فيرباسكوسايد - استعراض لأنشطته المضادة للأورام

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

حسن علاء الدين خلف 1 ، رؤى عزيز جاسم 1 ، اسماعيل طه ابراهيم 2،3

الملخص

السرطان عبارة عن مجموعة من الأمراض بما في ذلك النمو غير الطبيعي للخلايا التي يمكن أن تنتشر إلى أنسجة أخرى.فيرباسكوزيد (أو أكتيوسيد)هو مستقلب ثانوي موجود بشكل طبيعي وقابل للذوبان في الماء وله خصائص بيولوجية مهمة ، ويتم توزيعه على نطاق واسع في المملكة النباتية.فيرباسكوسايدهو مركب فعال دوائيا مع الكثير من الأدلة الحديثة التي تدعم أنشطته البيولوجية وسلامته. تركز هذه المراجعة على الدراسات الحديثة التي تهتم بالأنشطة المضادة للأورام فيفيرباسكوسايدبمفرده وكعامل تآزري وكذلك كمنتج نانوي. كما يوضح أحدث التطورات في التأثيرات المضادة للأورام ، والانتقائية السامة للخلايا ، وكفاءته في علاج السرطان ،في المختبر و/أوالسادس-فو.

الكلمات الدالة:فيرباسكوسايد، فينيلثانويدس ، فينيل بروبانويدس ، جليكوسيدات ، سامة للخلايا ، مضاد للورم

1. مقدمة

على الرغم من التقدم التكنولوجي الكبير في تشخيص الأورام وعلاجها في العقود القليلة الماضية ، يتضح أن السرطان (CA) هو أحد الأسباب الرئيسية للوفاة حول العالم [1] ، ويعتبر السبب الرئيسي الثاني للوفيات ، على الصعيد العالمي ، سجلت منظمة الصحة العالمية 9.6 مليون حالة وفاة في عام 2018 [2]. قد يضر السرطان بأعضاء مختلفة ويحدث في مستويات الأنسجة المختلفة. البروستاتا ، والقولون والمستقيم ، والكبد ، والمعدة هي أكثر أنواع CA شيوعًا لدى الرجال ، في حين أن سرطان الثدي وعنق الرحم والغدة الدرقية والرئة والقولون والمستقيم هي الأنواع الأكثر شيوعًا بين النساء [1]. علاوة على ذلك ، فإن CA في الدم هو CA الأكثر شيوعًا عند الأطفال [3]. الأسباب الشائعة لـ CA هي معايير نمط الحياة (90 في المائة - 95 في المائة) مثل العادات الغذائية لتناول المشروبات الغازية ، وسوء التغذية ، والتدخين ، والوجبات السريعة ، والإفراط في استهلاك الكحول. بالإضافة إلى العوامل الوراثية (5 بالمائة - 10 بالمائة) [4]. في الوقت الحاضر ، عندما أصبح فيروس كورونا وباءً ، قد يكون الأفراد المصابون بالسرطان أكثر عرضة للإصابة بمرض فيروس كورونا (COVID - 19) [5].

تتوفر العديد من الخيارات لعلاج السرطان بدءًا بالإزالة الجراحية والعلاج الإشعاعي للكتلة الحيوية الكبيرة المتراكمة أو ذات الحجم الكبير للسرطان. يتم التعامل مع الخيار التالي للجراحة والإشعاع بالعلاج الكيميائي الشامل. تشمل عوامل العلاج الكيميائي عوامل الألكلة (مثل دوكسوروبيسين) ، ومضادات الأيض (مثل السيتارابين) ، والعوامل المضادة للتوبولين (تاكسانات) ، والهرمونات ، وعوامل الاستهداف الجزيئي ، والمواد الكيميائية النباتية [5].

المواد الكيميائية النباتية هي مركبات تحدث بشكل طبيعي من النباتات التي تعمل كمصادر حيوية لعلاج السرطان وإنتاج أدوية جديدة. العديد من الأمثلة على المواد الكيميائية النباتية المستخدمة في علاج السرطان تشمل نظائر بودوفيلوتوكسين ، نظائر تاكسول ، قلويدات فينكا مثل فينبلاستين وفينكريستين وبوليفينول. الآلية الأكثر شيوعًا للمواد الكيميائية النباتية هي تنظيم المسارات الجزيئية في الخلايا السرطانية [6]. تم فحص البوليفينول على نطاق واسع لمعرفة فوائدها المحتملة مثل مضادات الأكسدة ، ومضادات الأوعية الدموية ، ومضادات الأورام المضادة للتكاثر ، وخواص نقص السكر في الدم ، والخصائص المعدلة للمناعة التي زادت في تطبيقاتها في الأطعمة الوظيفية ، والمستحضرات الصيدلانية ، وصناعات مستحضرات التجميل [7]. يمكن للمركبات الفينولية أن تزيل بسرعة الجذور الحرة مثل جذور الهيدروكسيل ، وجذور الأكسيد الفائق ، وجذور البيروكسيل ، وبيروكسيد الهيدروجين (H2O2) ، وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) عن طريق نقل إلكترون واحد أو ذرات الهيدروجين إلى الجذور الحرة. هذه الآليات هي العوامل الفيزيائية والكيميائية الرئيسية لتقييم كفاءة مضادات الأكسدة من البوليفينول النباتي [8].

على الرغم من إجراء العديد من التحسينات ، إلا أن العديد من المشتقات شبه الاصطناعية أو الاصطناعية للأدوية المضادة للأورام تعتمد على الجزيئات الطبيعية ذات الخصائص المضادة للأورام. في هذا المجال ، تنتمي أكبر مساهمة للجزيئات المضادة للورم إلى المستقلبات الثانوية للنبات ، وخاصة المركبات الفينولية [9]. يمكن أن يمنع البوليفينول النباتي تطور CA عن طريق تعديل بعض مسارات تحويل الإشارة التي تحدث في الخلايا السرطانية. تتضمن الآليات الرئيسية المضادة للأورام تعديل بعض البروتينات المبرمج مثل انزيمات الأكسدة الحلقية -2 و NF-ĸB و endothelin - 1 و STAT3 والتعديل في السيتوكينات المؤيدة للالتهابات [10]. البوليفينولات المختلفة من أصول نباتية تمثل حوالي 8000 بنية متنوعة. لديهم على الأقل حلقة عطرية واحدة أو أكثر تحتوي ، على الأقل ، على مجموعة هيدروكسيل واحدة أو أكثر ، مرتبطة بجليكوسيدات أو استرات ، مما يعزز ثباتها. تشتمل المركبات الفينولية على جزيئات مختلفة ، مثل الفلافونويد ، والليغنان ، والستيلبين ، والعفص ، والأحماض الفينولية (أحماض هيدروكسي سيناميك وأحماض هيدروكسي بنزويك) [11].

جليكوسيدات فينيلثانويد-فينيل بروبانويد (PPGs) هي مركبات منتشرة على نطاق واسع في مملكة النباتات ، ومعظم هذه المركبات معزولة عن النباتات الطبية ، والتي تذوب في الماء والمذيبات العضوية [12]. هذه الأنواع من الجليكوسيدات ليست خاصة بأي عضو في النبات ، فقد تم عزلها من أوراق النبات ، والأجزاء الهوائية ، واللحاء ، والجذور ، والكالس ، ومزارع الخلايا [13] [14]. تم عزل معظم هذه الجليكوسيدات التي تم الإبلاغ عنها حتى الآن ، من عائلة Plantaginaceae و Orobanchaceae Scrophulariaceae و Lamiaceae و Oleaceae و Lamiaceae [15].

يتميز الهيكل الأساسي بثلاثة أجزاء وهي شق هيدروكسي فينيل إثيل (C6-C2) ، وجزء من حمض سيناميك (C6-C3) ، وجزء السكر (الذي يكون عادةً ثنائي أو ثلاثي السكاريد) والذي يرتبط به أول شقين من خلال الارتباط الجليكوزيد. [16] كما هو موضح في (الشكل 1) [17]. في السنوات القليلة الماضية ، تزايد الاهتمام بهذا النوع من الجليكوسيد ،فيرباسكوسايد(VERB) على وجه الخصوص ، نظرًا للعدد الكبير من الأدبيات التي تحدد دورها الواضح في الوقاية والعلاج من الاضطرابات والأمراض المختلفة.

أجريت هذه المراجعة للتركيز علىفيرباسكوسايدولهفي فيفو و/أوفي المختبرالأنشطة المضادة للسرطان ضد أنواع مختلفة من الأورام أو خطوط الخلايا السرطانية. يمتد أيضًا لإظهار الآلية المحتملة المضادة للسرطان بمفردها أو بالاشتراك مع أدوية أخرى مضادة للسرطان. بالإضافة إلى ذلك ، يناقش قريبًا بعض التطبيقات الجديدة لـ VERB مع تقنية النانو. علاوة على ذلك ، تجذب هذه الدراسة الانتباه إلى الكفاءة العالية والسلامة لـ VERB من أجل دخول المجال السريري.

2. كيمياء و التخليق الحيوي مسار من فيرباسكوسايد

(الفعل)

VERB هو مستقلب ثانوي مهم يتم توزيعه في أنواع نباتية مختلفة ، ويتألف من أربعة شقوق ، كحول فينيل إيثيل ، وحمض الكافيين ، ورامنوز ، والجلوكوز. لا يزال مسار التخليق الحيوي لـ VERB بحاجة إلى توضيح بالكامل. الخطوات الأولى معروفة جيدًا ، لكن العديد من الوسائط والإنزيمات الرئيسية مع الجينات المقابلة لها تظل مجهولة. تعتمد المعرفة الحالية لمسار التخليق الحيوي هذا على التجارب التي تشمل تغذية النباتات بسلائف مصنفة بنظائر معينة [19]. يبدأ التخليق الحيوي بتوليد سلائف التيروزين والفينيل ألانين عبر مسار حمض الشيكيميك [20]. يتم تصنيع جزء هيدروكسي إيروسول من VERB من التيروزين عبر التيرامين وأيضًا من الدوبامين ، ومع ذلك ، يتم تصنيع جزء الكافويل من فينيل ألانين عبر مسار حمض سيناميك [21]. يتم دمج جزيء الدوبامين في جليكوسيد فينيل إيثانويد-فينيل بروبانويد عن طريق الأكسدة إلى الألدهيد ، ثم الاختزال إلى الكحول ، متبوعًا -جليكوزيل- لاتيون [22]. جزء السكر عبارة عن ثنائي السكاريد (الرامنوز والجلوكوز) يتم ربط أجزاء الفينيثانويد والفينيل بروبانويد بجزء رامنوز بواسطة الأثير ورابطة استر على التوالي [19].

تم اكتشاف العديد من الأنشطة الحيوية لـ VERB حتى الآن ، ولها مجموعة واسعة من الأنشطة الدوائية. تشتهر النباتات الغنية بهذه الجليكوسيدات بأنشطتها القوية المضادة للأكسدة [23]. استخدم العديد من الباحثين مجموعة متنوعة من نماذج الأورام لتحديد الأنشطة المضادة للورم لـ PPGs. VERB ، PPG المعروف ، الذي له أنشطة سريرية مختلفة في المختبر وفي الجسم الحي على أمراض مختلفة [24] [25] ، مع الأنشطة الحيوية المدعومة بالأدلة بما في ذلك الحماية العصبية [26] ، ومضادات السكر [27] ، ومضادات الأكسدة [28] ، مضاد للسرطان [29] مضاد للالتهابات ، مضاد للأندروجين ، مضاد للميكروبات [30] [31] [32]. أظهرت دراسات السمية على VERB مستوى أمانها العالي حيث أن الجرعة المميتة 50 عن طريق الفم أقل من 2000 مجم / كجم ، مما يمنحها مستوى عالٍ من الأمان [33].

3. مضاد للسرطان أنشطة

أظهر VERB أنشطة مضادة للسرطان ضد العديد من خطوط الخلايا السرطانية على النحو التالي.

3.1. مخ سرطان

يعتبر الورم الأرومي الدبقي من أكثر الأورام الخبيثة انتشارًا في الأورام الدبقية ، ويشكل حوالي 45.5 بالمائة من أورام الدماغ الخبيثة الأولية [34]. SHP - 1 هو أحد بروتينات فوسفات التيروزين ، والذي يعتبر جينًا فريدًا مثبطًا للورم يشارك في السمات المميزة المختلفة للورم الأرومي الدبقي وأنواع أخرى من السرطان. الآلية الرئيسية التي يحد من خلالها SHP - 1 تطور السرطان وتطوره هي القدرة على إضعاف مسارات الإشارات ، التي تتحكم في تكاثر الخلايا ، والهجرة ، والبقاء ، والغزو [35]. يمكن إعاقة نشاط SHP - 1 بواسطة RNA الصغير المتداخل (siRNA) [36].

في عام 2018 ، درس الباحثون الصينيون الأنشطة المضادة للسرطان لـ VERB من خلال استهداف بروتين التيروزين فوسفاتيز (SHP - 1) و STAT3. أظهرت النتيجة نشاطًا أقل لـ VERB عند إعطائه مع si-SHP - 1 (siRNA plus SHP - 1) وهجرة أعلى للخلايا وغزوًا مقارنة بتلك الموضحة في الفئران المعالجة بـ VERB [37]. علاوة على ذلك ، كان معدل البقاء على قيد الحياة في مجموعة الفئران التي عولجت بمزيج من temozolomide (TMZ) و VERB أقل من ذلك في المجموعات المعالجة بـ VERB أو TMZ بمفردهما مع موت الخلايا المبرمج الأعلى. أشارت النتائج إلى أن si-SHP - 1 يمكن أن يعكس تأثير VERB جزئيًا ، عن طريق تقليل تعبير SHP - 1 وزيادة التعبير عن p-STAT3 ، (p-STAT3 الذي غالبًا ما يرتبط بالخلية البقاء والانتشار والتحول) [38]. أظهرت النتائج أن VERB عزز التثبيط الناجم عن TMZ على غزو خلية U87 (خط خلايا ورم الدماغ) وهجرتها [39]. علاوة على ذلك ، فإن الجمع بين TMZ و VERB يوفر قدرة علاجية لعلاج الورم الأرومي الدبقي. تم شرح هذا التأثير التآزري لـ VERB على الآليات العلاجية لـ TMZ من خلال مسار كينازات البروتين المنشط بالميتوجين (MAPK). تم توضيح هذا التأثير التآزري أيضًا على خط خلايا C6 من ورم أرومي دبقي في الفئران تم علاجه بواسطة TMZ ، باستخدام VERB. بعد العلاج المشترك ، أظهرت النتائج مستويات تعبير أعلى لـ LC3 و LAMP1 (علامات الالتهام الذاتي) [40] ، ومعدل تحويل أعلى من LC 3- I إلى LC3II (علامة توليد البلعمة الذاتية) ، مما يؤدي إلى تعزيز الالتهام الذاتي. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر العلاج المركب مستويات التعبير عن p-ERK و P -38 و p-JNK (MAPKs التي تنشط استجابة لمحفزات الإجهاد) أعلى من العلاج باستخدام TMZ فقط [37].

3.2. القولون والمستقيم سرطان

يرتبط سرطان القولون والمستقيم (CRC) ، وهو ثاني أكثر أنواع السرطانات شيوعًا في الولايات المتحدة ، بارتفاع معدل انتشار الطفرات [36]. يمتلك VERB تأثيرًا تآزريًا عاليًا مع 5- فلورويوراسيل (5- فو) ضد خلايا سرطان القولون والمستقيم. كانت مقاومة خلايا سرطان القولون والمستقيم مرتبطة سابقًا بتضخم مسار AKT / PI3K في هذه الخلايا السرطانية [41] ، وبالتالي ، تم اقتراح قمع هذا المسار لتوعية الخلايا السرطانية بالعلاج التقليدي. تم تقييم التعبير الجيني لـ Bcl-xL و p53 و Bcl -2 و Bax و Akt و PI3K و caspase -3 و 8،9 في Caco -2 الخلايا التي تمت معالجتها بـ 5- فو بلس فيرب كعلاج مشترك. نتج عن العلاج المشترك مستوى تعبير Bax أكبر من 5- Fu (1 0 ميكرومتر) و VERB (0.1 ميكرومتر) فقط. علاوة على ذلك ، أظهرت VERB بالإضافة إلى 5- الخلايا المعالجة بفو أكثر من 1 ضعف نسبة P-AKT / إجمالي AKT من تلك الموجودة في خلايا التحكم ، مما يشير إلى تحسن في خلايا سرطان القولون إلى 5- Fu [42 ]. أشار العلاج المشترك إلى انخفاض معنوي في PI3K وصل إلى 89.14 بالمائة مقارنة بخلايا التحكم. في حالة الكاسبيسات -3 و 8 و 9 ، أدى العلاج المشترك إلى زيادة هذه الكاسبيسات بمقدار 7.1 أضعاف ، بينما كانت الزيادة 6.7 أضعاف في حالة استخدام 5- فو فقط مقارنةً بالتحكم [43 ].

في دراسة أخرى ، تم استخدام خطوط خلايا سرطان القولون والمستقيم البشري LoVo و HCT - 116 و SW620 و HT {2}} للدراسة في المختبر ، واستخدمت خلايا HCT - 116 للدراسة في الجسم الحي باستخدام الفئران العارية . أظهر VERB أنه مع الجرعات المتزايدة (20 و 40 و 80 ملغم / كغم / يوم) ، كانت معدلات تثبيط وزن الورم 42.79 بالمائة و 53.90 بالمائة و 60.99 بالمائة على التوالي. على وجه الخصوص ، عند تناول جرعة أعلى ، كانت كفاءة VERB المضادة للورم مشابهة لـ 5- Fu. حسّن VERB أيضًا تعبير Bax و HIPK2 و p53 (البروتينات المؤيدة للاستماتة) في الأورام [44] ، وقلل من تعبير Bcl -2 (البروتين المضاد للاستماتة) بطريقة تعتمد على الجرعة. عندما تمت الموافقة على VERB مع مثبط محدد p 53- (PFT-a) ، يتم تقليل معدل موت الخلايا المبرمج بشكل كبير ، وهذا يشير بقوة إلى أن موت الخلايا المبرمج الناتج عن VERB هو نتيجة 53- تنشيط مسار إشارات HIPK2 [45].

3.3. رئة سرطان

سرطان الرئة هو السبب الرئيسي للوفيات الناجمة عن السرطان في جميع أنحاء العالم (18.41٪ من وفيات السرطان) وينتج عنه وفيات أكثر من سرطانات القولون والمستقيم وعنق الرحم والثدي مجتمعة [46] يظل حوالي 15 بالمائة من مرضى سرطان الرئة على قيد الحياة بعد خمس سنوات من التشخيص بسبب حوالي 70 في المائة من المرضى يعانون من مرض تدريجي في وقت التشخيص [47].

الآليات المضادة للأورام لـ VERB على صلاحية A549 (خلية سرطانية غدية من الحويصلات البشرية) ، و HT -29 (خلية سرطانية من القولون البشري) ، و MCF -7 (خط خلايا سرطان الثدي البشري) ، و تضمنت الآليات إيقاف دورة الخلية ، ولوحظ حدوث تعديل في موت الخلايا المبرمج ومستوى ROS داخل الخلايا (التي لها تأثير مضاد للورم بمستوى عالٍ) [48]. كان الانخفاض في صلاحية الخلية يعتمد على التركيز ، عند 100 ميكروغرام / مل ، تم تقليل صلاحية الخلية بواسطة VERB بنسبة 60.9 بالمائة و 65.6 بالمائة و 68.6 بالمائة في A549 و HT -29 و MCF -7 الخلايا على التوالي. كان IC50 لخلايا MCF -7 أقل من الخلايا الأخرى (i.e. A549 و HT -29) ، مما يشير إلى حساسية أعلى لهذه الخلايا للنشاط المضاد للورم لـ VERB ، كما هو موضح في (الشكل 2). زاد معدل موت الخلايا المبرمج بمقدار 2.3 و 2.5 و 7. 5- مرة في خلايا A549 و MCF -7 و HT -29 على التوالي مقارنة بخلايا التحكم. أظهر VERB أيضًا زيادة في إنتاج ROS في جميع الخلايا السرطانية بأقصى تأثير من ساعة إلى ساعتين بعد العلاج باستخدام VERB (100 ميكروغرام / مل) ، وأظهرت الخلايا الرئوية A549 أعلى حساسية ، مع زيادة مستويات ROS بنسبة 9.4 في المائة ، 21.3 في المائة و 37.7 في المائة بعد فترات الحضانة لمدة 2 و 3 و 24 ساعة على التوالي [49].

3.4. كبد سرطان

أكبر عضو في جسم الإنسان ، الكبد ، الذي يمكن أن يتعرض للعديد من الحالات والإجراءات الروتينية (مثل العدوى الفيروسية والسموم وتعاطي الكحول) التي تؤدي إلى التهاب وتلف ، والذي يمكن أن يتطور إلى سرطان الكبد ؛ إن الإفراط في إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات هو السبب الرئيسي لالتهاب الكبد وتلفه [50].

تم تقدير التأثير المثبط لـ VERB ضد إنتاج عامل نخر الورم (TNF-) والإنترلوكين -6 (IL -6) مقارنة بسيليمارين. في البداية عولجت خلايا HepG2 (خط الخلايا السرطانية من الكبد البشري) باستخدام VERB عند 40 و 60 و 80 ميكرومتر ، ثم عولجت الخلايا بالكحول لتحفيز إنتاج السيتوكينات (مثل TNF- و IL -6 ) ؛ الحد الأقصى للتثبيط (بالمقارنة مع التحكم) يظهر عند 80 ميكرومتر من تركيز VERB المستقل عن الوقت. تم تقييم تثبيط IL -6 و TNF- بواسطة VERB ليكون 37.9 بالمائة و 28.3 بالمائة على التوالي ، بينما أظهر سيليمارين عند 100 ميكرومتر تثبيطًا بنسبة 29.9 بالمائة و 38.7 بالمائة لـ TNF- و IL -6 على التوالي [ 33].

الشكل 2. منحنى Conc-response ، والذي يوضح IC50 لكل نوع من الخلايا. يظهر MCF -7 أن لديه حساسية أعلى للعلاج باستخدام IC50 الأقل ،

بينما لا يُظهر MCF - 10 أي تغييرات ملحوظة بعد العلاج ، مما يشير إلى الانتقائية العالية لـ VER.

أظهر VERB فعالية عالية ضد سرطان الخلايا الكبدية (HCC) بعد تحليل تكاثر الخلايا وترحيلها في HLF و JHH {0}} و BEL7404 xenografts (خط خلايا ورم الكبد من الإنسان) في الفئران. بالإضافة إلى ذلك ، تم أيضًا تحليل تثبيط تكوين الأوعية بواسطة VERB باستخدام الخلايا البطانية للوريد السري البشري (HUVECs). تم اقتراح الببتيداز المرتبط بالكاليكرين (KLK) كمؤشر حيوي للورم في التشخيص وكذلك في تشخيص أنواع السرطان المختلفة ، بسبب تعبيره المضطرب [51]. يتمتع VERB أيضًا بالقدرة على ممارسة نشاط مضاد للورم في خطوط خلايا سرطان الكبد وفي الفئران التي تنتقل بالعدوى باستخدام HUVEC عن طريق زيادة مستويات p53 وتثبيط KLK وتكوين الأوعية وكذلك حظر تكاثر الخلايا في جميع خطوط الخلايا الثلاثة. ومع ذلك ، فإن فعالية المنع مع سورافينيب (مضاد للسرطان) كعلاج مشترك كانت أقوى من سورافينيب أو فيرب وحده. علاوة على ذلك ، أظهر VERB plus sorafenib تثبيطًا أعلى لالتئام الجروح من العلاج الفردي مما يشير إلى الكفاءة العالية لـ VERB في منع هجرة الخلايا. في حالة تكوين الأوعية الدموية ، المرتبط بنمو الورم وتطوره وانتشاره ، كان تثبيط هجرة HUVEC والمحاذاة والاستطالة وتشكيل الهياكل الشبيهة بالأوعية أيضًا كفاءة عالية مع العلاج المشترك [52].

3.5. صدر سرطان

يظهر تأثير VERB مشابهًا لتأثير هرمون الاستروجين النباتي المعروف مثل ريسفيراترول ، مما يشير إلى أن VERB له تأثير استروجين نباتي [53]. يحتوي VERB على نشاط مضاد لسرطان الثدي ، والذي يمكن أن يعادي انتفاخ عنصر استجابة هرمون الاستروجين (ERE) لوسيفيراز بواسطة استراديول ، وذلك لأن VERB له تأثير تنافسي مع الاستراديول عن طريق منع مستقبلات هرمون الاستروجين في خلايا هيلا. تفاعل VERB مع Sterile Alpha Motif Domain 3 (SAMD3) ، وهو جين لترميز البروتين ، مما يؤدي إلى الفسفرة ، والذي بدوره يمكن أن يعيق تكاثر الخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر VERB تعزيزًا للتعبير عن البروتين المنشط 1 (AP - 1) ، والذي يمكنه تنظيم عدد من عمليات الخلايا ، بما في ذلك الانتشار والتمايز والاستماتة ؛ AP المنشط - 1 يمكن أن يقلل من التعبير الجيني MYC (أحد مكونات الورم) و CDk6 ، وهو مفتاح مهم في تقدم دورة الخلية [54].

في تركيا ، عزل بعض الباحثين VERB منفلوميسنيسوليودرس قدرة VERB على تحريض موت الخلايا المبرمج في خطوط خلايا سرطان الثدي. VERB IC50 لـ MCF -7 وخطوط الخلايا MDA-MB 231 بعد التعرض لتركيزات مختلفة من VERB ، كما هو موضح في (الجدول 1).

الجدول 1. VERB IC50 لخطوط الخلايا MCF -7 و MDA-MB 231.بعد استخدام تركيزات مختلفة من VERB (1 0 0 ، 48 ، 25 ، 10 ، 1 ، 0.5 و 0.1 ميكرومتر) ، أظهرت النتيجة أن 100 ميكرومتر فقط كانت فعالة مع أعلى نشاط سام للخلايا على MCF { {10}} بعد 72 ساعة وأعلى نشاط سام للخلايا على MDA-MB 231 بعد 24 ساعة و 48 ساعة و 72 ساعة [55].

3.6. أمراض الدم سرطان

قد تسبق ديناميكيات الخلايا الجذعية المكونة للدم العديد من سرطانات الدم ، بما في ذلك متلازمة خلل التنسج النقوي ، والأورام التكاثرية النقوية ، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن ، وسرطان الدم النخاعي الحاد [56]. كشف Kyung-Won Lee ومجموعته أن VERB منع نمو خلايا HL -60 (خط خلايا سرطان الدم البشري) في نمط يعتمد على الوقت والتركيز مع IC50 يبلغ 30 ملي مولار. بالإضافة إلى ذلك ، كشف تحليل التدفق الخلوي أن VERB منع تقدم دورة الخلية في المرحلة G1 في خلية HL -60 [57]

تقنية النانو هي استخدام مادة على نطاق ذري أو جزيئي أو فوق جزيئي لأغراض مختلفة. من الناحية الطبية ، تلعب تقنية النانو دورًا متقدمًا في تعزيز الامتصاص والتوافر البيولوجي وفعالية الأدوية [58]. لقد ثبت أن ناقلات النانو المحملة بمضادات الأكسدة يمكن استخدامها في تركيبات مختلفة ذات تأثير مضاد للأكسدة عالي التحرر وخاضع للرقابة يلبي الطلبات الحديثة للمستهلكين [11]. في الآونة الأخيرة ، طور العلماء الصينيون نظامًا جديدًا لتسليم أفضل لـ VERB لتعزيز تأثيره العلاجي الكيميائي ضد نوع خلايا سرطان الدم المقاومة للأدوية (K562 / A02 ، KA). أظهر منتج تركيبي جديد من بولي إن-إيزوبروبيل أكريلاميد مع قذائف النانو الذهبية دورًا أفضل في توصيل الدواء [59]. أظهر المنتج النانوي VERB (200 مم) تأثيرات تثبيط الورم الواضحة عن طريق زيادة التعبير عن الكاسبيسات البادئة (على سبيل المثال كاسباس 3،8،9) داخل خلايا KA ذات الحجم الأصغر للورم مقارنة بمجموعة التحكم وتلك التي تم علاجها باستخدام VERB وحده ، وأثبتت النتيجة أن نظام التوصيل هذا يعزز النشاط المضاد للسرطان لـ VERB

3.7. جلد سرطان

تشتهر مادة البوليفينول من أصل نباتي بخصائصها المضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للطفرات ومضادة للتكاثر.في المختبروInvivo[61]. تم تأكيد التأثيرات الوقائية للبوليفينول في الشاي الأخضر ضد سرطان الجلد الذي يسببه الأشعة فوق البنفسجية [62] والبروسيانيدين في بذور العنب [63] والكركمين والسيليمارين والجينيستين كعوامل وقائية فعالة ضد خطوات بدء وتطور سرطانات UVA و UVB على الفأر نموذج [64] [65] [66] [67]. ومع ذلك ، بسبب ضعف امتصاصها من الجهاز الهضمي ، وقلة التوافر البيولوجي ، وتحسين التمثيل الغذائي ؛ لا تزال القيمة الوقائية الكيميائية السريرية لـ VERB و polyphenols الأخرى من خلال الطريق الفموي موضع تساؤل [68].

علاوة على ذلك ، أظهر VERB أنه أكثر سمية في خلايا A5 (سرطان متعدد المراحل لجلد الفأر) من خلايا C5N (غير مسرطنة). لقد وجد أن VERB قلل تفاضليًا فسفرة بروتين الريبوسوم S6 وعزز فسفرة p53 و Creb1 و Stat6 و Fak1 و pro-apoptotic Stat1 في A5 مقارنة بخلايا C5N ، وكذلك ، أدى VERB إلى قمع MMP {{ 12}} و MMP -9 في الخلايا A5. يشير هذا إلى أن الفيروس قد أثبت انتقائية تجاه الخلايا السرطانية [69].

3.8. البروستات سرطان

يعد سرطان البروستاتا من أكثر أنواع السرطانات شيوعًا لدى الرجال [70]. هناك العديد من عوامل العلاج الكيميائي لعلاج سرطان البروستاتا ، وهي شديدة السمية للأنسجة الطبيعية [71]. لحل هذه المشكلة ، فإن العلاج المشترك لعامل العلاج الكيميائي مع العلاج له تأثير مضاد للتكاثر. كشفت العديد من الدراسات أن المستقلبات الثانوية الطبيعية التي لها جزء من حمض سيناميك لها تأثيرات مضادة للتكاثر على خطوط الخلايا السرطانية [57].

لدى VERB القدرة على تعزيز موت الخلايا المبرمج للبروستات عند الفئران وتثبيط تضخم البروستاتا الحميد (BPH). يمكن أن يؤدي العلاج بجرعة عالية من VERB إلى موت الخلايا المبرمج في خلايا البروستات لدى الفئران ، وهو أعلى بكثير بالمقارنة مع مجموعة نموذجية [72]. منع العلاج باستخدام VERB بشكل كبير تكاثر الخلايا وقدرات الترحيل لخط خلايا ورم البروستات لدى الرجال (مثل خلايا PC -3 و Du - 145) عن طريق قمع مسار HMGB1 / RAGE ، مما أدى إلى تقليل تنظيم TGF- -الانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة المصاحب (EMT)

[73].

4. متفرقات

يخضع الحمض النووي لضغط مستمر ناتج عن التمثيل الغذائي الخلوي أو العوامل البيئية [74]. تتسبب أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في تلف الحمض النووي من خلال الضرر التأكسدي ، وبالتالي تلعب دورًا مهمًا في بدء الأورام [75]. الإجهاد التأكسدي للحمض النووي له دور في تحريض العديد من الأمراض بما في ذلك الالتهابات وأمراض القلب والسرطان [76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) هو نبات كوري غني بـ VERB [77]. أوضحت دراسة كورية حديثة الدور الأساسي لـ AAD في منع الضرر التأكسدي للحمض النووي. أظهرت النتائج أن AAD تخلص من 1 ، 1- Diphenyl -2- picryl hydroxyl (DPPT) و 2 ، 2- Azino-bis (3- ethyl benzothiazoline -6- حمض السلفونيك ) الجذور الحرة ملح ثنائي الأمونيوم (ABTS) بطريقة تعتمد على الجرعة ، كان IC 5 0 لـ AAD والتحكم (حمض L-ascorbic) 8.8 و 5.0 ميكروغرام / مل على التوالي في حالة DPPT ، و 6.47 و 10.49 ميكروغرام / مل ، على التوالي ، في حالة ABTS. أدى ADD أيضًا إلى تحسين قابلية الخلية للحياة مقارنة بخلايا التحكم بعد التعرض للضرر الناجم عن H2O 2- [78].

يعتبر VERB من أقوى مضادات الأكسدة المعترف بها في نفايات مطاحن الزيتون الأسترالية [79]. قلل VERB Hydroxytyrosol و Ooleuropein عند 10 ميكرومتر بشكل كبير من تكاثر سرطان المعدة (خلايا AGS) بنسبة 19 و 27 و 16 في المائة على التوالي. على الرغم من ذلك ، كان مستخلص أسيتات الإيثيل من مخلفات مطاحن الزيتون (مستخلص بيسفينول) أكثر فاعلية كمضاد للتكاثر من VERB وحده [80].

أظهر VERB أيضًا نشاطًا مضادًا للورم ضد سرطان الخلايا الحرشفية الفموي (OSCC) عن طريق تقليل حيوية ورم خبيث للخلايا السرطانية HN6 و HN4 ، مع تحفيز موت الخلايا المبرمج. منع VERB تنشيط العامل النووي (NF) -jB والتعبير عن Bcl -2 / Bcl-XL بكفاءة ، مما أدى إلى ارتفاع معدل موت الخلايا المبرمج في خلايا OSCC ، وبالتالي تعبير mRNA والمصفوفة metalloproteinase -9 تم قمع ، وبالتالي ، VERB تثبيط ورم خبيث من الخلايا السرطانية

[81].

4.1. الفعل و تقنية النانو

استنادًا إلى ميزة تقنية النانو في علاج السرطان في تحسين الحرائك الدوائية وتقليل السمية الجهازية للعلاجات الكيميائية بافتراض الاستهداف الانتقائي لهذه الأدوية المضادة للسرطان وإيصالها إلى أنسجة الورم [82]. لذا فإن التأثير النافع للجسيمات النانوية المحملة بالعامل الطبي أصبح مستنتجًا للغاية [83]. يدرس العديد من الباحثين تطبيق الجسيمات النانوية المحملة بـ VEBR في علاج السرطان وكانت النتائج أفضل من دون الجسيمات النانوية. أظهر VERB المحمول على جسيمات النيكل النانوية تأثيرًا تآزريًا على تحريض موت الخلايا المبرمج في خط خلايا كريات الدم الحمراء البشرية المقاومة لدوكسوروبيسين (K562). تظهر الملاحظات أن النيكل لديه القدرة على تسهيل امتصاص VERB في خلايا K562. بالإضافة إلى ذلك ، أشارت دراسة في الجسم الحي إلى أن نمو الورم في الفئران يمكن تثبيطه بكفاءة بواسطة هذه الجسيمات النانوية. وبالتالي ، يمكن أن يعمل VERB-Nickel كنهج جديد لقيادة الخلايا السرطانية بحساسية إلى علاج كيميائي فعال [77]. تمت دراسة VERB على جسيمات الذهب النانوية (Au) وأثبتت أن الجسيمات النانوية VERB-Au توفر إستراتيجية فعالة للتحكم في نمو الخلايا السرطانية [29].

4.2. أمان و جانب تأثيرات من فعل

يحتوي VERB على مجموعة واسعة من الأنشطة البيولوجية والدوائية ، لذا من المهم دراسة آثاره الجانبية وسميته. يحتوي VERB على LD50 عن طريق الفم أقل من 2000 مجم / كجم ، مما يمنحه مستوى عالٍ من الأمان [33]. حقنة واحدة من VERB داخل الصفاق عند 1 و 2 و 5 جم لكل كيلوغرام لم تحفز الموت والآثار الجانبية في الفئران. لذلك ، تم العثور على قيمة LD50 لـ VERB أكبر من 5 جم لكل كجم ، وتعتبر المادة التي تحتوي على LD50 في نطاق 1 - 5 جم لكل كجم منخفضة السمية [84]. بالإضافة إلى ذلك،في المختبر، لم يُظهر VERB أي تأثيرات سامة للخلايا على خلايا HepG2 و NIH بتركيزات تصل إلى 400 ميكرومتر ، وكذلك ، لم يسبب VERB تغيرات كبيرة في بارامترات الدم والكيمياء الحيوية والتشريح المرضي [85]. قد تكون هناك حاجة لمزيد من الدراسات الواسعة لإعداد على الآثار السلبية المحتملة لـ VERB.

5. الاستنتاجات

لخصت هذه المراجعة أحدث الدراسات التي أثبتت الأنشطة المضادة للورم لـ VERB. كمركب بوليفينوليك ، أظهر VERB كفاءات قوية مضادة للأكسدة ومضادة للتكاثر ، بمفرده وكعامل تآزري. يتمتع VERB بالقدرة على أن يكون أكثر فعالية عند إعطائه مع عامل العلاج الكيميائي (مثل TMZ ، {0} Fu ، cisplatin ، sorafenib ، وما إلى ذلك). علاوة على ذلك ، هناك حاجة إلى جرعة أقل فعالية من عامل العلاج الكيميائي مع العلاج المشترك ، وبالتالي تأثيرات أقل سمية للعلاج الكيميائي. على سبيل المثال ، تم تقليل IC5 0 لـ 5- Fu بدرجة كبيرة من 1.1990 ميكرومتر ، عند استخدامه كعلاج منفرد إلى 0.1875 ميكرومتر عند دمجه مع 0.1 ميكرومتر VERB. أظهرت VERB بالإضافة إلى 5- الخلايا المعالجة بفو ، أدنى مستويات p-AKT ، مقارنةً بـ VERB ، والخلايا الضابطة ، و 5- الخلايا المعالجة بفو.

تتميز الخلايا المقاومة بنقل الغشاء المعدل ، وإصلاح الحمض النووي المحسن ، والعيوب في مسار موت الخلايا المبرمج ، وتعديل البروتينات ، والجزيئات المستهدفة ، وآليات المسار ، مثل التعطيل الأنزيمي [86]. إحدى طرق التغلب على الخلية السرطانية المقاومة للأدوية المتعددة هي منتج النانو ، الذي يعزز التوافر البيولوجي للعوامل المضادة للسرطان داخل الخلية السرطانية. حفز منتج النانو VERB بشكل كبير تعبير الكاسبيسات المرتبط بموت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية ، والذي قد يقدم نهجًا جديدًا للعلاج الكيميائي في علاج السرطان مثل اللوكيميا. يشبه ROS سيف ذو حافتين ، عند مستويات منخفضة ، يعزز ROS بقاء الخلايا السرطانية [87] ، بينما على مستوى عالٍ ، يمكن لـ ROS أن تطغى على نمو الورم عن طريق تنشيط مثبطات دورة الخلية [88]. بالإضافة إلى ذلك ، يتمتع VERB بقدرة عالية على زيادة ROS داخل خلايا الورم الشبيهة بالخلايا A549 و HT -29 و MCF -7 والتي أظهرت توليدًا يعتمد على الوقت من أنواع الأكسجين التفاعلية في الخلايا السرطانية (1 - 24 ساعة) [49].

أظهرت البيانات الجماعية مع الأدلة أن VERB هو مركب نشط ذو انتقائية عالية ، ولا توجد سمية في الحيوانات ، ولا توجد آثار مطفرة ويبدو أنه من الممكن للاستخدام المستقبلي للعلاج المشترك لـ VERB والعلاج الكيميائي في العيادة [69] [89]. أيضًا ، يمكن أن يوفر تحميل VERB على الجسيمات النانوية أداة جيدة لإيصال VERB إلى مواقع السرطان [9].

على الرغم من ثروة البيانات المختبرية ، التي يمكن الوصول إليها والتي تصف الأنشطة المضادة للورم لـ VERB بعد ذلكفي فيترينتضيف النتائج إلى النماذج الحيوانية ، تظل العديد من الأسئلة غير محسومة فيما يتعلق بالتطبيقات السريرية الفعلية. من المهم إجراء أبحاث بشرية قائمة على الأدلة على نطاق واسع مع إعدادات علاجية دقيقة. من الضروري إجراء المزيد من الدراسات المكثفة لتسوية الإمكانات السريرية لـ VERB ، وبالتالي السماح بقبولها كمركب علاجي. يحتوي VERB أيضًا على هيكل خاص يقترح سقالة مثيرة للاهتمام مع العديد من المواقع التفاعلية للكيمياء التوافقية.

الصراعات من فائدة

يعلن المؤلفون عدم وجود تضارب في المصالح فيما يتعلق بنشر هذه الورقة.

مراجع

[1] Miller، KD، Siegel، RL، Lin، CC، Mariotto، AB، Kramer، JL، Rowland، JH، Stein، KD، Alteri، R. and Jemal، A. (2016) إحصائيات علاج السرطان والبقاء على قيد الحياة ، 2016 . CA: A Cancer JournalforClinicians، 66، 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] منظمة الصحة العالمية (WHO) (2020) Cancer.https: //www.who.int/health-topics/cancer#tab=علامة التبويب _1

[3] Lee، SH and Ham، EM (2010) العلاقة بين التحيز المتفائل حول السرطان والسلوك الوقائي للسرطان لدى البالغين الكوريين والصينيين والأمريكيين واليابانيين المقيمين في كوريا. JournalofKoreanAcademyofNursing ، 40 ، 52- 59 .https: //doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand، P.، Kunnumakara، AB، Sundaram، C.، Harikumar، KB، Tharakan، ST، Lai، OS، Sung، B.، and Aggarwal، BB (2008) السرطان مرض يمكن الوقاية منه ويتطلب أسلوب حياة رئيسي التغييرات. بحث صيدلاني ، 25 ، 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian، Y.، Qiu، X.، Wang، C.، Zhao، J.، Jiang، X.، Niu، W.، Huang، J. and Zhang، F. (2021) Cancer Associates with Risk and أحداث COVID الخطيرة - 19: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. InternationalJournalofCancer ، 148 ، 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer، S.، Bonnabry، P.، Veuthey، JL and Fleury-Souverain، S. (2011) Analysis ofAnticancer Drugs: A Review. تالانتا ، 85 ، 2265-2289. https: //doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi، H.، Falsafi، SR، and Jafari، SM (2019) Nanoencapsulation of carotenoids داخل ناقلات النانو الدهنية. JournalofControlledRelease ، 298 ، 38-67 .https: //doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] ليوبولديني ، إم ، روسو ، إن وتوسكانو ، إم. (2011) الأساس الجزيئي لآلية عمل مضادات الأكسدة الطبيعية متعددة الفينول. كيمياء الغذاء ، 125 ، 288-306 .https: //doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari، SM and McClements، DJ (2017) مناهج تقنية النانو لزيادة التوافر الحيوي للمغذيات. AdvancesinFoodandNutrition Research، 81 ، 1-30. https: //doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] زاري ، م ، نوروزي روشان ، ز. ، أسدبور ، إ. وجعفري ، إس إم (2021) تحسين دور الكاروتينات في الوقاية من السرطان / علاجه من خلال أنظمة توصيل نانو مختلفة. CriticalReviewsinFoodScienceandNutrition، 61 ، 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] مقصودلو ، أ. ، أسدبور ، إ. ، موهبوديني ، هـ. وجعفري ، إس إم (2020) تحسين كفاءة مركبات مضادات الأكسدة الطبيعية عبر ناقلات النانو المختلفة. Ad- vancesinColloidandInterfaceScience ، 278 ، معرف المقالة: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] دي سوزا جيل ، إي ، أدريان إيناتشي ، ت. وماريا أوليفيرا-بريت ، أ. (2013) سلوك الأكسدة والاختزال في فيرباسكوزيد وحمض روزمارينيك. كيمياء اندماجية وفحص الإنتاجية العالية ، 16 ، 92-97 .https: //doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou، JN، Combrinck، S.، Regnier، T. and Marston، A. (2013) Purification and Stability and Antifungal Activity of Verbascoside from Lippiajavanica and Lantana camaraLeaf Extracts. IndustrialCropsandProducts، 43 ، 820-826.