخاصة بـ Spike عن طريق فحوصات تلطيخ خلوي داخل الخلايا. تسبب Ad26.COV2.S في متوسط ​​استجابات IFN-g CD8 الخاصة بـ Spike بالإضافة إلى استجابات الخلايا التائية بنسبة 0. 0 61 بالمائة ، 0. 0 62 بالمائة ، {{ 72}}. 0 51 بالمائة ضد WA1 / 2 0 2 0 ، دلتا ، وأوميكرون ، على التوالي ، في الشهر الثامن بعد التطعيم (الشكل 2 أ). تسبب BNT162b2 في استجابات IFN-g CD8 الخاصة بمعدن Spike بالإضافة إلى استجابات الخلايا التائية 0. 028٪ و 0.023٪ ضد WA1 / 2020 و Omicron ، على التوالي ، في الشهر الثامن بعد التطعيم (الشكل 2 أ). تشير هذه البيانات إلى أن استجابة CD8 الخاصة بـ Omicron بالإضافة إلى استجابات الخلايا التائية كانت 82-84 في المائة تفاعلية تبادلية مع WA1 / 2020- استجابات CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية المحددة. كانت استجابات IFN-g CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية الخاصة بالسبايك التي أثارها Ad26.COV2.S بمتوسط ​​0.026 بالمائة و 0.030 بالمائة و 0.029 بالمائة مقابل WA1 / 2020 و Delta و Omicron ، على التوالي ، و BNT162b2 كان متوسطًا لـ 0.033 بالمائة و 0.027 بالمائة ضد WA1 / 2020 و Omicron ، على التوالي ، مما يشير إلى تفاعل تفاعلي كبير لاستجابات الخلايا التائية CD4 بالإضافة إلى استجابات الخلايا التائية أيضًا (الشكل 2 ب). كما لوحظ وجود تفاعل تبادلي كبير في Omicron من أجل TNF-a و IL {94}} Spike الخاصة بإفراز CD8 plus و CD4 بالإضافة إلى استجابات الخلايا التائية (البيانات الموسعة الشكل 2).

أظهر تحليل الانحدار الخطي أن استجابات خلايا CD8 الخاصة بـ Omicron بالإضافة إلى استجابات الخلايا التائية مرتبطة بـ WA1 / 2020- استجابات CD8 المحددة بالإضافة إلى استجابات الخلايا التائية لقاح Ad26.COV2.S لكل من النقاط الزمنية (R =0. 78، P<0.0001, slope="" 0.75)="" and="" the="" bnt162b2="" vaccine="" (r="0.56,"><0.0001, slope="" 0.81),="" although="" two="" individuals="" had="" undetectable="" omicron-specific="" cd8+="" t="" cell="" responses="" following="" bnt162b2="" vaccination="" (fig.="" 3a).="" similarly,="" omicron-specific="" cd4+="" t="" cell="" responses="" correlated="" with="" wa1/2020-specific="" cd4+="" t="" cell="" responses="" for="" both="" the="" ad26.cov2.s="" vaccine="" (r="0.79,"><0.0001, slope="" 0.83)="" and="" the="" bnt162b2="" vaccine="" (r="0.90,"><0.0001, slope="" 0.88)="" (fig.3b).="" spike-specific="" ifn-g="" cd8+="" and="" cd4+="" t="" cell="" central="" memory="" and="" effector="" memory="" subpopulations="" elicited="" by="" ad26.cov2.s="" also="" showed="" extensive="" cross-reactivity="" to="" delta="" and="" omicron.="" at="" month="" 8,="" cd8+="" central="" memory="" responses="" were="" 0.076%,="" 0.054%,="" and="" 0.075%,="" cd8+="" effector="" memory="" responses="" were="" 0.168%,="" 0.143%,="" and="" 0.146%,="" cd4+="" central="" memory="" responses="" were="" 0.030%,="" 0.035%,="" and="" 0.038%,="" and="" cd4+="" effector="" memory="" responses="" were="" 0.102%,="" 0.094%,="" and="" 0.083%,="" against="" wa1/202,="" delta,="" and="" omicron,="" respectively="" (fig.="">

توضح بياناتنا أن Ad26.COV2.S و BNT162b2 ينتجان مناعة خلوية تفاعلية على نطاق واسع ضد متغيرات SARS-CoV -2 بما في ذلك Omicron. يشير اتساق هذه الملاحظات عبر تقنيتين مختلفتين لمنصات اللقاح (ناقل فيروسي و mRNA) إلى قابلية تعميم هذه النتائج. يتناقض التفاعل التبادلي الواسع لاستجابات خلايا CD8 plus و CD4 plus T الخاصة بـ Omicron بشكل حاد مع استجابات الجسم المضاد الملزمة والمعادلة الخاصة بـ Omicron المخففة بشكل ملحوظ. تتوافق هذه البيانات مع الدراسات السابقة التي تُظهر تفاعلًا متبادلًا أكبر للاستجابات المناعية الخلوية الناتجة عن اللقاح مقارنةً بالاستجابات المناعية الخلطية ضد المتغيرات ألفا وبيتا وغاما المتوافقة مع SARS-CoV -2. يتوافق التفاعل المتبادل بنسبة 82-84 في المائة لاستجابات خلايا CD8 بالإضافة إلى T لـ Omicron مع التوقعات النظرية المستندة إلى طفرات Omicron 6.

أظهرت الدراسات قبل السريرية أن خلايا CD8 بالإضافة إلى T تساهم في الحماية من SARS-CoV -2 في قرود المكاك الريسوسية ، خاصةً عندما تكون استجابات الجسم المضاد دون المستوى الأمثل 5. تم أيضًا الإبلاغ عن استجابات خلايا CD8 plus و CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية المتينة بعد الإصابة والتطعيم 2- 4 ، 6،9،11،13،14. نظرًا لدور الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية في إزالة العدوى الفيروسية ، فمن المحتمل أن تساهم المناعة الخلوية بشكل كبير في الحماية من اللقاح ضد مرض السارس {14}} الحاد. قد يكون هذا مناسبًا بشكل خاص لـ Omicron ، الذي يتجنب جزء كبير من استجابات الجسم المضاد. تشير بياناتنا إلى أن اللقاحات الحالية قد توفر حماية كبيرة ضد المرض الشديد بسبب متغير Omicron السارس -2 على الرغم من انخفاض استجابات الأجسام المضادة المعادلة وزيادة العدوى الاختراقية.

مسحوق cistanche

طُرق

دراسة السكان

تم الحصول على عينات من الأفراد الذين تلقوا لقاح BNT162b2 من عينة مركز بيث إسرائيل ديكونيس الطبي (BIDMC). تم الحصول على عينات من الأفراد الذين تلقوا Ad26.COV2.S من دراسة COV1001 (NCT04436276). تمت الموافقة على كلتا الدراستين من قبل مجلس المراجعة المؤسسية BIDMC. قدم جميع المشاركين الموافقة المسبقة. تم استبعاد الأفراد من هذه الدراسة إذا كان لديهم تاريخ من عدوى SARS-CoV - 2 أو تلقوا لقاحات COVID -19 أخرى أو تلقوا أدوية مثبطة للمناعة.

تم استخدام الفيروسات الكاذبة SARS-CoV -2 التي تعبر عن جين مراسل لوسيفيراز لقياس الأجسام المضادة المبطلة للفيروس الكاذب. باختصار ، تُصمم العبوة psPAX2 (برنامج موارد وكاشف الإيدز) ، ومراسل luciferase plasmid pLentiCMV Puro-Luc (Addgene) ، و PCDNA3 الذي يعبر عن البروتين. 1- SARS-CoV -2 SΔCT كانت مشتركة المنقولة إلى خلايا HEK293T (ATCC CRL _3216) مع lipofectamine 2 0 00 (ThermoFisher Scientific). تم إنشاء الفيروسات الكاذبة لمتغيرات SARS-CoV -2 باستخدام سلالة WA1 / 2020 (Wuhan / WIV04 / 2019 ، معرف انضمام GISAID: EPI _ ISL _402124) ، متغير B.1.1.7 (معرّف انضمام Alpha و GISAID: EPI _ ISL _601443) ، متغير B.1.351 (Beta ، معرّف انضمام GISAID: EPI _ ISL _712096) ، B.1.617. 2 (Delta ، معرف الانضمام GISAID: EPI _ ISL _2020950) ، أو B.1.1.529 (Omicron ، GISAID ID: EPI _ ISL _7358094. 2). تم جمع المواد الطافية التي تحتوي على فيروسات النمط الكاذب بعد 48 ساعة من تعداء العدوى. تمت تنقية فيروسات النمط الكاذب عن طريق الترشيح باستخدام مرشح 0. 45- ميكرومتر. لتحديد نشاط معادلة مصل الدم البشري ، تم زرع خلايا HEK293T-hACE2 في 96- ألواح زراعة أنسجة البئر بكثافة 1.75 × 104 خلية لكل ليلة وضحاها. تم تحضير تخفيفات متسلسلة بثلاثة أضعاف لعينات المصل المعطل بالحرارة وخلطها مع 50 مايكرولتر من الفيروس الكاذب. تم تحضين الخليط عند 37 درجة لمدة ساعة واحدة قبل إضافته إلى خلايا HEK293T-hACE2. بعد 48 ساعة ، تم فصل الخلايا في Steady-Glo Luciferase Assay (Promega) وفقًا لتعليمات الشركة الصانعة. تم تعريف عيار تحييد SARS-CoV -2 على أنه تمييع العينة حيث لوحظ انخفاض بنسبة 50 بالمائة (NT50) في وحدات الإضاءة النسبية بالنسبة إلى متوسط ​​آبار التحكم في الفيروسات.

مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA)

تم تقييم الأجسام المضادة المرتبطة بمستقبلات السارس - CoV -2 في مصل الدم بواسطة ELISA. تم طلاء 96- ألواح البئر بـ 2 ميكروغرام / مل من SARS-CoV -2 WA1 / 2 0 2 0 ، B.1.617.2 (دلتا) ، B.1.351 (بيتا) ، أو B.1.1.529 (أوميكرون) بروتين RBD في 1 × محلول ملحي مخزّن بالفوسفات Dulbecco (DPBS) ويتم تحضينه عند 4 درجات طوال الليل. بعد الحضانة ، تم غسل الألواح مرة واحدة بمخزن غسيل (0.05 بالمائة توين 20 في 1 × DPBS) وتم حظرها بـ 350 ميكرولتر من محلول كتلة الكازين لكل بئر لمدة 2 إلى 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. بعد الحضانة ، تم التخلص من محلول الكتلة وتم تجفيف الألواح. تمت إضافة التخفيفات التسلسلية للمصل المعطل بالحرارة المخفف في كتلة الكازين إلى الآبار ، وتم تحضين الألواح لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة ، قبل 3 غسلات أخرى و {31}} ساعة حضانة مع تخفيف 1: 4000 من مضادات- بيروكسيداز الفجل IgG البشري (HRP) (Invitrogen ، ThermoFisher Scientific) في درجة حرارة الغرفة في الظلام. تم غسل الأطباق 3 مرات ، وتمت إضافة 100 ميكرولتر من محلول SeraCare KPL TMB SureBlue Start إلى كل بئر ؛ تم إيقاف تطوير اللوحة بإضافة 100 ميكرولتر من محلول SeraCare KPL TMB Stop لكل بئر. تم تسجيل الامتصاصية عند 450 نانومتر ، مع مرجع عند 650 نانومتر ، باستخدام قارئ الصفيحة الدقيقة VersaMax (الأجهزة الجزيئية). لكل عينة ، تم حساب عيار نقطة نهاية ELISA باستخدام منحنى لوجستي للمعلمة 4- مناسب لحساب تخفيف المصل المتبادل الذي ينتج عنه قيمة امتصاص مصححة (450 نانومتر -650 نانومتر) من 0.2. تم الإبلاغ عن التتر المحرف لنقطة النهاية.

مستخلص الصحراوية cistanche: تحسين المناعة

مقايسة البقعة المناعية المرتبطة بالإنزيم (ELISPOT).

تم طلاء ألواح ELISPOT بجسم مضاد IFN- أحادي النسيلة مضاد للبشر من MabTech عند 1 ميكروغرام / بئر وحضنت طوال الليل عند 4 درجات. تم غسل الألواح باستخدام DPBS وتم حظرها باستخدام وسائط R1 0 (RPMI مع 10 بالمائة من FBS المعطل بالحرارة مع 1 بالمائة من 100x بنسلين ستربتومايسين ، 1M HEPES ، 100 ملي بيروفات الصوديوم ، 200 ملي مولار جلوتامين ، و 0.1 بالمائة من 55 ملي مولار 2- Mercaptoethanol) لـ 2-4 ساعة عند 37 درجة. تم تحضير SARS-CoV -2 ببتيدات S المجمعة من SARS-CoV -2 WA1 / 2020 ، B.1.617.2 (دلتا) ، أو B.1.1.529 (Omicron) (21st Century Biochemicals) و مطلي بتركيز 2 ميكروغرام / بئر ، وأضيفت 100 خلية / بئر إلى اللوحة. حضنت الببتيدات والخلايا لمدة 15-20 ساعة عند 37 درجة. تم إجراء جميع الخطوات التالية لهذا الحضانة في درجة حرارة الغرفة. تم غسل الألواح باستخدام محلول غسيل ELISPOT وحضنت لمدة 2-4 ساعة باستخدام جسم مضاد أحادي النسيلة IFN- مضاد للإنسان من MabTech (1 ميكروغرام / مل). تم غسل الأطباق مرة ثانية واحتضانها لمدة 2-3 ساعة باستخدام Goat anti-biotin AP المترافق من Rockland، Inc. (1.33 ميكروغرام / مل). أعقب الغسل النهائي إضافة محلول الركيزة Nitor-blue Tetrazolium Chloride / 5- برومو -4- كلورو 3 'indolyl phosphate p-toluidine salt (NBT / BCIP chromagen) لمدة 7 دقائق. تم التخلص من الكرومجين وغسل الألواح بالماء وتجفيفها في مكان معتم لمدة 24 ساعة. تم فحص الألواح وإحصائها باستخدام محلل البقع المناعية المحدودة للتكنولوجيا الخلوية.

فحص تلطيخ السيتوكينات داخل الخلايا (ICS)

تم قياس استجابات الخلايا CD4 plus و CD8 plus T بواسطة فحوصات تلطيخ الخلوية المحفزة بالببتيد (ICS). تحتوي أحواض الببتيد على 15 ببتيدًا من الأحماض الأمينية متداخلة مع 11 حمضًا أمينيًا تغطي SARS-CoV -2 WA1 / 2 0 2 0 أو B.1.617.2 (دلتا) أو B.1.1 .529 (أوميكرون) بروتينات سبايك (كيماويات حيوية للقرن الحادي والعشرين). 1 0 تم إعادة تعليق 6 خلايا أحادية النواة في الدم المحيطي جيدًا في 1 0 0 ميكرولتر من وسائط R10 المكملة بجسم مضاد أحادي النسيلة CD49d (1 ميكروغرام / مل) وجسم مضاد أحادي النسيلة CD28 (1 ميكروغرام / مل). تم تقييم كل عينة باستخدام صور وهمية (100 ميكرولتر من R10 زائد 0.5 في المائة DMSO ؛ التحكم في الخلفية) ، الببتيدات (2 ميكروغرام / مل) ، و / أو 10 بيكوغرام / مل أسيتات ميريستات (PMA) و 1 ميكروغرام / مل أيونوميسين (سيغما- Aldrich) (100 ميكرولتر ؛ تحكم إيجابي) وحضنت عند 37 درجة لمدة ساعة واحدة. بعد الحضانة ، تمت إضافة 0.25 ميكرولتر من GolgiStop و 0.25 ميكرولتر من GolgiPlug في 50 ميكرولتر من R10 إلى كل بئر واحتضانها عند 37 درجة لمدة 8 ساعات ثم الاحتفاظ بها عند 4 درجات طوال الليل. في اليوم التالي ، تم غسل الخلايا مرتين باستخدام DPBS ، ملطخة بصبغة مائية حية / ميتة لمدة 10 دقائق ثم ملطخة بعيارات محددة مسبقًا من الأجسام المضادة أحادية النسيلة ضد CD279 (استنساخ EH12.1 ، BB700) ، CD4 (استنساخ L200 ، BV711) ، CD27 (استنساخ M-T271 ، BUV563) ، CD8 (استنساخ SK1 ، BUV805) ، CD45RA (استنساخ 5H9 ، APC H7) لمدة 30 دقيقة. تم بعد ذلك غسل الخلايا مرتين باستخدام محلول FBS / DPBS بنسبة 2 بالمائة واحتضانها لمدة 15 دقيقة باستخدام 200 ميكرولتر من محلول BD CytoFix / CytoPerm Fixation / Permeabilization. تم غسل الخلايا مرتين باستخدام المخزن المؤقت 1X Perm Wash (BD Perm / Wash TM Buffer 10x في مجموعة CytoFix / CytoPerm Fixation / Permeabilization Kit المخففة بالماء MilliQ وتمريرها عبر مرشح 0.22 ميكرومتر) وملطخة داخل الخلايا بأجسام مضادة أحادية النسيلة ضد IFN- (استنساخ B27 ؛ BUV395) و CD3 (استنساخ SP34.2 ، Alexa 700) ، لمدة 30 دقيقة. تم غسل الخلايا مرتين باستخدام المخزن المؤقت 1X Perm Wash وتم تثبيتها بـ 250 ميكرولتر من 1.5 في المائة من الفورمالديهايد المحضر حديثًا. تم نقل الخلايا الثابتة إلى 96- لوحة سفلية مستديرة جيدًا وتم تحليلها بواسطة نظام BD FACSymphony ™. تم تحليل البيانات باستخدام FlowJo v9.9.

ملحق cistanche:تحسين المناعة

مراجع

1. Cele S و Jackson L و Khan K وآخرون. SARS-CoV -2 لدى Omicron هروب شامل ولكنه غير مكتمل لـ Pfizer BNT162b2 الذي أدى إلى تحييده ويتطلب ACE2 للعدوى. medRxiv 2021.

2. دان جي إم ، ماتيوس جي ، كاتو واي وآخرون. تم تقييم الذاكرة المناعية لـ SARS-CoV -2 لمدة تصل إلى 8 أشهر بعد الإصابة. العلوم 2021 ؛ 371.

3. Sette A ، Crotty S. المناعة التكيفية لـ SARS-CoV -2 و COVID -19. الخلية 2021 ؛ 184: 861-80.

4. Goel RR ، Painter MM ، Apostolidis SA ، وآخرون. تحفز لقاحات الرنا المرسال ذاكرة مناعية دائمة ضد السارس {2}} والمتغيرات المثيرة للقلق. العلوم 2021 ؛ 374: abm0829.

5. McMahan K ، Yu J ، Mercado NB ، وآخرون. ارتباطات الحماية ضد فيروس SARS-CoV -2 في قرود المكاك الريسوسية. Nature 2021 ؛ 590: 630-4.

6. Grifoni A و Weiskopf D و Ramirez SI وآخرون. أهداف استجابات الخلايا التائية لـ SARS-CoV -2 فيروس كورونا في البشر المصابين بـ COVID -19 المرض والأفراد غير المعرضين. الخلية 2020 ؛ 181: 1489-501 e15.

7. Sadoff J ، Gray G ، Vandebosch A ، et al. سلامة وفعالية اللقاح أحادي الجرعة Ad26.COV2.S ضد Covid -19. N Engl J Med 2021 ؛ 384: 2187-201.

8. Polack FP ، Thomas SJ ، Kitchin N ، et al. سلامة وفعالية لقاح BNT162b2 mRNA Covid -19. إن إنجل جي ميد 2020.

9. Collier AY و Yu J و McMahan K وآخرون. الحركية التفاضلية للاستجابات المناعية التي تم الحصول عليها بواسطة لقاحات كوفيد -19. N Engl J Med 2021 ؛ 385: 2010-2.

10. Falsey AR ، Frenck RW ، Jr. ، Walsh EE ، et al. SARS-CoV -2 التحييد بجرعة لقاح BNT162b2 3. N Engl J Med 2021.

11. باروش د. إتش ، ستيفنسون كي ، سادوف ج ، وآخرون. استجابات مناعية خلطية وخلوية دائمة 8 أشهر بعد التطعيم Ad26.COV2.S. N Engl J Med 2021 ؛ 385: 951-3.

12. ألتر جي ، يو جي ، ليو جي ، وآخرون. مناعة لقاح Ad26.COV2.S ضد متغيرات السارس- CoV -2 في البشر. Nature 2021 ؛ 596: 268-72.

13. Poon MML ، Rybkina K ، Kato Y ، وآخرون. تولد عدوى SARS-CoV -2 ذاكرة مناعية موضعية للأنسجة في البشر. علم المناعة 2021 ؛ 6: إيبل 9105.

14. Vidal SJ ، Collier AY ، Yu J ، et al. ارتباطات التحييد ضد فيروس SARS-CoV -2 المتغيرات المثيرة للقلق بواسطة Pandemic Sera المبكرة. J فيرول 2021 ؛ 95: e0040421.

الاستفادة من ملحق cistanche:تحسين المناعة