PARTII.: تأثيرات وقائية جديدة لمستخلص Cistanche Tubulosa ضد اعتلال الشبكية التنكسي الناجم عن الضوء الأزرق منخفض الإضاءة

الاتصال: أودري هو واتساب / حصان: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

مان-رو وو تشينغ-هوي لين جاو-دير هوب جورج هسياو، يو-ون تشنغ

تجريدي

خلفية/أهداف:تلعب السمية الضوئية الناجمة عن ضوء الصمام الثنائي الباعث للضوء الأزرق (BLL) دورا مهما في أمراض العين وتسبب تنكس الشبكية وموت الخلايا المبرمج في الخلايا الظهارية الصباغية للشبكية البشرية (RPE). Cistanche tubulosa extract (CTE) هو دواء صيني تقليدي مع العديد من الخصائص الوقائية المفيدة. ومع ذلك ، فقد درست دراسات قليلة الأدوار الوقائية للعين من CTE. في هذه الدراسة ، قمنا بالتحقيق في الآليات الكامنة وراء آثار CTE على موت الخلايا المبرمج الناجم عن BLL في المختبر وفي الجسم الحي. الطرق: تم تطبيق خلايا RPE في الدراسة الحالية في المختبر وتم تحديد صلاحية الخلية بواسطة فحص بروميد ثنائي ميثيل ثيازول 3-(4,5-dimethylthiazol- 2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium. تم تحديد التعبير عن البروتين المرتبط بموت الخلايا المبرمج من خلال تحليل اللطخة الغربية وتلطيخ التألق المناعي. تم استخدام الفئران النرويجية البنية لفحص التعرض ل BLL المتاحة تجاريا في الجسم الحي. تم استخدام تلطيخ الهيماتوكسيلين والإيوسين ، و deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling (TUNEL) ، وفحوصات اللطخة الغربية لفحص التشوه المورفولوجي في شبكية العين. النتائج: CTE تثبيط كبير بيروكسيد الهيدروجين - ، هيدروبيروكسيد تيربوتيل - ، أزيد الصوديوم - وتلف RPE الناجم عن BLL. علاوة على ذلك ، قلل CTE من التعبير عن العلامات الماصة مثل caspase-3 المشقوق وتلطيخ TUNEL بعد التعرض ل BLL عن طريق تعطيل المسارات الماصة ، كما هو موضح عن طريق تلطيخ الفلورسنت المناعي. بالإضافة إلى ذلك ، ثبط CTE الفسفرة الناجمة عن BLL من كيناز c-Jun N-terminal ، والكينازات الإضافية المرتبطة بالإشارة 1/2 ، و p38 في خلايا RPE. في الجسم الحي ، أنقذت الإعطاء الفموي ل CTE الانخفاضات الدورية الناجمة عن التعرض ل BLL لمدة 60 يوما في سمك الشبكية وقللت من عدد الخلايا الإيجابية TUNEL في نموذج الفئران النرويجية البنية. الاستنتاج: CTE هو عامل وقائي محتمل ضد السمية الضوئية الناجمة عن BLL.

العودة إلى الجزء الأول.

علاج السمية الضوئية الناجمة عن ضوء الصمام الثنائي الباعث للضوء الأزرق (BLL):سيستانش توبولوزا استخراج(CTE)

مناقشة

تنكس الشبكية هو مرض وراثي ومتعدد العوامل في العين يسبب العمى. AMD هو السبب الأكثر شيوعا للعمى بين كبار السن في البلدان المتقدمة ويمثل اعتلال الشبكية متعدد العوامل [23]. أدت التحسينات في التكنولوجيا ، مثل تلك التي لوحظت للأجهزة الرقمية ، إلى زيادة في مقدار الوقت الذي يقضيه الناس في استخدام هواتفهم ، مما أدى إلى تطوير الاعتماد على الهواتف الذكية وحتى الإدمان. وقد أثر معدل التوزيع المتزايد لهذه الأجهزة الرقمية "الشاملة" في جميع أنحاء العالم بشكل كبير على صحتنا العقلية والبدنية منذ عام 2010. ذكرت دراسة حالة سريرية أن تنكس الشبكية حدث عندما تمت محاكاة استخدام الهاتف الذكي على المدى الطويل [24]. التعرض المفرط ل BL يزيد من استهلاك الأكسجين وتوليد ROS ، مما تسبب في تراكم كميات كبيرة من قنوات الريتينويد السامة وتلف الشبكية [25]. وقد أشارت التجارب السريرية إلى أن المكملات اليومية مع كوكتيل مضاد للأكسدة يبطئ تطور ضمور خلايا الشبكية [26]. ونتيجة لذلك ، فإن اكتشاف المركبات الطبيعية العلاجية لاستخدامها كمكمل مضاد للأكسدة يمكن أن يكون مفيدا للغاية للوقاية من تنكس الشبكية الناجم عن الإجهاد التأكسدي.

توجد بيانات قليلة فيما يتعلق بدور CTE في اعتلال الشبكية الناجم عن الإجهاد التأكسدي. في هذه الدراسة ، فحصنا الآثار الدوائية ل CTE على تنكس الشبكية الناجم عن التعرض ل BLL منخفض الكثافة على المدى الطويل ، بالإضافة إلى تلف الخلايا وموت الخلايا المبرمج الناتج عن التعرض لمختلف المؤكسدات مثل H2O2 و t-BHP و NaN3. وجدنا أن علاج خلايا RPE التي تعرضت لمؤكسدات مختلفة باستخدام CTE (50 و 100 ميكروغرام / مل) زاد بشكل كبير من الجدوى (الشكل 1B إلى 1D) ، مما يشير إلى أن CTE مضاد قوي للأكسدة.

وقد أظهرت الدراسات الحالية أنه من بين جليكوسيدات الفينيل إي لاثانويد ، إشيناكوسيد ، أكتيوسيد ، و isoacteoside هي المركبات الأكثر نشاطا في CTE ، والتي تستخدم في الطب الصيني التقليدي وقد تم الإبلاغ عن أن لها تأثيرات وقائية عصبية ، مضادة للبكتيريا ، مضادة للأكسدة ، مضادة للموت المقطعي ، ومضادة للحساسية [27 ، 28]. إشيناكوسيد من المحتمل أن يكون مركبا وقائيا قويا. وقد أظهرت الدراسات أن إشيناكوسيد يقلل بشكل كبير من إنتاج ROS الناجم عن 6-هيدروكسي دوبامين ويضعف موت الخلايا المبرمج المرتبط بالميتوكوندريا عن طريق تثبيط الإنترلوكين (IL)-1β و IL-6 في خلايا PC-12 [29]. بالإضافة إلى إشيناكوسيد ، فإن أكتيوسيد هو عضو في عائلة الهيكسوز وهو مكون رئيسي آخر موجود في سيقان C. tubulosa. وقد أظهرت الدراسات أن acteoside يمنع الموت العصبي الناجم عن MPP + ويحمي الخلايا العصبية SH-SY5Y ضد β-amyloid [30]. ترتبط العديد من الخصائص العلاجية بالأكتيوسيد ، بما في ذلك الخصائص المضادة للحساسية ، والمضادة للسمية العصبية ، والمضادة للالتهابات ، والمضادة لموت الخلايا المبرمج ، والمضادة للتكاثر [31-33]. Isoacteoside ، وهو شكل متساوي الشكل من acteoside ، يمنع التعبير الناجم عن IL-1β لجزيء الالتصاق بين الخلايا -1 وجزيء التصاق الخلايا الوعائية -1 في الخلايا البطانية الوريدية السرية البشرية ، مما يوفر دليلا على انخفاض ROS [34].

آثارأكتيوسيد من سيستانش توبولوزا: مضاد للحساسية ، مضاد للسمية العصبية ، مضاد للالتهابات ، مضاد لموت الخلايا المبرمج ، ومضاد للإشعاع

في هذه الدراسة ، لوحظ فقدان كبير في صلاحية الخلايا ، وكذلك زيادات في نسبة Bax / Bcl-2 ومستويات بروتين FasL و FADD بعد التعرض ل BLL. ومع ذلك، فإن العلاج المشترك مع CTE خفف بشكل كبير من التنشيط الناجم عن BLL لمسارات إشارات Bax / Bcl-2 الجوهرية و Fas / FasL الخارجية (الشكل 3). على الرغم من أن علاج BL أسفر عن العديد من خلايا RPE الإيجابية TUNEL ، إلا أن إدارة CTE قللت بشكل كبير من عدد الخلايا الماصة وقدمت تأثيرات وقائية (الشكل 4). أكد كوانغ وآخرون كذلك أن CTE يقلل من التعبير عن بروتين Bax وينظم تعبير بروتين Bcl-2 في خلايا PC-12 المصابة H2O2 [35]. علاوة على ذلك ، يمتلك CTE تأثيرات وقائية عصبية ضد الزيادات الناجمة عن عامل نخر الورم ألفا في نشاط caspase-3 في خلايا SH-SY5Y ، مما يدل على الآثار المضادة للاستماتة من CTE [27]. تم الإبلاغ عن السمية الضوئية الناجمة عن BLL لترتبط بزيادة الإجهاد التأكسدي في خلايا RPE عن طريق العامل النووي كابا B ، p38 MAP ، وتعطيل ERK [36]. وجدنا أن CTE قلل من فسفرة JNK و p38 أثناء التعرض ل BLL ، مما يوفر أدلة على التأثيرات الوقائية الخلوية بوساطة CTE ضد BLL.

في السابق ، وجدنا أن التعرض منخفض الكثافة على المدى الطويل BLL يحفز اعتلال الشبكية في نموذج الفئران [19] ؛ واستمرارا لتلك الدراسة، قمنا عن طريق الفم بإعطاء CTE لفئران BN. تمت دراسة تنكس الشبكية الناجم عن BL وتلفها في نماذج أخرى [37 ، 38]. التعرض المفرط للضوء يقلل من سمك ONL ، بسبب استجابة الإجهاد [39 ، 40]. في نموذج الفئران Sprague-Dawley ، زاد إنتاج الجذور الحرة وانخفض سمك ONL بعد التعرض ل 750 lux BLL ، مما يدل على السمية الضوئية ل BLL [41]. في هذه الدراسة ، وجدنا أن الإعطاء الفموي ل CTE منع آثار التعرض الدوري طويل الأجل ل BLL في كل من شبكية العين الطرفية والمركزية لفئران BN (الشكل 8). تشير هذه النتائج إلى أن CTE يحمي شبكية العين من تنكس الشبكية الدوري منخفض الإضاءة على المدى الطويل الناجم عن التعرض ل BLL. بالإضافة إلى ذلك ، قامت المرحلة الثالثة من التجارب السريرية في جامعة ويسكونسن بالتحقيق في آثار وسلامة علاج CTE على مدة وشدة المرض (معرف ClinicalTrials.gov: NCT00065715 ، قسم طب الأسرة بجامعة ويسكونسن ماديسون ماديسون ، ويسكونسن ، الولايات المتحدة ، 2014).

استنتاج

تشير المعلومات الواردة أعلاه إلى أن CTE هو مركب وقائي قوي ضد الإجهاد التأكسدي. علاوة على ذلك ، على حد علمنا ، هذه هي الدراسة الأولى للتحقيق في آثار CTE في خلايا الشبكية. توفر هذه الدراسة مزيدا من المعلومات حول الآثار والاستخدام المحتمل ل CTE في المرضى الذين يعانون من اعتلال الشبكية.

cistanche tubulosa

مراجع

1Wong WL، Su X، Li X، Cheung CM، Klein R، Cheng CY، Wong TY: الانتشار العالمي للتنكس البقعي المرتبط بالعمر وتوقعات عبء المرض لعامي 2020 و 2040: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. لانسيت غلوب هيلث 2014;2:e106-e116.

2Kauppinen A ، Paterno JJ ، Blasiak J ، Salminen A ، Kaarniranta K: الالتهاب ودوره في التنكس البقعي المرتبط بالعمر. خلية مول الحياة العلوم 2016;73:1765-1786.

3Ding X ، Patel M ، Chan CC: علم الأمراض الجزيئي للتنكس البقعي المرتبط بالعمر. Prog Retin Eye Res 2009;28:1-18.

4Wielgus AR ، Collier RJ ، Martin E ، Lih FB ، Tomer KB ، Chignell CF ، Roberts JE: أكسدة A2E الناجمة عن الضوء الأزرق في عيون الفئران - نموذج حيواني تجريبي ل AMD الجاف. Photochem Photobiol Sci 2010;9:1505-1512.

5Chiras D ، Kitsos G ، Petersen MB ، Skalidakis I ، Kroupis C: الإجهاد التأكسدي في التنكس البقعي الجاف المرتبط بالعمر ومتلازمة التقشير. Crit Rev Clin Lab Sci 2015;52:12-27.

6Kernt M و Neubauer AS, Liegl R, Eibl KH, Alge CS, Lackerbauer CA, Ulbig MW, Kampik A: التأثيرات الواقية من الخلايا لعدسة داخل العين مرشحة للضوء الأزرق على ظهارة صبغة الشبكية البشرية عن طريق الحد من التأثيرات السامة للضوء على عامل النمو البطاني الوعائي ألفا وباكس وBcl-2 التعبير. J إعتام عدسة العين انكسار سورج 2009;35:354-362.

7Roehlecke C ، Schumann U ، Ader M ، Brunssen C ، Brake S ، Morawietz H ، Funk RH: تفاعل الإجهاد في الأجزاء الخارجية من المستقبلات الضوئية بعد تشعيع الضوء الأزرق. PLoS One 2013;8:e71570.

8Huang C1 و Zhang P و Wang W و Xu Y و Wang M و Chen X و Dong X: التعرض الطويل الأجل للضوء الأزرق يحفز موت الخلايا RGC-5 في المختبر: تورط موت الخلايا المبرمج المعتمد على الميتوكوندريا ، والإجهاد التأكسدي ، ومسارات إشارات MAPK. موت الخلايا المبرمج 2014;19:922-932.

9Liverence BM ، Scholl BJ: استمرار الكائن يعزز الملاحة المكانية: دراسة حالة في علوم رؤية الهاتف الذكي. Psychol Sci 2015;26:955-963.

10Klettner A: الإشارات الخلوية الناجمة عن الإجهاد التأكسدي في خلايا RPE. الجبهة Biosci (شول إد) 2012;4:392-411.

11Wang L, Chen Y, Sternberg P, Cai J: الأدوار الأساسية لمسار PI3 kinase/Akt في تنظيم وظائف مضادات الأكسدة المعتمدة على Nrf2 في RPE. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008;49:1671-1678.

12Godley BF ، Shamsi FA ، Liang FQ ، Jarrett SG ، Davies S ، Boulton M: الضوء الأزرق يحفز تلف الحمض النووي للميتوكوندريا وإنتاج الجذور الحرة في الخلايا الظهارية. J Biol Chem 2005;280:21061-21066.

13Guo Q ، Zhou Y ، Wang CJ ، Huang YM ، Lee YT ، Su MH ، Lu J: دراسة مفتوحة التسمية وغير خاضعة للرقابة بالدواء الوهمي على كبسولات جليكوسيد Cistanche tubulosa (Memoregain(®)) لعلاج مرض الزهايمر المعتدل. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2013;28:363-370.

14You SP ، ma l ، Zhao J ، Zhang SL ، Liu T: جليكوسيدات الفينيل إيثانول من Cistanche tubulosa قمع تنشيط الخلايا النجمية الكبدية ومنع توصيل مسارات الإشارات في TGF-beta1 / smad كعوامل تليف محتملة مضادة للكبد. جزيئات 2016;21:102.

15Zhao Q ، Yang X ، Cai D ، Ye L ، Hou Y ، Zhang L ، Cheng J ، Shen Y ، Wang K ، Bai Y: Echinacoside يحمي من MPP (+) - موت الخلايا المبرمج الناجم عن الخلايا المبرمج عبر ROS / ATF3 / CHOP تنظيم المسار. Neurosci Bull 2016;32:349-362.

16Zhao Q و Gao J و Li W و Cai D: تأثيرات التغذية العصبية والإنقاذ العصبي ل Echinacoside في نموذج فأر MPTP تحت الحاد لمرض باركنسون. الدماغ Res 2010;1346:224-236.

17تشاكرافارثي يو ، ويليامز م ؛ مجموعة المبادئ التوجيهية AMD: إرشادات الكلية الملكية لأطباء العيون حول AMD: ملخص تنفيذي. العين (لوند) 2013;27:1429-1431.

18Haller JA: أنظمة جرعات عامل النمو البطاني المضاد للأوعية الدموية الحالية: الفوائد والعبء. طب العيون 2013;120:S3-S7.

19Lin CH ، Wu MR ، Li CH ، Cheng HW ، Huang SH ، Tsai CH ، Lin FL ، Ho JD ، Kang JJ ، Hsiao G ، Cheng YW: تسليط الضوء على المحرر: التعرض الدوري للضوء الأزرق منخفض الإضاءة الذي يحاكي الهواتف الذكية يحفز تلف الشبكية من خلال موت الخلايا المبرمج المعتمد على Bcl-2 / BAX. Toxicol Sci 2017;157:196-210.

20Du L, Chen J, Xing YQ: Eupatilin يمنع الإجهاد التأكسدي الناجم عن H2O2 وموت الخلايا المبرمج في الخلايا الظهارية الصباغية الشبكية البشرية. بيوميد فارماكوثر 2017;85:136-140.

21Roduit R ، Schorderet DF: مسارات كيناز MAP في موت الخلايا المبرمج الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية لخلايا ظهارة الشبكية ARPE19. موت الخلايا المبرمج 2008;13:343-353.

22Chan CM ، Huang JH ، Lin HH ، Chiang HS ، Chen BH ، Hong JY ، Hung CF: الآثار الوقائية ل (-)-epigallocatechin gallate على الضرر الناجم عن UVA في خلايا ARPE19. Mol Vis 2008;14:2528-2534.

23Fletcher AE: الجذور الحرة ومضادات الأكسدة وأمراض العيون: أدلة من الدراسات الوبائية على إعتام عدسة العين والتنكس البقعي المرتبط بالعمر. طب العيون Res 2010;44:191-198.

24Alim-Marvasti A ، Bi W ، Mahroo OA ، Barbur JL ، Plant GT: الهاتف الذكي العابر "العمى". N Engl J Med 2016;374:2502-2504.

25Moon J ، Yun J ، Yoon YD ، Park SI ، Seo YJ ، Park WS ، Chu HY ، Park KH ، Lee MY ، Lee CW ، Oh SJ ، Kwak YS ، Jang YP ، Kang JS: تأثير الضوء الأزرق على الخلايا الظهارية الصباغية الشبكية بواسطة أجهزة العرض. Integr Biol (Camb) 2017;9:436-443.

26Desmettre T, Lecerf JM, Souied EH: التغذية والتنكس البقعي المرتبط بالعمر. J الأب Ophtalmol 2004;27:3S38-3S56.

27Deng M ، Zhao JY ، Tu PF ، Jiang Y ، Li ZB ، Wang YH: Echinacoside ينقذ الخلايا العصبية SHSY5Y من موت الخلايا المبرمج الناجم عن ألفا TNF. Eur J Pharmacol 2004;505:11-18.

28Shiao YJ ، Su MH ، Lin HC ، Wu CR: Echinacoside يخفف من ضعف الذاكرة والعجز الكوليني الناجم عن ببتيدات أميلويد بيتا عن طريق تثبيط ترسب الأميلويد وعلم السموم. الغذاء Funct 2017;8:2283-2294.

29Wang YH ، Xuan ZH ، Tian S ، Du GH: يحمي Echinacoside من خلل الميتوكوندريا الناجم عن 6-Hydroxydopamine والاستجابات الالتهابية في خلايا PC12 عن طريق تقليل إنتاج ROS. Evid على أساس تكملة Alternat Med 2015;2015:189-239.

30Wang H ، Xu Y ، Yan J ، Zhao X ، Sun X ، Zhang Y ، Guo J ، Zhu C: Acteoside يحمي خلايا الورم الأرومي العصبي البشري SH-SY5Y ضد إصابة الخلايا التي يسببها بيتا أميلويد. الدماغ Res 2009;1283:139-147.

31Wang HQ و Xu YX و Zhu CQ: تنظيم الهيم أوكسجيناز-1 بواسطة أكتيوسيد من خلال مسار ERK و PI3 K / Akt يمنح الحماية العصبية ضد السمية العصبية التي يسببها بيتا أميلويد. Neurotox Res 2012;21:368- 378.

32Xiong L ، Mao S ، Lu B ، Yang J ، Zhou F ، Hu Y ، Jiang Y ، Shen C ، Zhao Y: Osmanthus fragrans Flower Extract و Acteoside Protect Against d-Galactose Induced Aging in a ICR Mouse Model. J Med Food 2016;19:54-61.

33Villari C و Herms DA و Whitehill JG و Cipollini D و Bonello P: التقدم والثغرات في فهم آليات مقاومة شجرة الرماد لحفار الرماد الزمردي ، وهو نموذج للحشرات المملة للخشب التي تقتل كاسيات البذور. جديد فيتول 2016;209:63-79.

34Chen CH ، Song TY ، Liang YC ، Hu ML: Acteoside و 6-O-acetylacteoside جزيئات التصاق الخلايا التي يسببها IL-1beta من خلال تثبيط ERK و JNK في الخلايا البطانية الوعائية البشرية. J Agric Food Chem 2009;57:8852-8859.

35Kuang R ، Sun Y ، Yuan W ، Lei L ، Zheng X: الآثار الوقائية ل echinacoside ، أحد جليكوسيدات الفينيل إيثانويد ، على السمية الخلوية الناجمة عن H2O2 في خلايا PC12. بلانتا ميد 2009;75:1499-1504.

36Kuse Y, Ogawa K, Tsuruma K, Shimazawa M, Hara H: تلف الخلايا المشتقة من المستقبلات الضوئية في الثقافة الناجمة عن الضوء الأزرق المشتق من الصمام الثنائي المنبعث من الضوء. الخيال العلمي Rep 2014;4:5223.

37Jaadane I, Boulenguez P, Chahory S, Carré S, Savoldelli M, Jonet L, Behar-Cohen F4, Martinsons C, Torriglia A: تلف الشبكية الناجم عن الثنائيات التجارية الباعثة للضوء (LEDs). مجانا راديك بيول ميد 2015;84:373- 384.

38Geiger P و Barben M و Grimm C و Samardzija M: آفات الشبكية التي يسببها الضوء الأزرق ، وتسرب الأوعية الدموية داخل الشبكية وتشكيل الوذمة في شبكية العين الفأر المخروطي بالكامل. خلية الموت ديس 2015;6:e1985.

39Kitaoka Y، Munemasa Y، Kojima K، Hirano A، Ueno S، Takagi H: الحماية المحورية بواسطة Nmnat3 الإفراط في التعبير مع إشراك الالتهام الذاتي في تنكس العصب البصري. خلية الموت ديس 2013;4:e860.

40Giansanti V ، Rodriguez GE ، Savoldelli M ، Gioia R ، Forlino A ، Mazzini G ، Pennati M ، Zaffaroni N ، Scovassi الذكاء الاصطناعي ، Torriglia A: توصيف استجابة الإجهاد في الخلايا الظهارية الشبكية البشرية. J Cell Mol Med 2013;17:103-115.

41Shang YM ، Wang GS ، Sliney D ، Yang CH ، Lee LL: الثنائيات البيضاء الباعثة للضوء (LEDs) عند مستويات الإضاءة المنزلية وإصابة الشبكية في نموذج الفئران. Environ Health Perspect 2014;122:269-276.