فيتامين د وصحة الكلى: كيف يتفاعل هذان اللاعبان الرئيسيان للحصول على الوظيفة المثلى

1. مقدمة

يشير مصطلح "فيتامين د" إلى مجموعة من المركبات الستيرويدية القابلة للذوبان في الدهون والتي تعتبر ضرورية لامتصاص الأمعاء وتنظيم عملية التمثيل الغذائي للكالسيوم والفوسفات [1]. أهم الأشكال الإسوية في علم وظائف الأعضاء البشرية هي إرغوكالسيفيرول (فيتامين د2) وكولي كالسيفيرول (فيتامين د3)، المعروف أيضًا باسم حساب التفاضل والتكامل؛ في حين أن الأول يتم تصنيعه فقط في النباتات والفطريات (المدخول الغذائي)، فإن الثاني هو خارجي ويتم إنتاجه داخليًا من التحلل الضوئي لـ 7- ديهيدروكوليستيرول بواسطة الأشعة فوق البنفسجية في الجلد [2]. تخضع الكالسيول لعملية هيدروكسيل على مرحلتين لتتحول إلى الشكل النشط بيولوجيًا، الكالسيتريول. أولاً، يتوسط فيتامين د 25- هيدروكسيلاز في الكبد D2/D3 ليتحول إلى 25(OH)D (كالسيديول)، وهو شكل قابل للقياس يستخدم في الغالب لتحديد مستويات فيتامين د في المصل، ويتم تعريفه على أنه شكل أصلي . والخطوة التالية هي الهيدروكسيل على الكربون 1 فيالقريبة من الكلىأنبوب لتكوين الكالسيتريول، ويشار إليه أيضًا باسم 1،25-ثنائي هيدروكسي فيتامين D [1,25(OH)2D]. يوفر المصل 1,25(OH)2D القليل من المعلومات حول حالة فيتامين د، وعادةً ما يكون طبيعيًا أو حتى مرتفعًا عندما يرتبط فرط نشاط جارات الدرق.نقص فيتامين د [3]. 

انقر هنا للحصول على CISTANCHE لنقص فيتامين د

يصل 1,25(OH)2D إلى الأعضاء المستهدفة عن طريق بروتين ربط فيتامين د (VDBP) في الدورة الدموية الجهازية، ثم يرتبط بمستقبل فيتامين د المحلي (VDR). من المعروف أن VDR ينتمي إلى مجموعة واسعة من عوامل النسخ النووي المنشطة بالربيطة، ويمكن أن يتباهى بتعبير واسع الانتشار تقريبًا ويعتمد على الأنسجة في الخلايا المنواة [4]. إلى جانب تحفيز الامتصاص والإخراج وتعبئة كل من الكالسيوم والفوسفور، يمارس فيتامين د أيضًا العديد من الوظائف غير المكونة للعظم وغير الكالسيوم، وبالتالي يمثل لاعبًا رئيسيًا في صحة خارج الهيكل العظمي [3].

لتجنب التسمم، يتم تنظيم الكالسيديول والكالسيتريول بشكل صارم بواسطة 25(OH)D 24- هيدروكسيلاز (CYP24A1)، وهو الإنزيم الأساسي المعطل لفيتامين د لكلا المركبين [5]. علاوة على ذلك، فإن هرمون الغدة الدرقية (PTH) وعامل نمو الخلايا الليفية 23 (FGF23) ينظمان أيضًا عملية التمثيل الغذائي لفيتامين د. يتم إنتاج PTH بواسطة الغدد جارات الدرق بشكل ثانوي بسبب انخفاض مستويات الكالسيوم في الدم. كلاهما يحفز دوران العظام وينظم مستويات 1،25 (OH) 2D بسبب تحريض التعبير الكلوي لتوكروم السيتوكروم (CYP27B1). بدلاً من ذلك، يتم إنتاج FGF23 بواسطة الخلايا العظمية والخلايا العظمية استجابةً لمستويات مصل الفوسفات والكالسيتريول المرتفعة وينظم إنتاج الكالسيتريول عن طريق تثبيط CYP27B1 في الكلى [6،7]. في الشكل 1، التأثير الجهازي الرئيسي لـ 1,25(OH)2D ar

فيتامين د في توازن العظام

يتمتع فيتامين د بالتحكم المباشر وغير المباشر في تكوين مصفوفة العظام، حيث أن وظيفته الفسيولوجية الرئيسية هي تعديل امتصاص الكالسيوم والفوسفور أو إعادة امتصاصهما على مستويات مختلفة. في هذا الإطار، تلعب الكلى دورًا رئيسيًا: بمجرد ترشيح الكالسيوم والفوسفور غير العضوي إلى البيورين، ينظم 1,25(OH)2D، مع PTH، إعادة امتصاصهما من خلال قنوات وناقلات مختلفة في الأجزاء الأنبوبية البعيدة [8]. في ظروف وظائف الكلى الطبيعية، يوجد حوالي 98٪ من الكالسيوم المفلتريعاد امتصاصه في الكلى; في الأنابيب القريبة، حيث لا يكون لمدرات البول الثيازيدية، 1,25(OH)2D، وPTH أي تأثير، تتوسط الآليات شبه الخلوية المعتمدة على الصوديوم في امتصاص 50-60% من إجمالي كمية الكالسيوم. تلعب الحلقة الهابطة والطرف الصاعد الرفيع لعروة هنلي دورًا ثانويًا فقط في توازن الكالسيوم. من ناحية أخرى، تحدث نسب مهمة من إعادة امتصاص المعدن المرشّح في الطرف الصاعد السميك (20%)، والنبيبة البعيدة (10-15%)،

تعتمد وتتوسط بواسطة قنوات الكالسيوم الظهارية والكالبيندين وغشاء البلازما Ca 2+ ATPase (ATP2B1) [9-11]. وظيفة أخرى مهمة لفيتامين د هي تعزيز إعادة امتصاص الكالسيوم والفوسفور في الأمعاء. ويتجلى ذلك بالفعل من خلال التأثير الكبير لفيتامين د على كمية امتصاص الكالسيوم المعوي: مع قصور 25(OH)D، يدخل 10-20٪ فقط من تناول الكالسيوم الغذائي في نهاية المطاف إلى مجرى الدم، في حين تعمل المستويات الكافية من هرمون البروهورمون على تحسين الامتصاص. إلى 30-40% [12,13]. العديد من التأثيرات المباشرة لفيتامين د على الأنسجة الهيكلية ليست معروفة تمامًا. ومع ذلك، هناك قدر كبير من الأدلة التي تشير إلى أن فيتامين د يشارك في ترسبات أنسجة العظام.

وظيفة أخرى مهمة لفيتامين د هي تعزيز إعادة امتصاص الفوسفور والكالسيوم في الأمعاء. ويتجلى ذلك بالفعل من خلال التأثير الكبير لفيتامين د على كمية امتصاص الكالسيوم المعوي: مع قصور 25(OH)D، يدخل في النهاية 10-20% فقط من تناول الكالسيوم الغذائي إلى مجرى الدم، بينما تتحسن المستويات الكافية من هرمون البروهورمون. الامتصاص إلى 30-40%(12,13). العديد من التأثيرات المباشرة لفيتامين د على الأنسجة الهيكلية ليست معروفة تمامًا. ومع ذلك، هناك قدر كبير من الأدلة التي تشير إلى أن مشاركة فيتامين د في ترسب أنسجة العظام وإعادة تشكيلها لا يتم تمثيلها فقط من خلال تنظيم مستويات مصل Ca/P بالتنسيق الوثيق مع هرمون PTH ولكن أيضًا من خلال التأثير المباشر على خلايا العظام. معربا عن VDR، الخلايا العظمية، والخلايا العظمية (14). على الرغم من حقيقة أن الهيدروكسيل 1a من (OH)D إلى 125(OH)D في الخلايا العظمية قد تم وصفه منذ سنوات عديدة، إلا أن اكتشاف نشاطه الاستبدادي/نظير الصماوي لنضج وتكاثر الخلايا العظمية العظمية والناقضة للعظم هو حديث نسبيًا [15]. لقد ثبت أن 1,25(OH)2D يعزز التعبير عن RANKL، والأوستيوكالسين، والأوستيوبونتين، المرتبط بنضج الأرومة العظمية والتمعدن. علاوة على ذلك ، يتحكم 1،25 (OH) 2D أيضًا في نشاط ارتشاف العظم العظمي المفرط وينظم التعبير عن FGF23 و sclerostin عبر VDR [16].

3. فيتامين د في مرض الكلى المزمن ومرض الكلى في المرحلة النهائية

المرضى الذين يعانون منمرض الكلى المزمن(CKD) ومرض الكلى في المرحلة النهائية (ESRD) يظهران أكثرنقص فيتامين د الشديدوالقصور بالمقارنة معسكان أصحاء. تعريفات مختلفة لنقص فيتامين دوقد تم توفير عدم الكفاية على مدى السنوات القليلة الماضية، مما أدى إلى مبادئ توجيهية ونطاقات وحدود غير متجانسة. ومع ذلك، يشير معظم الأطباء إلى توصيات جمعية الغدد الصماء، حيث يتم تعريف تركيزات 25(OH)D < 20 نانوجرام/مل على أنها نقص، والتركيزات بين 21 و29 نانوجرام/مل على أنها قصور، ومستويات المصل> 30 نانوجرام/مل على أنها طبيعية/ الكفاية [16]. نظرًا للقيود الغذائية الخطيرة في الأشخاص الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى ووجود أمراض مصاحبة قد تؤثر على الاستشفاء والتنقل (مما يؤدي إلى انخفاض التعرض لأشعة الشمس)، يحتاج مرضى مرض الكلى المزمن عادة إلى مكملات فيتامين د، وخاصة المكملات الغذائية المستندة إلى كوليكالسيفيرول والكالسيفيديول [17]. علاوة على ذلك، فإن 1 - الهيدروكسيل لـ 25(OH)D يكون ضعيفًا بسبب تلف أنسجة الكلى. يؤدي نقص كلس الدم وفرط فوسفات الدم الناتج، الثانوي للفشل الكلوي، إلى فرط نشاط جارات الدرق الثانوي وزيادة مستويات المصل لعامل نمو الخلايا الليفية المشتق من الخلايا العظمية 23 (FGF23) [18]. PTH وFGF23 لهما تأثيرات معاكسة على تنظيم 1 -هيدروكسيلاز: بينما يعزز PTH تعبيره من أجل عكس اتجاه فقدان الكالسيوم، فإن FGF23، الذي يتم تحفيزه عن طريق احتباس الفوسفات، يمنع تعبير هيدروكسيليز 1 - الكلوي [7]. يؤدي قصور 25(OH)D و1,25(OH)2D على المدى الطويل وفرط نشاط جارات الدرق الثانوي إلى مجموعة واسعة من تلف العظام، والذي يوجد عادة في مرضى الكلى المزمن/الفشل الكلوي المزمن المعروف باسم مرض الكلى المزمن - اضطراب المعادن والعظام (CKD-). مليون برميل يوميا) [19].

4. فيتامين د وCKD-MBD

يتسبب النقص المطول في 25(OH)D و1,25(OH)2D في انخفاض كثافة المعادن في العظام وفقدان العظام التدريجي، مما يثقل كاهل المريض بمجموعة واسعة من اضطرابات العظام، وزيادة خطر الإصابة بالكسور المرضية، ومراضة ووفيات كبيرة وفي نهاية المطاف، زيادة تكاليف الرعاية الصحية [20،21].

في الممارسة السريرية، يتم استخدام تسميات متعددة للإشارة إلى أمراض العظام المرتبطة بمرض الكلى المزمن، ويمكن تلخيصها في ثلاثة كيانات مرضية أساسية: هشاشة العظام، CKD-MBD، والحثل العظمي الكلوي [22].

يتم تعريف هشاشة العظام على أنها اضطراب هيكلي جهازي، حيث تتعرض قوة العظام ومقاومتها للخطر، وبالتالي، يكون لدى المرضى المصابين خطر مرتفع للإصابة بالكسور بسبب انخفاض كثافة كتلة العظام (BMD، كمية المعادن لكل سنتيمتر مربع، معبرًا عنها بـ g/ cm2 ) ونوعية العظام (BQ، شاملة للهندسة المعمارية الدقيقة، والتمعدن، والدوران، وتراكم الشقوق الصغيرة) [23-28]. وفقا لمنظمة الصحة العالمية (WHO)، "يتم تعريف هشاشة العظام على أنها كثافة المعادن بالعظام التي تقع بمقدار 2.5 انحراف معياري أو أكثر أقل من متوسط ​​القيمة للنساء الشابات الأصحاء (درجة T < -2.5 SD)". تصف العتبة الثانية الأعلى التي تقع بين −1 و .52.5 SD "انخفاض كتلة العظام" أو هشاشة العظام [23].

CKD-MBD هو اضطراب جهازي في استقلاب المعادن، يبدأ باحتباس الفوسفور ومستويات مرتفعة من FGF23 وPTH، مما يؤدي إلى ارتداد ضار على سلامة الهيكل العظمي. يتميز المرض بتغييرات في المؤشرات الحيوية الرئيسية لـ CKD-MBD (الكالسيوم والفوسفور وفيتامين د و PTH) المرتبطة بالشذوذ في معدل دوران العظام والتمعدن والحجم (TMV)؛ تكلسات خارج الهيكل العظمي. وتصلب الشرايين [29]. في الشكل 2، يتم تخطيط التسبب في CKD-MBD.

الشكل 2. التسبب في CKD-MBD وآثاره الجهازية الرئيسية. FGF23، عامل نمو الخلايا الليفية 23؛ ف، الفوسفور. PTH، هرمون الغدة الدرقية. كالسيوم

أخيرًا، يصف مصطلح "الحثل العظمي الكلوي" الصور المورفولوجية المختلفة لأمراض العظام التي يمكن تشخيصها في مرض الكلى المزمن من خلال خزعة العظام [30]، وفقًا لتصنيف TMV. في هذه الحالة، يكون العظم القشري هو الأكثر أهمية [22]. يعد التهاب العظم الليفي الكيسي هو السبب الرئيسي بين هذه الاضطرابات الهيكلية ويتميز بارتفاع معدل دوران العظام الذي يؤدي إلى إنتاج العظام الليفية بدلاً من العظام الصفائحية المقاومة الناتجة عن ارتفاع مستويات PTH في الدم [22]. على العكس من ذلك، في أمراض العظام غير الديناميكية، يكون انخفاض معدل دوران العظام أمرًا شائعًا، بسبب انخفاض نشاط الخلايا العظمية والخلايا العظمية. وبالتالي فإن قدرة العظام على إطلاق أو تخزين الكالسيوم تتعرض للخطر، مما يؤدي إلى تذبذب واسع النطاق في مستويات الكالسيوم [24،25

التركيز الفسيولوجي لـ 25(OH)D له تأثيرات مثبطة على نسخ PTH [28]. في فرط جارات الدرق الثانوي، 25(OH)D له تأثير تآزري مع 1,25(OH)2D على إنتاج PTH [28].

ينتشر نقص فيتامين د (25(OH)D و1,25(OH)2D) بشكل كبير في مرضى الكلى المزمن. في السابق، أظهر تحليل مقطعي لـ 825 مريضًا مصابًا بمرض نقص المناعة البشرية (HD) أن 78٪ من المجموعة يعانون من نقص فيتامين د (25(OH)D) (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism

أبلغت بعض الدراسات عن وجود علاقة بين 25(OH)D الحر وانخفاض هرمون PTH في الدم [31]. ومع ذلك، فإن البعض الآخر لم يصل إلى مثل هذه الاستنتاجات [32]. في الواقع، لا يزال من غير المؤكد ما إذا كانت مستويات 25(OH)D قد تمثل إجمالي فيتامين د النشط بيولوجيًا. في الواقع، فإن مكملات كل من كوليكالسيفيرول والكالسيفيديول فعالة في زيادة مستوى 25(OH)D الإجمالي والحر وهي مفيدة. يرتبط بانخفاض مستوى PTH في الدم [33]. في مرضى مرض الكلى المزمن، أظهرت المكملات مع كوليكالسيفيرول زيادة كبيرة في تركيز المصل 25(OH)D وانخفاض في مستويات PTH بالمقارنة مع الدواء الوهمي [34]. في الآونة الأخيرة، أفاد ويستيربيرج أن تناول جرعة عالية من كوليكالسيفيرول (8000 وحدة دولية / يوم) في المرضى الذين يعانون من مراحل مرض الكلى المزمن 3-4 يمنع تطور فرط نشاط جارات الدرق الثانوي، مع عدم وجود زيادة في خطر فرط كالسيوم الدم وفرط فوسفات الدم [35].

تشير إرشادات KDIGO CKD-MBD لعام 2017 إلى أنه يجب تصحيح نقص فيتامين د إذا كانت مراحل مرض الكلى المزمن من 3 إلى 5 أ، وكان لدى المرضى الذين لم يتم غسيلهم بعد مستوى PTH تقدميًا أو مرتفعًا بشكل مستمر [19]. يمكن اعتبار إعطاء فيتامين د العلاج المساعد للوقاية من فرط نشاط جارات الدرق الثانوي بسبب ارتفاع معدل انتشار نقص فيتامين د في عموم السكان وفي مرضى مرض الكلى المزمن. علاوة على ذلك، فإن فيتامين د له تأثيرات متعددة وجهازية متعددة، كما هو موضح أعلاه. على الرغم من أن المزيد من الأدلة تدعم فائدة البدء بمكملات فيتامين د لتقليل تطور فرط نشاط جارات الدرق الثانوي، إلا أن كفاءة تناول فيتامين د لهذا الغرض لا تزال بحاجة إلى مزيد من التجارب العشوائية والمضبوطة لإثباتها.

5. تأثير العلاج بفيتامين د

نظرًا للعمر الطويل للمركب 25(OH)D والبروتين المرتبط بفيتامين D (15 يومًا)، يمكن أن تكون أنظمة الإدارة اليومية أو الأسبوعية أو الشهرية فعالة لاستعادة مستويات 25(OH)D [18،36،37] .

في الوقت الحاضر، لا يوجد دليل حالي على تفضيل تركيبة واحدة من فيتامين د الغذائي على أخرى في مرض الكلى المزمن، ولم يتم العثور على دليل يحلل الفوائد المستمدة من الجمع بين العناصر الغذائية (إرغوكالسيفيرول، كوليكالسيفيرول، والكالسيفيديول) وفيتامين د المنشط (VDRAs، الكالسيتريول، والباريكالسيتول) [14]. تشير أحدث التقارير إلى أنه في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن، تكون الأشكال الغذائية لفيتامين د ذات فعالية ضعيفة في خفض هرمون الغدة الدرقية وأن مكملات فيتامين د أقل شأنا من VDRAs لعلاج فرط نشاط جارات الدرق، وخاصة في مرضى غسيل الكلى [14،27]. ومع ذلك، فإن مكملات كوليكالسيفيرول في مرضى غسيل الكلى تسبب زيادة في كل من مستويات 25(OH)D و1,25(OH)2D، مما يشير إلى أن النشاط خارج الكلى قد يكون كبيرًا في هؤلاء المرضى [14]. تعتمد هذه التأثيرات على جرعة فيتامين د، ونوع مركبات فيتامين د، ومدة الدراسة، والسكان الذين تم فحصهم

كاندولا وآخرون. أفاد أن فيتامين د الغذائي يؤدي إلى زيادة مستويات 25 (OH) D دون التأثير على مستويات الكالسيوم والفوسفور ولكنه يسبب انخفاضًا في مستوى PTH في الدم (انخفاض بنسبة 41٪)، معظمهم في مرضى غسيل الكلى [38-40]. جان وآخرون. وصف التأثير الإيجابي للمكملات المنهجية 25 (OH) D خلال فترة ما قبل غسيل الكلى لمنع فرط نشاط جارات الدرق الثانوي (SHPT) [41].

فيما يتعلق باستقلاب المعادن، أظهر فيتامين د تأثيرات متعددة تشمل تطور الفشل الكلوي وأمراض القلب والأوعية الدموية. يبدو أن تناول جرعة عالية من كوليكالسيفيرول يعمل على تحسين المعلمات القلبية الوعائية والبطانية لدى الأطفال المصابين بمرض الكلى المزمن، والتي يتم قياسها من خلال التوسع بوساطة التدفق، وتصلب الشرايين، والجرعة البلازمية من الهوموسيستين وفون ويلبراند [42]. ومع ذلك، كاراكاس وآخرون. أكد أن إعطاء كوليكالسيفيرول أدى إلى تحسين النسبة المئوية للتوسع بوساطة التدفق في المرضى الذين يخضعون لعلاج غسيل الكلى المزمن [43].

في مرضى الكلى المزمن المصابين بداء السكري الذين يستخدمون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، تم وصف انخفاض في البيلة البروتينية عن طريق إضافة فيتامين د الأصلي [44]. تجربة معشاة ذات شواهد بواسطة ميريليس وآخرون. كشفت أن كوليكالسيفيرول عزز تنظيم تعبير CYP27B1 و VDR في حيدات وانخفاض مستويات IL -6 في المصل وبروتين C التفاعلي [45]. في التحليل التلوي الأخير، مان وآخرون. فشل في العثور على آثار كبيرة لمكملات فيتامين د على الوفيات [46].

في عام 2014، أظهر تحليل كوكرين بعض الأدلة على أن فيتامين د قد يقلل من الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب ووفيات السرطان لدى المشاركين المسنين. لم يتأثر ارتفاع إفراز الكالسيوم في البول، والقصور الكلوي، والسرطان، واضطرابات القلب والأوعية الدموية، والجهاز الهضمي، والأمراض النفسية، أو الجلدية بشكل ملحوظ إحصائيًا بمكملات فيتامين د [47].