فيتامين د والشيخوخة الخلوية وأمراض الكلى المزمنة: ما هو المفقود في المعادلة؟

خلاصة:مع زيادة متوسط ​​العمر المتوقع في العديد من البلدان، يرتفع أيضًا معدل انتشار الأمراض المرتبطة بالعمر. ومن بين هذه الحالات، من المتوقع أن يصبح مرض الكلى المزمن السبب الثاني للوفاة في بعض البلدان قبل نهاية القرن. مشكلة مهمة معأمراض الكلىهو عدم وجود مؤشرات حيوية للكشف عن الضرر المبكر أو التنبؤ بالتقدم إليهالفشل الكلوي. وبالإضافة إلى ذلك، فإن العلاجات الحالية لا تؤدي إلا إلى تأخير تطور مرض الكلى، وهناك حاجة إلى أدوات أفضل. أظهرت الأبحاث قبل السريرية تورط تنشيط الآليات المرتبطة بالشيخوخة الخلوية في الشيخوخة الطبيعية وإصابة الكلى. تبحث الأبحاث المكثفة عن علاجات جديدة لهاأمراض الكلىوكذلك لعلاجات مكافحة الشيخوخة. وبهذا المعنى، تدعم العديد من الأدلة التجريبية أن العلاج بفيتامين د أو نظائره يمكن أن يؤدي إلى تأثيرات وقائية متعددة الجوانب في الجسم.إصابة الكلى. علاوة على ذلك، فقد تم وصف نقص فيتامين د لدى المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى. وهنا، نستعرض الأدلة الحديثة حول العلاقة بينسيستانش جليكوسيدوأمراض الكلى، موضحًا الآليات الأساسية لتأثير فيتامين د، مع إيلاء اهتمام خاص لتعديل آليات الشيخوخة الخلوية.

الكلمات المفتاحية: فيتامين د؛ الشيخوخة الخلوية. الشيخوخة البيولوجية.الشيخوخة المبكرة; أمراض الكلى المزمنة

انقر هنا لمعرفة 25% إيشيناكوسيد سيستانشمزمنمرض كلوي

1 المقدمة

شهدت العقود الأخيرة زيادة هائلة في متوسط ​​العمر المتوقع على مستوى العالم. تشير تقديرات منظمة الصحة العالمية (WHO) إلى أنه بحلول عام 2030، سيتجاوز واحد من كل ستة أشخاص 60 عامًا، وبحلول عام 2050، سترتفع هذه النسبة إلى 22٪. ولسوء الحظ، يرتبط هذا الارتفاع في عمر الإنسان بارتفاع الأمراض المرتبطة بالعمر، مثل داء السكري من النوع الثاني، ومرض الزهايمر، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والأمراض المزمنة.مرض كلوي(كد). ومن بين هذه الأمراض، يعد مرض الكلى المزمن أحد أسرع الأسباب العالمية للوفاة نموًا، ومن المتوقع أن يصبح خامس أكثر أسباب الوفاة شيوعًا في جميع أنحاء العالم بحلول عام 2040، حيث يرتفع في نهاية القرن إلى المركز الثاني [1]. مرض الكلى المزمن هو اضطراب شائع وتقدمي ولا رجعة فيه [2]. تعد تدخلات نمط الحياة والأدوية (على سبيل المثال، مثبطات SGLT2 وتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حصار مستقبلات الأنجيوتنسين II من النوع 2) حاليًا حجر الزاوية لعلاج مرض الكلى المزمن. ومع ذلك، فإنها لا تمنع بشكل كاف تطور المرض. وبالتالي، هناك طلب كبير على خيارات العلاج الأفضل التي توقف تطور مرض الكلى المزمن وحتى تعكس مرض الكلى المزمن. بالإضافة إلى ذلك، هناك نقص في علاجات الحالات الحادةإصابة الكلى(AKI) التي قد تمنع أو تؤخر تطور مرض الكلى المزمن [3-5]. علاوة على ذلك، لا يزال مرض الكلى المزمن يعاني من نقص التشخيص والعلاج، وهناك حاجة إلى المؤشرات الحيوية للكشف المبكر عن تلف الكلى أو للتنبؤ بشكل أفضل بالتقدم [3-5]. أخيرًا، يتميز مرض الكلى المزمن بالشيخوخة المبكرة في أنظمة الهيكل العظمي والمناعي والقلب والأوعية الدموية. حتى الأطفال الذين يعانون من أمراض الكلى يصابون بتصلب الشرايين، مما يظهر علاقة ثنائية الاتجاه بين الشيخوخة ومرض الكلى المزمن [1]، مما يشير إلى أنه يمكن اعتبار مرض الكلى المزمن نموذجًا سريريًا للشيخوخة المبكرة.

الشيخوخة هي عملية طبيعية ومعقدة تؤدي إلى ضعف الوظائف الفسيولوجية في جميع الخلايا والأنسجة وأخيرا الأعضاء، مما يؤدي إلى فقدان التوازن. تشمل السمات المميزة للنمط الظاهري للشيخوخة عدم الاستقرار الجينومي، وتقصير التيلومير، والتغيرات اللاجينية، وفقدان الثبات البروتيني، وخلل تنظيم مسارات استشعار المغذيات، وخلل الميتوكوندريا، واستنفاد الخلايا الجذعية، وتغيير الاتصال بين الخلايا، والالتهاب المزمن، وديسبيوسيس والشيخوخة [6،7]. تحدث هذه التغييرات أيضًا في الأمراض المرتبطة بالعمر والتي تشترك في عمليات مسببة للأمراض مماثلة، كما هو موضح في مرض الكلى المزمن. في الوقت الحاضر، تركز الأبحاث المكثفة على فك رموز آليات الشيخوخة وإيجاد استراتيجيات علاجية جديدة لعلاج الاضطرابات المرتبطة بالعمر وزيادة العمر [8،9]. ومن المثير للاهتمام أن بعض هذه الخيارات العلاجية يمكنها أيضًا تحسين تلف الكلى، كما نناقش أدناه.

يعد نظام الغدد الصماء الذي يحتوي على فيتامين د منظمًا أساسيًا للوظائف الفسيولوجية المختلفة في جسم الإنسان. وبصرف النظر عن دوره في الحفاظ على توازن الكالسيوم وصحة العظام، فقد وجد أن له العديد من التأثيرات غير الهيكلية. يمكن للعديد من الخلايا المناعية، بما في ذلك الخلايا الجذعية والخلايا البلعمية والخلايا التائية والبائية، إنتاج فيتامين د والتعبير عن مستقبل فيتامين د، مما يوضح العلاقة المتبادلة بين فيتامين د وجهاز المناعة [10،11]. وقد سلطت الدراسات قبل السريرية الحديثة الضوء على الآثار المفيدة للعلاج بفيتامين د أو نظائره في الأمراض الالتهابية من خلال ممارسة تأثيرات مضادة للالتهابات، بما في ذلك قدرته على تعديل التعبير عن الجينات المشاركة في تنظيم الجهاز المناعي أو العوامل المؤيدة للالتهابات [12] ،13]. الكلى هي المنظم الأساسي لنظام فيتامين د في الغدد الصماء، حيث تلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم مستويات فيتامين د النظامية النشطة. الخلايا الظهارية الأنبوبية مسؤولة عن إنتاج الشكل النشط لفيتامين د، 1،25(OH)2VD3 أو الكالسيتريول [14-20]. في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن، هناك انخفاض تدريجي في قدرة الكلى على إنتاج 1 -هيدروكسيلاز، مما يؤدي إلى انخفاض في تنشيط فيتامين د. وينتج عن ذلك انخفاض مستويات فيتامين د في الدورة الدموية، مما قد يؤدي إلى أمراض مختلفة المضاعفات الصحية. تم ربط نقص فيتامين د بالعديد من الأمراض، بما في ذلك السرطان ومرض الزهايمر ومرض السكري من النوع 2 وأمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض المناعة الذاتية والشيخوخة [14-20].

نستعرض هنا الأدلة الحديثة حول العلاقة بين فيتامين د ومرض الكلى المزمن والشيخوخة. بالإضافة إلى ذلك، تتم أيضًا مراجعة الأدلة الناشئة عن التأثيرات متعددة التأثيرات للعلاج بفيتامين د أو نظائره في مرض الكلى المزمن، مع وصف الآليات الأساسية التي يثيرها فيتامين د، مع اهتمام خاص بتعديل آليات الشيخوخة الخلوية.

2. الشيخوخة الخلوية في الشيخوخة البيولوجية والاضطرابات المرتبطة بالعمر

أثناء العملية البيولوجية الطبيعية للشيخوخة، يمكن أن تسبب العوامل الخارجية والداخلية أضرارًا تراكمية في الخلايا، مما يؤدي إلى تنشيط الآليات الخلوية المرتبطة بالشيخوخة [21]. الشيخوخة الخلوية هي عملية تقلل فيها الخلايا من قدرتها التكاثرية ولم تعد قادرة على الانقسام، وذلك بالتعاون مع الخصائص الفريدة، مثل التشكل المسطح والموسع، وزيادة التعبير عن مثبطات دورة الخلية، وارتفاع نشاط الجالاكتوزيداز المرتبط بالشيخوخة [22] . والجدير بالذكر أن التراكم المفرط للخلايا الهرمة في مختلف الأعضاء والأنظمة البيولوجية يؤدي إلى انخفاض وظيفي [6،7]. يتميز النمط الظاهري للشيخوخة بإفراز شاذ يُعرف باسم النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP). تشتمل مكونات SASP على السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والعوامل الليفية والحويصلات خارج الخلية [23-25]. يمكن لهذه العوامل التي تطلقها الخلايا الهرمة أن تعمل على الخلايا المحيطة لتحفيز الشيخوخة الثانوية [22]، وبالتالي تساهم في تضخيم الضرر وتطوره. يوفر المزيد من البحث في هذا المجال فرصة لتصميم أساليب علاجية جديدة، بما في ذلك مثبطات دورة الخلية أو مكونات SASP، بالإضافة إلى القضاء على الخلايا الهرمة.

أثناء الشيخوخة البيولوجية والمبكرة، تنشط الآليات المرتبطة بالشيخوخة في جميع أنواع خلايا الكائن الحي بأكمله. هذه تنطوي على عواقب وخيمة على الجهاز المناعي، مما يؤدي إلى حدثين رئيسيين. أولاً، هناك التهاب منخفض الدرجة، يُعرف باسم الالتهاب [26]، وثانيًا، هناك انخفاض في الوظائف الفطرية والتكيفية، يسمى الشيخوخة المناعية [27،28]. وهذا يسلط الضوء على أهمية تعميق الفهم للعلاقة بين الخلايا المناعية والشيخوخة. ومع ذلك، فإن الشيخوخة ضرورية للحفاظ على الأنسجة والأعضاء والعمليات الفسيولوجية بشكل صحيح، مثل تكوين الجنين والتطور والتئام الجروح [22،29،30]. علاوة على ذلك، يمكن أيضًا تنشيط الآليات المرتبطة بالشيخوخة الجزيئية والخلوية استجابةً للإصابة وتشارك في الاستجابات غير القادرة على التكيف وآليات الإصلاح الداخلية، كما هو موضح في إصابة الكلى [2]. يؤكد تعقيد هذه الآليات على أهمية البحث المستقبلي في هذا المجال.

الشيخوخة: النظرة الجزيئية

الشيخوخة الخلوية هي السمة المميزة للشيخوخة. يمكن تحفيز هذه العملية عن طريق أنواع مختلفة من الضرر، بما في ذلك تنشيط الجين الورمي، ومسار الاستجابة لتلف الحمض النووي (DDR) [31]، وتقصير التيلومير، وإصابة الميتوكوندريا، والعدوى الفيروسية أو البكتيرية، وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وعدم توازن المغذيات، و الإجهاد الميكانيكي [22،32]. تتميز الخلايا الهرمة بتوقف دورة الخلية الدائمة في المرحلتين G1 أو G2، بوساطة تنشيط البروتين الكابت للورم p53، ومثبطات الكينازات المعتمدة على السيكلين CDKN2A/p16 وCDKN1A/p21، بالإضافة إلى الورم الأرومي الشبكي. {11}} بروتينات عائلة (RB1) [21]. يؤدي تنشيط الشيخوخة الخلوية إلى إثارة العديد من التغيرات الأيضية والوظيفية داخل الخلايا، بما في ذلك خلل الميتوكوندريا واختلال توازن الأكسدة والاختزال مع إعادة برمجة النسخ، مما يؤدي إلى تغيير النمط الظاهري. كما علق من قبل، إحدى السمات الرئيسية للخلايا الهرمة هي إفراز محدد، SASP. يتم تنظيم العديد من مكونات SASP بواسطة عوامل النسخ NF-κB وC/EBP (CCAT/Enhancer Binding Protein) [33–35]، مما يشير إلى أن استهداف تنشيط عوامل النسخ هذه يمكن استخدامه كاستراتيجيات لمكافحة الشيخوخة. يشتمل SASP على مجموعة أساسية من عوامل النمو، والسيتوكينات، والكيموكينات، لكن تركيبها يعتمد على نوع الخلية والمحفز المحفز. على الرغم من تحديد التوقيعات النصية للشيخوخة [36]، فقد أظهرت دراسة حديثة تعتمد على البروتينات عدم وجود علاقة بين النسخ والبروتينات [37]. ومع ذلك، حدد المؤلفون بروتين SASP الأساسي، المكون من GDF15، وSTC1، وSERPINs، وMMP1، وهي بروتينات يمكن استخدامها كعلامات بلازما للشيخوخة [36]. هناك حاجة لدراسات مستقبلية لتحديد المزيد من علامات الشيخوخة وتحديدها، والتي يمكن أن تختلف اعتمادًا على الأنسجة والحالة المرضية.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop