يؤدي نقص فيتامين د 3 إلى اختلال وظائف المناعة مع التعب الشديد والاكتئاب في مجموعة متنوعة من الأمراض

آنا دوروثيا هوك

مكتب الطب الباطني ، كولونيا ، ألمانيا

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

الملخص

تساعد البيانات المناعية الحديثة حول نقص فيتامين D3 على فهم الأمراض المزمنة المرهقة بشكل أوضح ، مثل اضطرابات المناعة الذاتية والسرطان ومتلازمة التعب المزمن (CFS). يتم تنشيط مسار فيتامين د 3 عن طريق الإجهاد ويتطلب مخازن كافية من المادة الأولية 25- هيدروكسي فيتامين د 3 للوظائف المناسبة للخلايا والمناعة. في حالة نقص فيتامين D3 ، يتم تقليل إفراز الببتيد المضاد للميكروبات كاثليسيدين ، مما يؤدي إلى ضعف تلقائي / كحول. نتيجة لذلك ، فإن البلعمة ، والسمية الخلوية ، ومعالجة المستضد ، وعرض المستضد تصبح غير منظمة. بالإضافة إلى ذلك ، يؤثر نقص فيتامين D3 على تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية والبائية ، فضلاً عن كمية ونضوج ووظيفة الخلايا التائية القاتلة الطبيعية التنظيمية ونظيراتها في القناة الهضمية ، أي مستقبل الخلايا التائية ، مجموعة التمايز {{ 11}} الخلايا الليمفاوية داخل الظهارة الإيجابية. وبالتالي ، فإن المناعة الفطرية والتكيفية تصبح غير منظمة ، مع التأثيرات الميكروبية التي تساهم بشكل أكبر في ذلك. التهابات مستمرة ، والتهاب مزمن ، وتعب بعد ذلك. قد يساعد استبدال فيتامين د 3 في مثل هذه الحالات على منع أو تخفيف مثل هذه الحالات المزمنة ، حتى في مرضى السرطان. تم العثور على فيتامين د 3 ونقص الكالسيوم في أمراض مختلفة ، بما في ذلك الاضطرابات المناعية (1-6) وفي حالات التعب المزمن (7-15). تشير بعض تقارير العلاج بفيتامين (د) الإيجابية (11 ، 12 ، 15 ، 16) إلى وجود صلة محتملة بين نقص فيتامين د 3 والتعب المزمن والإرهاق والاكتئاب. تستعرض هذه المقالة التفاعل المناعي فيما يتعلق بمستويات فيتامين د 3 ، وتحرير الطاقة في نقص فيتامين د 3.

الكلمات المفتاحية: فيتامين د 3 ، تعب ، اكتئاب

يعتبر الإمداد الكافي من فيتامين د 3 مهمًا لوظائف الخلايا البشرية المناسبة والاستجابة للإجهاد

بعد تنشيط الضوء في الجلد والمزيد من المعالجة الأنزيمية ، يتم تصنيع المستقلب النشط 1 ، 25- ثنائي هيدروكسي فيتامين د 3 [1،25 (OH) 2D3] من سلائف فيتامين د 3- ، والذي يُطلق عليه أيضًا الكالسيتريول ، من المؤيد الفوري للهرمون 25- hydroxycholecalciferol (25OHD3) بواسطة إنزيم السيتوكروم p 450- hydroxylase27B1 (CYP27B1). يتم توسط التفاعل في الكلى عن طريق الباراثورمون ويعتمد على الكالسيوم (17). يخدم مسار الغدد الصماء هذا في التنظيم الصارم لمستويات الكالسيوم في الدم (5 ، 6 ، 17). ومع ذلك ، تقوم معظم الخلايا أيضًا بتحويل 25OHD3 إلى 1،25 (OH) 2D3 نشط ، والذي يعمل كعامل نسخ شبه أو أوتوكريني مرتبط بالعديد من مواقع الجينات (17-22). بالإضافة إلى ذلك ، يؤثر 1،25 (OH) 2D3 بطريقة مباشرة على إشارات الخلية ووظائف الخلية (21، 23-25). 1،25 (OH) 2D3 هو منظم خلية مهم ويؤثر على تطور الخلية ، والتمايز ، والتكاثر ، والتحكم في دورة الخلية (20 ، 21). تتسبب أنواع مختلفة من إجهاد الخلية في تنشيط مسار فيتامين (د) ويتطلب توليد 1،25 (OH) 2D3 إمدادًا كافيًا من السلائف 25OHD3 من أجل إنشاء استجابة وقائية فعالة (17 ، 22). على وجه الخصوص ، تعتمد وظائف المناعة بشكل كبير على 1،25 (OH) 2D3. يعتمد الأداء الكافي للخلايا المناعية على مسار فيتامين D3 الذي يبدأ عن طريق التعبير عن مستقبلات فيتامين د (VDR) وإنزيم تنشيط فيتامين د CYP27B1 (1 ، 5 ، 17 ، 26-29). بالإضافة إلى ذلك ، يتوسط 1،25 (OH) 2D3 تحريض قنوات الكلوريد ذات الجهد الكهربائي وقنوات أيونات الكالسيوم ، مما ينظم إفراز المنتجات الخلوية ، مثل أجهزة الإرسال والحبيبات المناعية (23). تم تلخيص التفاعل المعقد بين التأثيرات المستحثة بفيتامين د 3- والتي تؤدي إلى الفعالية المناعية وردود الفعل المناعية المتوازنة في الأشكال 1-3.

يتم تعزيز الحواجز الظهارية الفيزيائية والوظيفية بواسطة 1،25 (OH) 2D3

في المرحلة الأولى من الدفاع عند حواجز الجلد والأغشية المخاطية ، ينظم 1،25 (OH) 2D3 التعبير الجيني للبروتينات الرئيسية المسؤولة عن سد الوصلات الظهارية الضيقة ، مثل claudins ، وبالتالي تثبيت الجلد والحواجز المخاطية (28 ، 30-32) . 1،25 (OH) 2D3 يعزز تمايز الكيراتين (33-34) ، وينظم إشارات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين في الخلايا الكيراتينية من خلال ممارسة التأثيرات المضادة للالتهابات والوقائية (35) ، وينظم البروتين المعدني المصفوف السفلي {{16} } (36). كما يحمي 1،25 (OH) 2D3 من التأثيرات الإشعاعية (37) ، ومن موت الخلايا المبرمج في الخلايا الكيراتينية المجهدة (38). 1،25 (OH) 2D3 يقلل من استجابة إنترلوكين -2 (IL -2) - الخلايا اللمفاوية التائية المنشطة ، وبالتالي يقلل من التفاعلات الالتهابية المحلية الناجمة عن الإجهاد (39).

شكل 1.يضمن غني بفيتامين د 3 القضاء الفعال على الميكروبات ، ولكنه يقترن بمضادات الالتهاب الوقائية السريعة والتنظيم المناعي.

تأثير 1،25 (OH) 2D3 على الببتيدات المضادة للميكروبات (AMiPs)

يتم إنتاج AMiPs بعد التحدي الميكروبي من قبل الخلايا الظهارية ، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، والخلايا اللمفاوية δ-T ، وأيضًا بواسطة الخلايا الليمفاوية B (28 ، 29 ، 40 ، 41) التي تعمل كحواجز كيميائية حيوية مهمة. تقوم AMiPs بإلغاء استقرار الأغشية البكتيرية عن طريق التأثيرات الموجبة والكهروستاتيكية (28 ، 29 ، 40). بالإضافة إلى ذلك ، فهي متعددة الوظائف وترتبط بمستقبلات إشارات خلوية معينة وبالدنا (42-45). تتفاعل مع الخلايا المناعية والبطانية والظهارية (42 ، 46 ، 47) ، وتعزز البلعمة ، والتلوث الذاتي / xenophagy ، والسمية الخلوية ، والجذب الكيميائي للخلايا المناعية ، وتحفيز خلايا الذاكرة التائية ، وتكوين الأوعية الدموية ، والتئام الجروح (28 ، 29 ، {{ 18}} ، 46 ، 47). تمتلك AMiP أيضًا تأثيرات تنظيم المناعة عن طريق قمع السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، والتعبير عن مستقبلات شبيهة بالحصيلة (TLR) ، ومن خلال تحييد السموم الداخلية (27 ، 28 ، 42 ، 46 ، 47). في البشر ، يعزز 1،25 (OH) 2D3 بشكل كبير من التعبير عن اثنين من الببتيدات المضادة للميكروبات ، تسمى cathelicidin و defensin -4 B (27-29، 40، 49، 50). الأهم من ذلك ، أن AMiPs تعمل بشكل تآزري مع 1،25 (OH) 2D3 ، مما يعزز وظائف المناعة الفطرية ، بالإضافة إلى تقليل الالتهاب ، وتنظيم المناعة التكيفي. في إجراء مضاد ، تقلل السموم البكتيرية من تعبير الكاثليسيدين (51). ومن المثير للاهتمام ، على عكس البشر ، أن الفئران الخالية من التعرض لأشعة الشمس ، تنظم تعبير الكاثليسيدين بشكل مستقل عن 1،25 (OH) 2D3 (52). الغلوبولين المناعي الإفرازي A (sIgA) ، وهو حاجز كيميائي حيوي آخر للجلد والغشاء المخاطي ، مدعوم بـ 1،25 (OH) 2D3 بشكل غير مباشر عن طريق تحفيز التعبير عن مستقبلات الغلوبولين المناعي A (IgA Fc) القابل للتبلور على الخلايا البالعة مما يؤدي إلى تعزيز الارتباط بـ sIgA ( 53-55). علاوة على ذلك ، يستحث 1،25 (OH) 2D3 المستقبل الكيميائي لعنصر CC -10 (CCR10) في الخلايا البائية البشرية ، مما يؤدي إلى تمايز الخلايا البائية المعزز لخلايا إفراز IgA ، مع إمكانية توجيهها إلى القناة الهضمية ( 56 ، 57).

Auto / Xenophagy باعتباره مقاومة مقاومة خلوية مهمة وعلاقتها بـ 1،25 (OH) 2D3 و Cathelicidin

الالتهام الذاتي ، عدوى تسمى أيضًا بالآلة المناعية أو xenophagy ، ضرورية لعمل الخلية والمناعة (58-62). تتحلل المواد التالفة (مثل الخلية أو الأنسجة) في عملية متعددة الخطوات ، مع استخدام منتجاتها للتكيف الوظيفي ، وإعادة تدوير لبنات البناء ، وإنتاج الطاقة (58 ، 60). يعمل الالتهام الذاتي مثل الريوستات ، ويربط الظروف الداخلية والخارجية بمسارات تنظيم الخلايا (60 ، 63). خطوات البلعمة الذاتية المميزة (البدء / الحث مع التنوي ؛ استطالة وإغلاق الغشاء المزدوج للبلعوم الذاتي ؛ النضج والاندماج مع الليزوزوم) ، تولد الليزوزوم التلقائي (الفاغو) ، الذي يحط أو يقذف المادة المبتلعة بفعالية أكبر من البلعمة ( 52 ، 58 ، 60 ، 62 ، 64). ثلاثة أنظمة للإشارات الخلوية تبدأ تلقائية / xenophagy. أولاً ، تثبيط هدف الثدييات لمركب الرابامايسين (mTOR) - AuTophaGy المرتبط -1 (ATG1) ؛ ثانيًا ، مركب beclin1 / class III phosphoinositol -3 كيناز C3 / بروتين فاجوليولار المرتبط بفرز البروتين (PI3KC3) / VPS34) (58 ، 65) ؛ وثالثًا ، البروتينات المرتبطة بـ AuTophaGy ATG 5- ATG 12- ATG16L1 و ATG 7- ATG 3- ATG8 / البروتين المرتبط بالأنابيب الدقيقة 1A / 1B-light chain 3 (LC3) / مجمع البروتين المرتبط بمستقبلات حمض جاما أمينوبوتيريك (GABARAP) (59). تستجيب أنظمة الإشارة هذه للإجهاد عن طريق تنشيط TLRs ، أو مجال قليل القلة المرتبط بالنيوكليوتيدات (NOD) - مثل المستقبلات ، والعامل النووي B (NF-kB) ، والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، مثل interferon-gamma (IFN-) والورم عامل النخر ألفا (TNF-) ، وكذلك عن طريق رفع الكالسيوم داخل الخلية أو تحت الخلوية مع التنشيط اللاحق لبروتين كيناز المنشط أحادي الفوسفات (AMPK) (59 ، 63 ، 66 ، 67).

الأهم من ذلك في الجسيمات الذاتية الذاتية ، أن الببتيدات الذاتية وغير الذاتية مرتبطة بجزيئات تقديم المستضد (58 ، 62) ، وهي عملية تساهم بشكل كبير في التحكم في المناعة ، والنشاط المضاد للالتهابات ، والذاكرة المناعية (59 ، 62 ، 68-70 ) ، وتحريض الخلايا التائية المتحملة للذات (58 ، 65). تستخدم الخلايا الظهارية الزعترية والخلايا الزعترية فعالة تلقائية / xenophagy للاختيار الإيجابي والسلبي للخلايا التائية والخلايا البائية (71). تم الإبلاغ عن أن الالتهام الذاتي غير المنظم يؤدي إلى أمراض المناعة الذاتية (62 ، 64) والسرطان (63 ، 72). 1،25 (OH) 2D3 يعزز تلقائي / xenophagy على مستويات متعددة ، مثل تعبير مستقبل NOD2 ، أو تجنيد ATG16L إلى موقع دخول البكتيريا (73) ، أو تنشيط PI3KC3 ، وبالتالي دعم البدء والتنوي واستطالة غشاء البلعمة الذاتية ( 64). ومع ذلك ، ما هو أكثر كفاءة في auto / xenophagy هو تعاون كل من 1،25 (OH) 2D3 و cathelicidin (26 ، 49 ، 52 ، 64 ، 66 ، 67 ، 74 ، 75). كلا العاملين يعززان التعبير الجيني بيكلين -1 (66 ، 75 ، 76) ، ويعززان نضج البلعمة الذاتية ، وكذلك الاندماج الليزوزومي (26 ، 64 ، 74). كما أنها تزيد من نشاط الحموضة والبروتياز في جسيمات البلعمة الذاتية (66 ، 74). ومن المثير للاهتمام ، أن الالتهام الذاتي المشوش يضر بتعبير الكاثليسيدين ، ويكشف عن اقتران ثنائي الاتجاه بين الكاثليسيدين و xenophagy التلقائي (64). يعتمد Auto / xenophagy أيضًا على آليات التحكم السلبية (77). تشمل منظمات التحكم السلبية أعضاء آلية الالتهام الذاتي مثل ATG16L1 ومجمع ATG 5- ATG12 ، مما أدى إلى انخفاض إنتاج IL -1 و IL -18 والنوع I IFN- (58 ، 62 ، 77). يساهم 1،25 (OH) 2D3 في التحكم السلبي عن طريق تثبيط الإشارات المؤيدة للالتهابات مثل NF-kB و TNF- و IFN- وعن طريق تعزيز مثبط الكيناز المعتمد على السيكلين P19INK4D (64).

الشكل 2.أهم التأثيرات التعاونية المباشرة وغير المباشرة ، وجزئياً ، التأثيرات المناعية ثنائية الاتجاه لمسار فيتامين د 3. 25- OHD 3 25- Hydoxyvitamin D3 ؛ 1،25 (OH) 2D 3 1 ، 25- ثنائي هيدروكسي فيتامين D3 ؛ مستقبلات فيتامين د VDR ؛ mDC الخلايا التغصنية النخاعية ، NK T- الخلايا الطبيعية القاتلة T- الخلايا.

الشكل 3.ينتج عن استنفاد فيتامين د 3- عيبًا مناعيًا فطريًا كبيرًا ، في حين يُفترض أن التعصب المناعي التكيفي المتوقع يتم تعديله بواسطة آليات التخريب المناعي الجرثومي ، والتي تتميز بتسامح مناعي ملحوظ ، على الرغم من احتراق الالتهاب المزمن. سوف يترتب على ذلك تسلسل هرمي لمزيد من خطوات تحرير المناعة ، والتي ستبلغ ذروتها في مشكلة نقص الكالسيوم المزمن مع تفاقم تنظيم المناعة.

يتم تعزيز البلعمة الداخلية و البلعمة بواسطة 1،25 (OH) 2D3 و Cathelicidin

1،25 (OH) 2D3 يعزز الالتقام عن طريق زيادة التعبير الجيني لمستقبلات امتصاص المستضد ، بما في ذلك مستقبلات مانوز ومستقبلات FC- II (CD32) (74 ، 78). يتم تعزيز البلعمة عن طريق التعزيز الوسيط 1،25 (OH) 2D 3- لنضج البلاعم ، والإنتاج الليزوزومي للفوسفاتيز الحمضي وأكسيد الهيدروجين الفائق (H2O2) ، و xenophagy المحسن (1 ، 5 ، 28 ، 50 ، 79). على الرغم من تعزيز الالتقام الخلوي والبلعمة ، فإن 1،25 (OH) 2D3 يقلل من عرض المستضد وتنشيط الخلايا التائية وإفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (80 ، 81). يعمل تعاون 1،25 (OH) 2D3 و cathelicidin و xenophagy الذاتي على تحسين معادلة إنتاج TNF وأكسيد النيتريك الناجم عن الذيفان الداخلي (42 ، 52 ، 75 ، 82).

1،25 (OH) 2D3 يستحث الخلايا التغصنية النخاعية المقاومة للمناعة وخلايا T التنظيمية

ترتبط المناعة الفطرية والتكيفية بالخلايا المتغصنة (DCs) التي تنسق الاستجابات المناعية التكيفية والتنظيم المضاد للالتهابات (56 ، 83 ، 84). أشهر أنواع DC الفرعية هي الخلايا المتغصنة النخاعية (mDCs) و plasmacytoid (pDCs) (56 ، 83 ، 85). mDCs عبارة عن خلايا تقدم للمستضد (86) ​​وتحمل مستقبلات سطحية مرتبطة بمولد الضد لمجموعة التوافق النسيجي الرئيسية (MHC) (83 ، 86 ، 87) ، بالإضافة إلى مستقبلات تشبه MHCI ، مثل كمجموعة بروتين سكري لبروتين التمايز -1 أحد أفراد العائلة (CD1d) (83). تفرز mDCs المنشط IL -12 (87 ، 88) ، وتحفز مجموعات الخلايا التائية المتميزة مثل الخلايا 1- للخلايا داخل الخلايا و 17- لمسببات الأمراض خارج الخلية ، و {{24} }} مجموعات مع الخلايا التائية التنظيمية (Treg) لمسببات الأمراض التي تم تدميرها بشكل غير كامل (86 ، 87). بدون تنشيط ، تعتمد mDCs بشكل كبير على 1،25 (OH) 2D3 ، مما يؤدي إلى تحمل مناعي كبير (27 ، 56 ، 83 ، 84 ، 87 ، 89 ، 90). mDCS غير الناضج ، الذي لم يتم تحفيزه بعد ، وخلايا سلائفها تعبر عن VDRs وفيرة ، على عكس mDCs المحفزة. وبالتالي ، فإن mDCs الأكثر تمايزًا ، مع تعبير أقل من VDR ، تحافظ على إمكاناتها الدفاعية المطلوبة (56 ، 84 ، 88). ومع ذلك ، حتى في التحفيز المستضدي ، تكون mDCs أكثر تسامحًا عند وجود 1،25 (OH) 2D3 (56 ، 84 ، 88 ، 89). يتم إحداث التسامح المناعي المستحث 1،25 (OH) 2D 3- عن طريق التنظيم المنخفض للجزيئات المسببة للالتهابات في mDCs ، مثل CD40 ، CD80 ، CD 86 ، MHCII ، CD54 ، IL {{ 61}} / IL -23 ، ص 40 ، و CC ليجند chemokine 17 (CCL17) (56، 84، 88). بالإضافة إلى ذلك ، يتم تنظيم الجزيئات المثبطة للمناعة بما في ذلك النسخة الشبيهة بالجلوبيولين المناعي -3 (ILT3) ورابط الموت المبرمج -1 (PDL -1) (56 ، 84). نتيجة لذلك ، تفرز mDCs أقل من IL -12 ، ولكن المزيد من IL -10 وتحويل عامل النمو (TGF) (26 ، 56 ، 91) ، مما يعزز التحول من Th17 و Th9 إلى CD4 التنظيمي بالإضافة إلى CD25 بالإضافة إلى تريجس (3 ، 92 ، 93).

تعبر Tregs عن مستقبلات مثبطة متزايدة بما في ذلك FOXP3 ومستضد الخلايا الليمفاوية السامة للخلايا -4 (CTLA -4) (27 ، 84 ، 94 ، 95). الاهتمام هو تحريض التسامح المتبادل الذي لوحظ بين DC و Tregs (56 ، 96). ومع ذلك ، فقد تم مؤخرًا تحدي تحريض 2- قطبية كبيرة بمقدار 1،25 (OH) 2D3 (97). 1،25 (OH) 2D 3- يتم تحفيز الخلايا التائية المستحثة أيضًا عن طريق العمل المباشر على الخلايا التائية النشطة (26 ، 56 ، 98 ، 99). يقلل 1،25 (OH) 2D3 من النشاط التكاثري لخلايا Th1 عن طريق تقليل التعبير عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل IL -2 و IFN- و TNF- (56 ، 98-100). يعزز 1،25 (OH) 2D3 أيضًا إفراز الخلايا التائية لـ IL -4 و IL -13 (90) عن طريق تحفيز بروتين مثبط الإجهاد والترجمة سيتيدين سيتيدين-أدينوزين-أدينوزين-ثيميدين مربع الشكل (CCAAT ) / بروتين متماثل (EBP) بروتين متماثل (CHOP) (101 ، 102) ، ويحفز عوامل نسخ Th2 المهمة ، مثل محول الإشارة ومنشط النسخ -6 ، وبروتين ربط GATA ، و CD 200 ، وهو جزيء شبيه بالجلوبيولين المناعي على CD4 بالإضافة إلى الخلايا اللمفاوية التائية ، والذي يمنع تمايز Th17 (103). يتم أيضًا تحفيز تحمل الغشاء المخاطي الواقي بواسطة 1،25 (OH) 2D3 عن طريق تعزيز توجيه الغشاء المخاطي للخلايا التغصنية المنظمة للمناعة (1 ، 28 ، 104-106). يحفز الإجهاد و 1،25 (OH) 2D 3- تحفيز البروتين المنظم لفيتامين D (VDUP1) بالإضافة إلى تثبيط الخلايا الليمفاوية المؤيدة للالتهابات في الصفيحة المخصوصة (107). على عكس mDCs ، فإن pDCs متخصصة في مكافحة الفيروسات عن طريق إفراز IFN (56 ، 84 ، 89). كما أنها تحفز Tregs ، ولكن يبدو أنها مستقلة عن 1،25 (OH) 2D3 (56). تحفز pDCs Tregs والتسامح المناعي التكيفي بعدة طرق: 1) عن طريق التنظيم الأعلى لليغند التحفيز المشترك (ICOSL) مع أو بدون إفراز إندوليمين 2 ، 3- ديوكسجيناز (IDO) (84 ، 108) ، ii ) عن طريق التعبير المنظم لـ IL -27 و IL -10 و TGF - 1- بوساطة تثبيط استقطاب Th17 (84 ، 85) ، 3) عن طريق إفراز بولي ببتيد الأمعاء النشط في الأوعية (VIP ) في حالات مثل الالتهاب المزمن و / أو المناعة الذاتية (109) ، والرابع) بواسطة لمفوبويتين اللحمية الصعترية (TSLP) بواسطة pDCs أو الخلايا الظهارية (84 ، 110). يتم تحفيز تريجس أيضًا بواسطة حمض الريتينويك (84 ، 111).

خلايا الكاثليسيدين والقاتلة الطبيعية في المناعة الفطرية والتكيفية

يتم تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية عن طريق الاتصال المباشر DC / NK والتعاون مع CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية السامة للخلايا (112 ، 113). قد يتم استقبال إشارات تنشيطية أخرى بطريقة ثنائية الاتجاه من البلاعم ، أو الكريات البيض متعددة الأشكال النوى ، أو الخلايا اللمفاوية التائية والبائية ، أو الخلايا البدينة والخلايا الظهارية ، أو كإشارات مثبطة من خلايا تريجس (112 ، 114 ، 115 ، 116). تفرز الخلايا القاتلة الطبيعية الببتيدات المضادة للميكروبات مثل ديفينسين وكاثليسيدين (48 ، 115 ، 117) وتحفز التأثيرات المضادة للالتهابات ، وتنظيم المناعة (118) ، وتأثيرات الذاكرة المناعية (112 ، 113 ، 115). يعتمد نضجها ووظيفتها على بيئة الإشارات البيئية (112-114 ، 118 ، 119). ومع ذلك ، فإن التقييم الموثوق به في الجسم الحي لوظائف الخلايا القاتلة الطبيعية مقيد بحركية الخلية المعقدة والإشارات المتغيرة من البيئة المحيطة (114 ، 120 ، 121). تم وصف خلايا المستجيب NK "المنهكة" في العمليات المعدية المزمنة (113). بسبب هذه العلاقات المعقدة ، تظل التأثيرات المبلغ عنها لـ 1،25 (OH) 2D3 على الخلايا القاتلة الطبيعية متناقضة. تصف بعض التقارير التأثيرات المثبطة (122) ، مع تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية المنخفضة والسمية الخلوية في الجرذان (123-125) ، وانخفاض الانجذاب الكيميائي للخلايا القاتلة الطبيعية ضد الحمضات ، وانخفاض إفراز IL -15- IL -8 المستحث ( 126). أظهر آخرون تثبيط تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية بمقدار 1،25 (OH) 2D3 ، ولكن لم يتم تثبيط السمية الخلوية ، مع تثبيط عكسي بعد التنشيط المناعي بإفراز IL -2 أو إضافة IL {42}} خارجية (127 ، 128) . في تناقض واضح ، لوحظ تعزيز السمية الخلوية لخلايا NK بعد العلاج بفيتامين D3 النشط (الكالسيتريول) في مرضى غسيل الكلى (129). نتجت السمية الخلوية المحسنة NK تجاه الخلايا السرطانية عن زيادة مستحثة بمقدار 1،25 (OH) 2D 3- في مادة الكاثليسيدين (46 ، 48). تم التوسط في التأثيرات الإيجابية غير المباشرة على السمية الخلوية NK عن طريق زيادة تخليق الجلوتاثيون (130 ، 131) بمقدار 1،25 (OH) 2D 3- المستحثة ، وزيادة 1،25 (OH) 2D 3- المستحثة خارج الخلية مستويات الكالسيوم مع نشاط مرتفع من بروتين كيناز C (PKC) و N alpha-benzyl-oxycarbonyl-L-lysine thiobenzyl ester (BLT) esterase (132). بالإضافة إلى ذلك ، تم زيادة تمايز الخلايا القاتلة الطبيعية ونضجها عن طريق تعبير VDUP1 ، وهو تأثير يمكن تعزيزه بشكل أكبر عن طريق تدفق الكالسيوم الخلوي التفاضلي (107 ، 133).

يعتبر مستقبل فيتامين د و 1،25 (OH) 2D3 أكثر أهمية للخلايا التائية الثابتة NK

تعبر الخلايا التائية القاتلة الطبيعية عن المستقبلات الخاصة بنوع الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية (134 ، 135). تنتمي معظم الخلايا القاتلة الطبيعية إلى مجموعة فرعية من الخلايا القاتلة الطبيعية الثابتة ، والتي تسمى أيضًا خلايا NK من الفئة الأولى (110 ، 136- 139) ​​، والتي تشبه وظيفيًا الخلايا Tregs بدلاً من الخلايا القاتلة الطبيعية (134 ، 135). تعتبر الأكثر أهمية لتوازن المناعة الكلي (134 ، 140 ، 141). يشير مصطلح "ثابت" إلى مستقبلات الخلايا التائية الخاصة شبه الثابتة (TCR) ، مع ألفا ثابت وسلسلة بيتا مقيدة (140). بشكل مختلف عن الخلايا التائية التقليدية ، فإنها تفرز دستوريًا IL -4 و IFN- ، وتزيد من الإفراز بسرعة بعد التحدي المناعي (134-136). IL -4 مهم لتنشيط الخلايا البائية المناعية (142) ويمنع التحفيز المفرط للمناعة والالتهابات المزمنة والمناعة الذاتية (136). في المقابل ، IFN- مهم للتطهير الفيروسي ، وزيادة تنشيط المناعة ، والدفاع المضاد للميكروبات (143 ، 144) ، ونضج البلعمة (52). مثل الخلايا القاتلة الطبيعية ، تمارس الخلايا القاتلة الطبيعية الثابتة نشاطًا منشطًا للمناعة ونشاطًا تنظيميًا للمناعة ، وتربط وظائف المناعة الفطرية والتكيفية عن طريق الحديث المتبادل متعدد الأبعاد (145-148). إنها تزيد من استجابات CD8 السامة للخلايا بالإضافة إلى استجابات الخلايا التائية عن طريق تحريض تعبير CD70 على الخلايا التغصنية (147). تتكون خلايا NK T الثابتة من عدة مجموعات فرعية ذات اختلافات وظيفية (145 ، 146). تظهر أعدادهم منخفضة في بعض أمراض المناعة الذاتية (145 ، 146). ترتبط الخلايا التائية NK الثابتة بإحكام بمسار فيتامين د (100 ، 136-139). يعتمد تطوير ووظيفة سلائف الخلايا التائية NK T-cell الموجبة المزدوجة داخل الغدة الصعترية حصريًا على تعبير VDR داخل الغدة الصعترية والتحريض المعتمد على VDR لمستقبل MHCI غير الكلاسيكي CD1d (100 ، 136-139). يرتبط CD1d هيكليًا بـ 2- ميكروغلوبولين ، مشابه لمستقبل MHCI (134 ، 140). يقدم مستقبل CD1d مستضدات ذاتية ، ودهون ذاتية المنشأ تفضيلية وجلوكوليبيدات (136 ، 138 ، 141). الخلايا القاتلة الطبيعية غير المتغيرة ذاتية التفاعل ، ولكنها ليست ذاتية التدمير (134 ، 136-138).

في حين يتم الانتهاء من اختيار ناهض للخلايا التائية غير المتغيرة NK في الغدة الصعترية ، يتم الانتهاء من النضج الكامل في المحيط حيث تعيش الخلايا التائية غير المتغيرة NK بشكل تفضيلي في الكبد والطحال (140 ، 141 ، 143 ، 145). خلال خطوات التمايز المحددة الخاصة بهم ، تفقد الخلايا القاتلة الطبيعية الثابتة CD8 ، وغالبًا أيضًا مستقبلات CD4 المشتركة (100). يبدأون في التعبير عن مستقبلات النسب NK ، مثل تنشيط مستقبلات البروتين الغشائي المتكامل من النوع الثاني (NKG2D) ، الأعضاءمن عائلة Ly -49 ، وأخيرًا العلامة المرتبطة بالخلايا القاتلة الطبيعية NK1.1 (CD161) (138) ومستقبل CD44 لذاكرة الخلايا التائية (137). خلال خطوات النضج هذه ، يتم اكتساب خصائص تنظيم المناعة مع الحماية ضد مسببات الأمراض والسرطان والمناعة الذاتية (145 ، 146). ومن المثير للاهتمام ، أنه ليس فقط 1،25 (OH) 2D3 ، ولكن أيضًا VDUP1 مطلوب لتطوير NK T-cell الثابت (133). كشفت الدراسات التي أُجريت على الفئران التي تحتوي على VDR معطوب عن انخفاض أعداد الخلايا التائية NK الثابتة وتقليل إفراز IFN- و Il -4 بعد تحدي المستضد (100 ، 136 ، 149 ، 150). تم اختراق نضج الخلية ، مع عدم القدرة على تنظيم مستقبلات CD44 plus و NK1.1 plus (100 ، 138 ، 149-151). أدت الفئران البرية التي تعاني من نقص فيتامين د 3- إلى خفض أعداد الخلايا القاتلة الطبيعية غير المتغيرة بسبب زيادة موت الخلايا المبرمج في الغدة الصعترية ، ولكن بعد تناول مكملات فيتامين د 3 كانت الوظيفة الخلوية طبيعية تقريبًا (100 ، 106 ، 138 ، 150). ومع ذلك ، فإن استبدال 1،25 (OH) 2D3 لم يعيد بشكل كامل أعداد الخلايا التائية NK الثابتة ، وهو تأثير انتقل حتى إلى نسلهم ، ربما بسبب التغيرات اللاجينية التي يسببها نقص فيتامين D3 (150). كانت كل من الحيوانات التي تعاني من نقص VDR وفيتامين D عرضة للإصابة بمرض التهاب الأمعاء والتهاب الدماغ والنخاع المستحث تجريبياً (32 ، 100 ، 106 ، 149).

خلايا CD8 TCR داخل الظهارة هي خلايا مخاطية معوية مكافئة لخلايا T NK ثابتة وضرورية لتحقيق التوازن المناعي المحلي

في ظهارة القناة الهضمية ، تم العثور على مجموعة من الخلايا تشبه وظيفيًا الخلايا التائية غير المتغيرة NK (32 ، 100 ، 106 ، 136). كما أنها تتطور من نفس الخلية السليفة NK T. مثل الخلايا القاتلة الطبيعية الثابتة ، فإنها تعتمد على اختيار ناهض داخل الغدة الصعترية ، وهي ذاتية التفاعل دون تدمير ذاتي ، وتعرض أنماطًا ظاهرية للخلايا التنظيمية أو خلايا الذاكرة (32 ، 100). على النقيض من الخلايا التائية NK الثابتة ، فإنها تعبر عن سلسلة CD8 متجانسة خاصة بالأمعاء في وجود IL -15 (152) ، ويتم تحديدها على أنها TCR plus CD8 بالإضافة إلى الخلايا الليمفاوية داخل الظهارة (100 ، 106 ، 136) . يحتوي الغشاء المخاطي لأمعاء الحيوانات المصابة بالضربة القاضية VDR فقط على نصف عدد خلايا CD8 plus ، والخلايا الليمفاوية داخل الظهارة CD4 / CD8 غائبة تمامًا ، ويفترض أن ذلك يرجع إلى فشل توجيه القناة الهضمية (3 ، 100 ، 106 ، 136).

تنشيط خلايا B Express VDR ، وتفاعلات الخلايا B / NK T الثابتة ، تعدل الاستجابات المناعية

تعبر الخلايا البائية المنشطة ، مثل الخلايا التائية النشطة ، عن VDR. تقدم الخلايا الليمفاوية B أيضًا مستضدات وتدعم البلعمة (153 ، 154) ، بوساطة مستقبل الخلايا البائية الخاصة بالمستضد. أخيرًا ، تفرز الخلايا البائية المنشطة الكاثليسيدين ، ومن خلال التفاعل مع 1،25 (OH) 2D3 والكاثيليسيدين ، فإنها تساهم في الدفاع المناعي الأمثل والتوازن (155 ، 156). 1،25 (OH) 2D3 يثبط بشكل مباشر تكاثر الخلايا البائية عن طريق تثبيت مثبط كيناز المعتمد على السيكلين p27 (157). كما أنه يمنع التمايز بين خلايا الذاكرة "ما بعد التبديل" وخلايا البلازما ويقلل من إنتاج الغلوبولين المناعي وإفرازه ، على سبيل المثال عن طريق تثبيط إشارات CD40 (56 ، 157 ، 158) ، لا سيما IgE (158). 1،25 (OH) 2D3 يعزز موت الخلايا المبرمج B-lymphocyte ، وإفراز IL -10 ، والتعبير عن CCR10 (56 ، 157). من الأهمية بمكان ، تم الإبلاغ عن عدة أنواع من تفاعلات الخلايا البائية / الخلايا التائية NK الثابتة. أولاً ، تدعم خلايا NK T الثابتة إنتاج الأجسام المضادة للخلايا B وتكاثر خلايا الذاكرة B ، حتى بدون مساعدة الخلايا التائية CD 4- (159). ثانيًا ، تقلل الخلايا التائية NK الثابتة الانتشار وتعزز موت الخلايا المبرمج للطحال ذات التفاعل الذاتي ، CD1d- و IL -18- التي تعبر عن الخلايا B في المنطقة الهامشية (MZBs) التي تمتلك إمكانات المناعة الذاتية الفطرية (160-163). ثالثًا ، تعمل الخلايا التائية غير المتغيرة NK على تعزيز تكاثر الخلايا البائية المسامية المناعية (162) ، بينما تنشط MZBs و DCs الخلايا التائية الثابتة NK (164). بالإضافة إلى ذلك ، يبدو التعبير السطحي العالي لـ CD1d على الخلايا البائية غير الناضجة ضروريًا لتكاثر وتمايز الخلايا القاتلة الطبيعية الثابتة (165). المرضى الذين يعانون من الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) لديهم خلل في النقل تحت الخلوي خاص بالخلايا البائية من CD1d مما يتسبب في انخفاض كميات CD1d السطحية. لقد قللوا أيضًا من أعداد الخلايا التائية NK الثابتة مع انخفاض تحفيز IL -2 وتناقص إفراز IFN و TNF ، بينما زاد إفراز IL -10 (165). لم يتم العثور على عيب النقل هذا في الخلايا المناعية الأخرى. تم استبعاد خلل جوهري ثابت في الخلية التائية NK في هذه التجارب. لأسباب غير معروفة ، فإن التعبير الطبيعي لسطح CD1d على أنواع الخلايا الأخرى ، مثل الخلايا الصعترية القشرية ، ومنطقة عباءة العقدة الليمفاوية ، والطحال MZBs ، وحيدات الراحة لا يمكن أن تعوض عن عيب الخلية B الجوهري الخاص بـ SLE (165). والأكثر إثارة للاهتمام ، أن المرضى الذين يعانون من مرض الذئبة الحمراء والذين استجابوا لعلاج ريتوكسيماب أظهروا خصائص CD1d المستعادة في خلايا CD1dhi B غير الناضجة وتطبيع أرقام الخلايا التائية NK غير المتغيرة والتنشيط والوظيفة (165).

مناقشة

كما هو موضح هنا ، ترتبط مستويات فيتامين د 3 ، والتمثيل الغذائي والنشاط المناعي الفسيولوجي ارتباطًا وثيقًا. يمكن أن تؤدي المستويات والأنشطة غير الكافية من D3 إلى خلل في النظام المناعي ، مما يؤدي إلى الإصابة بأمراض مختلفة ، ويمكن أن يؤثر سلبًا على مسار مجموعة متنوعة من الأمراض. الأعراض الأولية لمستويات منخفضة من 25OHD3 هي التعب المتقطع والالتهابات المتكررة التي تنتقل موسميًا أو بعد العطلة. بشكل ماكر ، قد تتطور متلازمة التعب المزمن بمرور الوقت ، وعادة ما يتم تعزيزها من خلال ظروف الحياة المجهدة والمرهقة ، والالتهابات ، والإصابات المؤلمة أو السامة. علامات متلازمة التعب المزمن / ألم عضلي

الاعتلال الدماغي (CFS / ME) هو إجهاد شديد ومسبب للعجز ، وغياب الحمى على الرغم من الشعور بالضيق العام الذي يشبه العدوى الحادة ، وتفاقم الإعاقات الوظيفية الناجم عن المجهود ، بالإضافة إلى العديد من الأعراض الإضافية ، ولا سيما الألم العام واضطراب النوم و عدم الراحة في الجهاز الهضمي. نقص واضح في تلف الأعضاء ، بينما تسود أعراض الاكتئاب التفاعلي. يبدو أن تحول الأعراض إلى الألم العضلي الليفي (FMS) هو القاعدة عندما يكبر المرضى. عادة ، يرتبط FMS بالاضطرابات الهيكلية المزمنة ذات النشاط الالتهابي المنخفض وآلام الأعصاب. ومع ذلك ، لا يكتسب الكثير من الناس CFS / ME أو FMS. إنهم يعانون من أمراض واضحة من المفترض أن تكون ناجمة عن نقص فيتامين D3 أو نقصه. عادة ، يصاحب الإرهاق المعوق الأمراض الالتهابية المزمنة وأمراض المناعة الذاتية ، بالإضافة إلى السرطان ، بينما عادة ما يتم الإبلاغ عن التعب الأقل حدة من قبل المرضى الذين يعانون من تنكس الأنسجة المزمن. كما لوحظ التعب المزمن الشديد في الأمراض النفسية. في كثير من الأحيان ، ينظر المرضى إلى الإرهاق باعتباره أكثر أعراض المرض إعاقة بين جميع أعراض المرض الأخرى. على الرغم من ظهور أدلة على أن انخفاض 25OHD3 قد يسبب إرهاقًا مزمنًا ، فإن تغيير نمط الحياة والسلوك قد يفسر ذلك أيضًا ، لا سيما فيما يتعلق بالمرضى الذين يبدون مكتئبين أو مرهقين. بالإضافة إلى ذلك ، فإن قياس التعب المزمن ذاتي للغاية.

ومع ذلك ، فإن تشخيص الاكتئاب أو الإرهاق أمر شخصي أيضًا ، لا سيما عندما لا يتم النظر في التشخيص التفريقي لـ CFS / FMS أو FMS. في المقابل ، في الأمراض الالتهابية المزمنة أو أمراض المناعة الذاتية أو الخبيثة ، يقدر الأطباء التعب بلا شك على أنه ناجم عن المرض. من أجل التغلب على التحيز المعتاد ضد التعب المزمن ، يجب الأخذ في الاعتبار أن الالتهاب قد لا يؤدي فقط إلى التعب ، ولكن أيضًا على تغيير وظيفة الميتوكوندريا ، أو اقتران الإثارة / التمثيل الغذائي بسبب انخفاض مخزون الكالسيوم تحت الخلوي (22 ، 166 ، 167). لحسن الحظ ، أقر عدد متزايد من المؤلفين بأهمية فيتامين د في تنظيم المناعة (168-180). تشير الدراسات الوبائية إلى وجود علاقة بين مستوى غير كافٍ من 25OHD3 والعديد من الأمراض المناعية ، مثل الالتهابات الرئوية المزمنة (168-170) ​​والتصلب المتعدد (171-174) والذئبة الحمامية المجموعية (175 ، 180) والسكري وأمراض القلب والأوعية الدموية الأمراض (22 ، 176) ، والسرطان (7 ، 177-179). بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على مستويات منخفضة من 25OHD3 ونشاط مناعي مرتفع ضد فيروس إبشتاين بار قبل ظهور التصلب المتعدد (171) ، وتم العثور على التنظيم الأعلى لـ VDR و CYP27B1 في الآفات النشطة (174). ارتبطت مستويات 25OHD3 المنخفضة أيضًا بتكرار الآفات الالتهابية في العمود الفقري (172) ، وانخفاض البقاء على قيد الحياة في سرطان المبيض (179). تم العثور على الاختلافات الجينية في إنزيمات مسار فيتامين (د) لزيادة خطر التصلب المتعدد (173) ، وسرطان الغدة الدرقية المتمايز (178). كانت مستويات منخفضة 25OHD3 سائدة أيضًا في المرضى الذين يعانون من FMS و CFS (2 ، 6 ، 8 ، 9 ، 11 ، 12 ، 14 ، 15). على عكس هذه الدراسات الوبائية ، لا تزال الدراسات التدخلية نادرة وصغيرة الحجم. بعد عام واحد من العلاج ب 2 ، 000 وحدة دولية (50 ميكروغرام) / يوم كولي كالسيفيرول ، علامات الالتهاب والمرقئ ونشاط المرض في مرض الذئبة الحمراء (180).

هذا منتجنا لمكافحة التعب! انقر على الصورة لمزيد من المعلومات!

جرعة 800 وحدة دولية (20 ميكروغرام) من كولي كالسيفيرول / يوم يتم تطبيقها لمدة شهرين. 5-10 من الأشهر تحسن من التعب لدى مرضى الوهن العضلي الوبيل (10). تحسنت نتائج إعادة التأهيل بعد تناول مكملات فيتامين (د) في المصابين بأمراض متعددة (16). 4 ، 000 وحدة دولية (100 ميكروغرام) كوليكالسيفيرول / يوم لمدة عام واحد قللت بشكل ملحوظ من التهابات الجهاز التنفسي المتكررة (169). الأهم من ذلك ، أظهرت دراسة تجريبية تحسنًا واضحًا في وظيفة أكسدة الميتوكوندريا بعد تطبيع مستويات 25OHD3 في 12 مريضًا يعانون من نقص فيتامين د بشدة 3- مع التعب المزمن والاعتلال العضلي (166). ومع ذلك ، لا تزال هناك نقص في الدراسات التدخلية الكبيرة والأدلة الواضحة على فائدة علاج فيتامين D3. قد يكون أحد أسباب الإحجام الواضح عن إجراء دراسات تداخلية أكبر هو الجدل المستمر وعدم اليقين العام بشأن الجرعات والآثار الجانبية المحتملة لعلاج فيتامين D3. هناك ما يبرر التشخيص في الوقت المناسب لنقص أو قصور فيتامين د 3 الأساسي والعلاج المناسب ، حتى في مرحلة التعب المزمن غير المبرر. يعد قياس مستويات الدم في السلائف 25OHD3 أمرًا سهلاً وفعالاً من حيث التكلفة. في المقابل ، لا يشير المستوى المرتفع من المستقلب النشط 1،25 (OH) 2D3 إلى كفاية فيتامين (د) ولكنه قد يكون دليلًا مهمًا لنقص الكالسيوم ، والذي يُفترض أنه مرتبط بالمناعة الذاتية (2).

يتم تعريف الكفاية على أنها مستويات 25OHD3 أعلى من 30-100 نانوغرام / مل (75-250 نانومول / لتر). تشير مستويات 10-30 نانوغرام / مل (25-75 نانومول / لتر) إلى نقص واضح ، وهي أقل من 10 نانوغرام / مل (25 نانومول / لتر). العلاج سهل بنفس القدر. يمكن تطبيق كوليكالسيفيرول عن طريق الفم ، ويوصى بالاستبدال اليومي المستمر. تتراوح الجرعة العلاجية من 4 ، 000 إلى 10 ، 000 IU (100-250 ميكروغرام) / يوم. الجرعات العالية من حوالي 10 ، 000 وحدة دولية / يوم ، والمعادن المتزامنة ، أو غيرها من البدائل المشتركة لها ما يبررها من أجل التغلب على مقاومة فيتامين د 3 في نهاية المطاف ، كما هو الحال في نقص الكالسيوم. على عكس الأدوية التي يُنصح بها عادةً للأمراض الالتهابية المزمنة أو أمراض المناعة الذاتية أو الخبيثة ، فإن الكولي كالسيفيرول غير مكلف للغاية. العلاج المبكر للإجهاد المزمن والالتهابات المتكررة قد يمنع CFS / ME. قد يؤدي رفع مستويات 25OHD3 في المراحل المبكرة من الأمراض إلى تحسين الدورة ، وتقصير الوقت اللازم للعلاج التعريفي ، وبالتالي خفض تكاليف العلاج الإجمالية. يمكن تجنب الآثار الجانبية الضارة ، التي غالبًا ما تكون مهددة للحياة ، للمركبات البيولوجية أو المثبطة للخلايا أو المثبطة للمناعة أو على الأقل تقليلها. قد ينخفض ​​معدل حدوث الانتكاس ومقاومة العلاج ، وكذلك عبء المرض وتكاليف العلاج. ومع ذلك ، فإن فائدة وفعالية تكلفة العلاج المشترك بفيتامين D3 تحتاج إلى مزيد من التحقيق من الدراسات السريرية عالية القوة والمصممة بعناية.

مراجع

1. Adams JS و Ren S و Liu PT و Chun RF و Lagishetty V و Gombart AF و Borregaard N و Modlin RL و Hewison M: فيتامين د للدفاع عن الاستجابة المناعية للإنسان. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105 ، 2007.

2 Blaney GP و Albert PJ و Proal AD: نواتج فيتامين (د) كعلامات سريرية في أمراض المناعة الذاتية والأمراض المزمنة. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390 ، 2009.

3 Bruce D و Yu S و Ooi JH و Cantorna MT: تؤدي المسارات المتقاربة إلى زيادة إنتاج IL -17 في غياب إشارات فيتامين د. Int Immunol 23 (8): 519-528 ، 2011.

4 هيبورن أل: مرض الاضطرابات الهضمية لدى البالغين: الأعراض الروماتيزمية شائعة. BMJ 335 (7621): 627 ، 2007.

5 Hewison M: فيتامين د والجهاز المناعي: وجهات نظر جديدة حول موضوع قديم. Endocrinol Metab Clin North Am 39 (2): 365-379 ، 2010.

6 Holick MF و Chen TC: نقص فيتامين D: مشكلة عالمية لها عواقب صحية. Am J Clin Nutr 87 (4): 1080S -1086 إس ، 2008.

7 Dev R و Del Fabbro E و Schwartz GG و Hui D و Palla SL و Gutierrez N و Bruera E: تقرير أولي: نقص فيتامين D في مرضى السرطان المتقدمين الذين يعانون من أعراض التعب أو فقدان الشهية. طبيب الأورام 16 (11): 1637-1641 ، 2011.

8 Antiel RM و Caudill JS و Burkhardt BE و Brands CK و Fischer PR: نقص الحديد ونقص فيتامين D لدى المراهقين الذين يعانون من التعب المزمن وعدم تحمل الانتصاب. South Med J 104 (8): 609-611 ، 2011.

9 Berkovitz S و Ambler G و Jenkins M و Thurgood S: مستويات المصل 25- هيدروكسي فيتامين د في متلازمة التعب المزمن: مسح بأثر رجعي. Int J Vitam Nutr Res 79 (4): 250-254 ، 2009.

10 Askmark H و Haggård L و Nygren I و Punga AR: نقص فيتامين D في المرضى الذين يعانون من الوهن العضلي الشديد وتحسين التعب بعد تناول مكملات فيتامين D3: دراسة تجريبية. Eur J Neurol 19 (12): 1554-1560 ، 2012.

11 Gerwin RD: مراجعة لألم اللفافة العضلية وعوامل الألم العضلي الليفي التي تعزز استمرارها. Acupunct Med 23 (3): 121-134 ، 2005.

12 هوك م. الكاتيونات ثنائية التكافؤ والهرمونات والنفسية والسوما: أربعة تقارير حالة. في: متلازمة التعب المزمن. المراجعات النقدية والتطورات السريرية. De Meileir K and Patarca-Montero R (eds.) New York، Haworth Medical Press. ص. 117-131 ، 2000. 13 هوسكين إل ، كليفتون-بليغ أو ، هانسن آر ، فولشر جي ، وجيتس إف: كثافة العظام وتكوين الجسم لدى الشابات المصابات بالإرهاق المزمن. Ann NY Acad Sci 904: 625-627 ، 2000.

14 Knutsen KV و Brekke M و Gjelstad S و Lagerløv P: حالة فيتامين د في المرضى الذين يعانون من آلام العضلات والعظام والتعب والصداع: دراسة وصفية مقطعية في ممارسة عامة متعددة الأعراق في النرويج. Scand J Prim Health Care 28: 166-171 ، 2010.

15 مكارتي دي: حل فرط النوم بعد تحديد وعلاج نقص فيتامين د. J Clin Sleep Med 6 (6): 605-608 ، 2010.

16 Shinchuk LM و Holick MF: فيتامين د وإعادة التأهيل: تحسين النتائج الوظيفية. Nutr Clin Practice 22 (3): 297-304 ، 2007.

17 Adams JS و Hewison M: تحديث في فيتامين D. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478 ، 2010.

18 Christakos S و Dhawan P و Porta A و Mady LJ و Seth T: فيتامين D وامتصاص الكالسيوم في الأمعاء. Mol Cell Endocrinol 347 (1-2): 25-29 ، 2011.

19 Chun RF و Adams JS و Hewison M: Back to the Future: نظرة جديدة على فيتامين D. J Endocrinol 198 (2): 261-269 ، 2008.

20 Haussler MR و Whitfield GK و Haussler CA و Hsieh JC و Jurutka PW. مستقبلات فيتامين د النووي: الروابط الطبيعية ، وظيفة التركيب الجزيئي ، والتحكم النسخي للجينات الحيوية. في: فيتامين د. الإصدار الثالث. Feldman D و Pike JW و Adams JS (محرران). New York، Academic Press، pp. 137-170، 2011.

21 Morris HA and Anderson PH: Autocrine and paracrine Actions of Vitamin D. Clin Biochem Rev 31: 129-138، 2010.

22 Peterlik M and Cross HS: فيتامين د والأمراض المزمنة المرتبطة بنقص الكالسيوم: الفيزيولوجيا المرضية الجزيئية والخلوية. Eur J Clin Nutr 63 (12): 1377-1386 ، 2009.

23 ميزويكي إم تي ونورمان أ. فيتامين (د) ستيرول / ديناميات VDR التوافقية والإجراءات غير الطبيعية. في: فيتامين د. الإصدار الثالث. Feldman D و Pike JW و Adams JS (محرران). New York، Academic Press، pp. 271-297، 2011.

24 نورمان إيه دبليو: معاينة مصغرة: مهام جديدة لمستقبل مشغول بالفعل. طب الغدد الصماء 147 (12): 5542-5548 ، 2006.

25 Pike JW and Meyer MB: مستقبل فيتامين د: نماذج جديدة لتنظيم التعبير الجيني بمقدار 1 ، 25- ديهيدروكسي فيتامين د 3. ريوم ديس كلين نورث أم 38 (1): 13-27 ، 2012.

26 Hewison M: فيتامين د وداخل علم المناعة الفطرية. Mol Cell Endocrinol 321 (2): 103-111 ، 2010.

27 Kamen DL: فيتامين د والتأثيرات الجزيئية على جهاز المناعة: تعديل المناعة الذاتية والفطرية. جيه مول ميد (بيرل) 88 (5): 441-450 ، 2010.

28 Liu PT: دور فيتامين (د) في المناعة الفطرية: النشاط المضاد للميكروبات ، والإجهاد التأكسدي ، ووظيفة الحاجز. في: فيتامين د. الإصدار الثالث. Feldman D، Pike JW and Adams JS (eds.) New York، Academic Press، pp. 1811-1823 ، 2011.

29 أبيض JH. فيتامين د والمناعة الفطرية. في: فيتامين د. الإصدار الثالث. Feldman D و Pike JW و Adams JS (محرران). New York، Academic Press، pp. 1777-1787، 2011.

30 Fujita H و Sugimoto K و Inatomi S و Maeda T و Osanai M و Uchiyama Y و Yamamoto Y و Wada T و Kojima T و Yokozaki H و Yamashita T و Kato S و Sawada N و Chiba H: بروتينات تقاطع ضيق claudin {{1 }} و -12 مهمان لفيتامين د المعتمد على الكالسيوم بالإضافة إلى الامتصاص بين الخلايا المعوية. خلية مول بيول 19 (5): 1912-1921 ، 2008.

31 Kong J و Zhang Z و Musch MW و Ning G و Sun J و Hart J و Bissonnette M و Li YC: دور جديد لمستقبل فيتامين D في الحفاظ على سلامة الحاجز المخاطي المعوي. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294 (1): G 208- G216، 2008.

32 صن ج: فيتامين د ووظيفة المناعة المخاطية. Curr Opin Gastroenterol 26 (6): 591-595 ، 2010.

33 Ramot Y و Paus R و Tiede S و Zlotogorsky A: ضوابط الغدد الصماء لتعبير الكيراتين. المقايسات الحيوية 31 (4): 389-399 ، 2009.

34 Zbytek B و Janjetovic Z و Tuckey RC و Zmijewski MA و Sweatman TW و Jones E و Nguyen MN و Slominski AT: 20- Hydroxyvitamin D3 ، وهو منتج من فيتامين D3 hydroxylation بواسطة السيتوكروم P450scc ، يحفز تمايز الخلايا الكيراتينية. J Invest Dermatol 128 (9): 2271-2280 ، 2008.

35 Miodovnik M و Koren R و Ziv E و Ravid A: الاستجابة الالتهابية للخلايا الكيراتينية وتعديلها بفيتامين D: دور مسارات إشارات MAPK. J Cell Physiol 227 (5): 2175- 2183 ، 2012.

36 Bahar-Shany K و Ravid A و Koren R: تنظيم إنتاج MMP - 9 بواسطة TNF في الخلايا الكيراتينية وتخفيفها بفيتامين D. J Cell Physiol 222 (3): 729-737 ، 2010 .

37 Langberg M و Rotem C و Fenig E و Koren R و Ravid A: يحمي فيتامين D الخلايا الكيراتينية من التأثيرات الضارة للإشعاع المؤين. Br J Dermatol 160 (1): 151-161 ، 2009.

38 Diker-Cohen T و Koren R و Ravid A: موت الخلايا المبرمج للخلايا الكيراتينية المجهدة وتثبيطها بفيتامين D: دور مسارات إشارات الموت والبقاء. موت الخلايا المبرمج 11 (4): 519-534 ، 2006.

39 Koren R و Liberman UA و Maron L و Novogrodsky A و Ravid A: 1 25- يعمل Dihydroxyvitamin D3 مباشرةً على الخلايا الليمفاوية البشرية ويتداخل مع الاستجابة الخلوية للإنترلوكين -2. علم الأدوية المناعية 18 (3): 187-194 ، 1989.

40 Gombart AF: مسار الببتيد المضاد للميكروبات بفيتامين D ودوره في الحماية من العدوى. Future Microbiol 4 (9): 1151-1165 ، 2009.

41 Agerberth B و Charo J و Werr J و Olsson B و Idali F و Lindbom L و Kiessling R و Jörnvall H و Wigzell H و Gudmundsson GH: يتم التعبير عن الببتيدات البشرية المضادة للميكروبات والتكثيف الكيميائي LL -37 و alpha-defensins عن طريق مجموعات محددة من الخلايا الليمفاوية والوحيدات. الدم 96 (9): 3086-3093 ، 2000.

42 Alalwani SM و Sierigk J و Herr C و Pinkenburg O و Gallo R و Vogelmeier C و Bals R: يعدل الببتيد المضاد للميكروبات LL -37 الاستجابة الدفاعية الالتهابية والمضيف للعدلات البشرية. Eur J Immunol 40 (4): 1118-1126 ، 2010.

43 Cederlund A و Gudmundsson GH و Agerberth B: الببتيدات المضادة للميكروبات المهمة في المناعة الفطرية. FEB J 278 (20): 3942-3951 ، 2011.

44 Kai-Larsen Y and Agerberth B: دور الببتيد متعدد الوظائف LL -37 في دفاع المضيف. Front Biosci 13: 3760-3767 ، 2008.

45 Yang D و Chertov O و Oppenheim JJ: دور الببتيدات والبروتينات المضادة للميكروبات في الثدييات في إيقاظ دفاعات المضيف الفطرية والمناعة التكيفية. Cell Mol Life Sci 58 (7): 978- 989 ، 2001.

46 Allaker RP: مضيف الببتيدات الدفاعية _ جسر بين الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية. Trans R Soc Trop Med Hyg 102 (1): 3-4 ، 2008.

47 Bowdish DM و Davidson DJ و Hancock RE: الخصائص المعدلة للمناعة للديفينسين والكاثيليسيدينز. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66 ، 2006.

48 Büchau AS و Morizane S و Trowbridge J و Schauber J و Kotol P و Bui JD و Gallo RL: يلزم وجود ببتيد دفاع المضيف كاثليسيدين لقمع نمو الورم بوساطة الخلايا القاتلة الطبيعية. J Immunol 184 (1): 369-378 ، 2010.

49 Campbell GR و Spector SA: تحريض الالتهام الذاتي بفيتامين D يثبط كلاً من المتفطرة السلية وفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1. الالتهام الذاتي 8 (10): 1523-1525 ، 2012.

50 دي روزا إم ، مالاغوارنيرا إم ، نيكوليتي إف ومالاجوارنيرا إل: فيتامين د 3: مُعدّل مناعي مفيد. علم المناعة 134 (2): 123-139 ، 2011.

51 McGillivray SM و Ebrahimi CM و Fisher N و Sabet M و Zhang DX و Chen Y و Haste NM و Aroian RV و Gallo RL و Guiney DG و Friedlander AM و Koehler TM و Nizet V: يساهم ClpX في مقاومة الببتيد الدفاعي الفطري والفوعة الأنماط الظاهرية من عصيات الجمرة الخبيثة. J Innate Immun (5): 494-506 ، 2009.

52 Fabri M، Stenger S، Shin DM، Yuk JM، Liu PT، Realegeno S، Lee HM، Krutzik SR، Schenk M، Sieling PA، Teles R، Montoya D، Iyer SS، Bruns H، Lewinsohn DM، Hollis BW، Hewison M و Adams JS و Steinmeyer A و Zügel U و Cheng G و Jo EK و Bloom BR و Modlin RL: فيتامين D مطلوب لـ IFN - - للنشاط المضاد للميكروبات للبشر. Sci Transl Med 3 (104): 104ra102 ، 2011.

53 Boltz-Nitulescu G و Willheim M و Spittler A و Leutmezer F و Tempfer C و Winkler S: تعديل تعبير مستقبلات IgA و IgE و IgG Fc على الخلايا الملتهمة أحادية النواة البشرية بمقدار 1 ، 25- ثنائي هيدروكسي فيتامين D3 ، والسيتوكينات. J Leukoc Biol 58 (2): 256-262 ، 1995.

54 Maliszewski CR و Shen L و Fanger MW: التعبير عن مستقبلات IgA على الخلايا الوحيدة البشرية وخلايا HL المعالجة بالكالسيتريول -60. J Immunol 135 (6): 3878-3881 ، 1985.

55 Shen L و Maliszewski CR و Rigby WF و Fanger MW: وظيفة المستجيب IgAmediation لخلايا HL -60 بعد العلاج بالكالسيتريول. Mol Immunol 23 (6): 611-618 ، 1986.

56 Adorini L: التحكم في المناعة التكيفية عن طريق ناهضات مستقبلات فيتامين د. في: فيتامين د. الإصدار الثالث. Feldman D و Pike JW و Adams JS (محرران). New York، Academic Press، pp. 1789-1809، 2011.

57 Shirakawa AK و Nagakubo D و Hiroshima K و Nakayama T و Jin Z و Yoshie O: 1 25- يستحث تعبير dihydroxyvitamin D3 CCR10 في التمايز النهائي للخلايا B البشرية. J Immunol 180 (5): 2786-2795 ، 2008.

58 Deretic V و Levine B: الالتهام الذاتي والمناعة والتكيفات الميكروبية. مضيف الخلية Microbe 5 (6): 527-549 ، 2009.

59 Deretic V: الالتهام الذاتي كنموذج فطري للمناعة: توسيع نطاق وذخيرة مستقبلات التعرف على الأنماط. Curr Opin Immunol 24 (1): 21-31 ، 2012.

60 Kroemer G و Mariño G و Levine B: الالتهام الذاتي والاستجابة المتكاملة للضغط. Mol Cell 40 (2): 280-293 ، 2010.

61 Mehrpour M، Esclatine A، Beau I and Codogno P: الالتهام الذاتي في الصحة والمرض. 1. تنظيم وأهمية الالتهام الذاتي: نظرة عامة. Am J Physiol Cell Physiol 298: C 776- C785، 2010.

62 Oh JE and Lee HK: الالتهام الذاتي في التعرف الفطري على مسببات الأمراض والمناعة التكيفية. يونسي ميد ج 53 (2): 241- 247 ، 2012.

63 Levine B و Kroemer G: الالتهام الذاتي في التسبب في المرض. الخلية 132 (1): 27-42 ، 2008.

64 Wu S و Sun J: فيتامين د ومستقبل فيتامين د والتلوث الكلي في الالتهاب والعدوى. Discov Med 11 (59): 325-335 ، 2011.

65 Choi AMK و Ryter SW و Levine B: الالتهام الذاتي في صحة الإنسان والمرض. N Engl J Med 368 (7): 651-661 ، 2013. 66 Høyer-Hansen M، Bastholm L، Mathiasen IS، Elling F and Jäättelä M: فيتامين D التناظري EB1089 يؤدي إلى تغيرات جذرية في الجسم ويصبح بيكلين 1- بوساطة موت الخلايا البلعمة الذاتية. تمايز موت الخلية 12: 1297-1309 ، 2005.

67 Høyer-Hansen M: بروتين كيناز منشط AMP. منظم عالمي للالتهام الذاتي. Autophagy 3 (4): 381-383 ، 2007.

68 Glick D و Barth S و Macleod KF: الالتهام الذاتي: الآليات الخلوية والجزيئية. J Pathol 221 (1): 3-12 ، 2010.

69 He MX و MacLeod IX و Jia W و He YW: التلقيح الكلي في تطور الخلايا اللمفاوية التائية ووظيفتها. الجبهة المناعية 3:22 ، 2012

70 Legion LA و Temime-Smaali N و Lafont F: Ubiquitylation والالتهام الذاتي في السيطرة على الالتهابات البكتيرية والاستجابات ذات الصلة. Cell Microbiol 13 (9): 1303-1311 ، 2011.

71 Nedjic J و Aichinger M و Klein L: الالتهام الذاتي وتعليم الخلايا التائية في الغدة الصعترية: تناول الطعام بنفسك لتعرف نفسك. دورة الخلية 7 (23): 3625-3628 ، 2008.

72 Winiarska M و Bil J و Nowis D و Golab J: مسارات التحلل البروتيني المشاركة في تعديل مستويات CD20. Autophagy 6 (6): 810- 812 ، 2010.

73 Travassos LH و Carneiro LA و Girardin S و Philpott DJ: تربط بروتينات Nod الاستشعار البكتيري والالتهام الذاتي. Autophagy 6 (3): 409-411 ، 2010.

74 Hmama Z و Sendide K و Talal A و Garcia R و Dobos K و Reiner NE: التحليل الكمي للاندماج phagolysosome في الخلايا السليمة: تثبيط بواسطة mycobacterial lipoarabinomannan والإنقاذ بواسطة 1 ، 25- Dihydroxyvitamin D {{3} } مسار فوسفوينوزيتيد 3- كيناز. J Cell Sci 117: 2131-2139 ، 2004.

75 Yuk JM و Shin DM و Lee HM و Yang CS و Jin HS و Kim KK و Lee ZW و Lee SH و Kim JM و Jo EK: يحفز فيتامين D3 الالتهام الذاتي في الخلايا الأحادية البشرية / الضامة عبر الكاثيليسيدين. مضيف الخلية Microbe 6 (3): 231-243 ، 2009.

76 وانغ جي: Beclin 1 جسر الالتهام الذاتي ، موت الخلايا المبرمج ، والتمايز. Autophagy 4 (7): 947-948 ، 2008.

77 ليانغ سي: التنظيم السلبي للالتهام الذاتي. اختلاف موت الخلية 17 (12): 1807-1815 ، 2010.

78 Chandra G ، و Selvaraj P ، و Jawahar MS ، و Banurekha VV ، و Narayanan PR: تأثير فيتامين D3 على القدرة البلعمية للبلاعم مع المتفطرة السلية الحية والاستجابة التكاثرية اللمفاوية في مرض السل الرئوي. J Clin Immunol 24 (3): 249-257 ، 2004.

79 أبو عامر واي وبار شافيت زد: ضعف تمايز الضامة المشتقة من نخاع العظم في نقص فيتامين د. خلية إمونول 151 (2): 356-368 ، 1993.

80 Korf H و Wines M و Stijlemans B و Takaishi T و Robert S و Miani M و Eizirik DL و Gysemans C و Mathieu C: 1 ، 25- يقلل Dihydroxyvitamin D3 من قدرة البلاعم على الالتهاب وتحفيز الخلايا التائية من خلال آلية تابعة لـ IL -10-. علم الأحياء المناعي 217 (12): 1292-1300 ، 2012.

81 Tokuda N و Levy RB: 1 ، 25- يحفز Dihydroxyvitamin D3 البلعمة ولكنه يثبط تعبير مستضد HLA-DR و CD13 في البالعات أحادية النواة البشرية. Proc Soc Exp Biol Med 211 (3): 244-250 ، 1996.

82 Zughaier SM و Shafer WM و Stephens DS: الببتيدات المضادة للميكروبات والذيفان الداخلي تمنع إطلاق السيتوكين وأكسيد النيتريك ولكنها تضخم استجابة الجهاز التنفسي في الضامة البشرية والفأرية. خلية Microbiol 7 (9): 1251-1262 ، 2005.

83 Blanco P و Palucka AK و Pascual V و Banchereau J: الخلايا المتغصنة والسيتوكينات في الأمراض الالتهابية البشرية وأمراض المناعة الذاتية. عامل نمو السيتوكين Rev 19 (1): 41-52 ، 2008.

84 Kushwa R و Hu J: دور الخلايا المتغصنة في تحريض الخلايا التائية التنظيمية. خلية Biosci 1 (1): 20 ، 2011.

85 Steinman RM و Hawiger D و Liu K و Bonifaz L و Bonnyay D و Mahnke K و Iyoda T و Ravetch J و Dhodapkar M و Inaba K و Nussenzweig M: وظيفة الخلية المتفرعة في الجسم الحي أثناء الحالة المستقرة: دور في التسامح المحيطي. Ann NY Acad Sci 987: 15-25 ، 2003.

86 Singh VK و Mehrotra S و Agarwal SS: نموذج السيتوكينات Th1 و Th2. علاقتها بالمناعة الذاتية والحساسية. Immunol Res 20: 147-161 ، 1999.

87 ألبرتس ب ، جونسون أ ، لويس جيه ، راف إم ، روبرتس ك ، وولتر ب. نظام المناعة التكيفي. في: البيولوجيا الجزيئية للخلية. أندرسون إم وغرانوم إس ، محرران. نيويورك ، جارلاند ساينس ، ص. 1539-1601 ، 2008.

88 Canning MO و Grotenhuis K و de Wit H و Ruwhof C و Drexhage HA: 1- ، 25- Dihydroxyvitamin D3 (1،25 (OH) (2) D (3)) يعيق نضج الخلايا التغصنية غير الناضجة النشطة بالكامل من الخلايا الوحيدة. Eur J Endocrinol 145 (3): 351-357 ، 2001.

89 Adler HS و Steinbrink K: الخلايا المتغصنة المحولة في الصحة والمرض: صديق وعدو! Eur J Dermatol 17 (6): 476- 491 ، 2007.

90 Sloka S و Silva C و Wang J و Yong VW: غلبة استقطاب Th2 بفيتامين D من خلال آلية تعتمد على STAT 6-. J Neuroinflammation 8:56 ، 2011.

91 Jeffery LE و Burke F و Mura M و Zheng Y و Qureshi OS و Hewison M و Walker LSK و Lammas DA و Raza K و Sansom DM: 1 و 25- Dihydroxyvitamin D3 و Interleukin -2 تتحد مع تمنع إنتاج الخلايا التائية من السيتوكينات الالتهابية وتعزز تطوير الخلايا التائية التنظيمية التي تعبر عن CTLA -4 و FOXP3. J Immunol 183 (9): 5458-5467 ، 2009.

92 Afzali B و Mitchell P و Lechler RI و John S و Lombardi G: سلسلة مراجعة مصغرة متعدية على خلايا Th17: تحريض إنتاج الإنترلوكين -17 بواسطة الخلايا التائية التنظيمية. Clin Exp Immunol 159 (2): 120-130 ، 2010.

93 Prietl B و Pilz S و Wolf M و Tomaschitz A و Obermayer-Pietsch B و Graninger W و Pieber TR: مكملات فيتامين د والخلايا التائية التنظيمية في مواضيع تبدو صحية: علاج فيتامين د لأمراض المناعة الذاتية؟ Isr Med Assoc J 12 (3): 136-139 ، 2010.

94 بيترسون RA: تنظيم الخلايا التائية: أنماط ظاهرية متنوعة جزء لا يتجزأ من التوازن المناعي وقمعها. Toxicol Pathol 40 (2): 186-204 ، 2012.

95 Schmidt SV و Nino-Castro AC و Schultze JL: الخلايا المتغصنة المنظمة: هناك أكثر من مجرد تنشيط للمناعة. الجبهة المناعية 3:274 ، 2012.

96 Mahnke K و Ring S و Bedke T و Karakhanova S و Enk AH: تفاعل الخلايا التائية التنظيمية مع الخلايا العارضة للمستضد في الصحة والمرض. كيم إمونول أليرجي 94: 29-39 ، 2008.

97 Kreindler JL، Steele C، Nguyen N، Chan YR، Pilewski JM، Alcorn JF، Vyas YM، Aujla SJ، Finelli P، Blanchard M، Zeigler SF، Logar A، Hartigan E، Kurs-Lasky M، Rockette H، Ray A ، و Kolls JK: يخفف فيتامين D3 من استجابات Th2 لـ Aspergillus fumigatus التي تم تركيبها بواسطة CD4 plus T-cells من مرضى التليف الكيسي المصابين بداء الرشاشيات القصبي الرئوي التحسسي. J Clin Invest 120 (9): 3242-3254 ، 2010.

98 von Essen MR و Kongsbak M و Schjerling P و Olgaard K و Odum N و Geisler C: يتحكم فيتامين D في إشارات مستقبلات مستضد الخلايا التائية وتنشيط الخلايا التائية البشرية. Nat Immunol 11 (4): 344-349 ، 2010.

99 Willheim M و Thien R و Schrattbauer K و Bajna E و Holub M و Gruber R و Baier K و Pietschmann P و Reinisch W و Scheiner O و Peterlik M: التأثيرات التنظيمية لـ 1 ، 25- Dihydroxyvitamin D3 على إنتاج السيتوكين من الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي البشري. J Clin Endocrinol Metab 84 (10): 3739-3744 ، 1999.

100 Cantorna MT: لماذا تعبر الخلايا التائية عن مستقبلات فيتامين د؟ Ann NY Acad Sci 1217: 77-82 ، 2011.

101 Chang SH و Chung Y و Dong C: يمنع فيتامين D إنتاج السيتوكين Th17 عن طريق تحفيز تعبير البروتين المتماثل C / EBP (CHOP). جي بيول كيم 285 (50): 38751-3855 ، 2010.

102 Joshi S، Pantalena LC، Liu XK، Gaffen SL، Liu H، RohowskyKochan C، Ichiyama K، Yoshimura A، Steinman L، Christakos S and Youssef S: 1 ، 25- Dihydroxyvitamin D (3) يحسن المناعة الذاتية Th17 عبر التعديل النسبي للإنترلوكين - 17 أ. Mol Cell Biol 31 (17): 3653-3669 ، 2011.

103 Dimeloe S و Richards DF و Urry ZL و Gupta A و Stratigou V و Farooque S و Saglani S و Bush A و Hawrylowicz CM: 1 ، 25- يعزز Dihydroxyvitamin D3 التعبير عن CD200 بواسطة الخلايا التائية البشرية والمقيمة في مجرى الهواء . Thorax 67 (7): 574-581 ، 2012. 104 Enioutina EY و Bareyan D و Daynes RA: روابط TLR التي تحفز عملية التمثيل الغذائي لفيتامين D3 في الخلايا التغصنية النشطة للفئران يمكن أن تعمل كمساعدات مخاطية فعالة للقاحات المعطاة تحت الجلد. اللقاح 26 (5): 601-613 ، 2008.

105 Ivanov AP و Dragunsky EM و Chumakov KM: 1 ، 25- يعزز Dihydroxyvitamin D3 الاستجابات المناعية الجهازية والمخاطية للقاح فيروس شلل الأطفال المعطل في الفئران. J إنفيكت ديس 193 (4): 598-600 ، 2006.

106 Yu S و Bruce D و Froicu M و Weaver V و Cantorna MT: فشل توجيه الخلايا التائية ، وانخفاض الخلايا الليمفاوية داخل الظهارة CD4 / CD8 ، والتهاب في أمعاء فئران مستقبلات فيتامين د KO. Proc Natl Acad Sci USA 105 (52): 20834-20839 ، 2008. 107 Kim SY و Suh HW و Chung JW و Yoon SR و Choi I: وظائف متنوعة لـ VDUP1 في تكاثر الخلايا والتمايز والأمراض. خلية مول إمونول 4 (5): 345-351 ، 2007.

108 Fallarino F و Grohmann U: استخدام أداة قديمة لإشعال ونشر التحمل المناعي: IDO كمحفز ومضخم لوظائف الخلايا التائية التنظيمية. Curr Med Chem 18 (15): 2215-2221 ، 2011.

109 Delgado M: توليد الخلايا المتغصنة التحمل مع الببتيدات العصبية. Hum Immunol 70 (5): 300-307 ، 2009.

110 Spadoni I و Iliev ID و Rossi G و Rescigno M: تنتج الخلايا التغصنية TSLP الذي يحد من تمايز خلايا Th17 ، ويعزز نمو Treg ، ويحمي من التهاب القولون. مناعي الغشاء المخاطي (2): 184-193 ، 2012.

111 كلارك DA: جزيئات تأشير التسامح. كيم إمونول أليرجي 89: 36-48 ، 2005.

112 Strowig T و Brilot F و Münz C: وظائف غير سامة للخلايا للخلايا القاتلة الطبيعية: تقييد مباشر لمسببات الأمراض والمساعدة على المناعة التكيفية. J Immunol 180 (12): 7785-7791 ، 2008.

113 Vivier E و Raulet DH و Moretta A و Caligiuri MA و Zitvogel L و Lanier LL و Yokoyama WM و Ugolini S: مناعة فطرية أم تكيفية؟ مثال الخلايا الطبيعية القاتلة. العلوم 331 (6013): 44-49 ، 2011.

114 برادي جي ، كاروتا إس ، ثونج آر بي ، تشان سي جيه ، هاياكاوا واي ، سميث إم جي ، ونوت إس إل: تتحكم تفاعلات السيتوكينات المتعددة في نضوج الخلايا القاتلة الطبيعية. J Immunol 185 (11): 6679-6688 ، 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F و Adib-Conquy M و Cavaillon JM: الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) في المناعة الفطرية المضادة للبكتيريا: الملائكة أم الشياطين؟ مول ميد 18: 270-285 ، 2010.

116 Walzer T و David M و Robbins SH و Zitvogel L و Vivier E: الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا المتغصنة: "l'union fait la force". الدم 106 (7): 2252-2258 ، 2005.

117 Ravid A و Koren R و Maron L و Liberman UA: 1،25 (OH) 2D3 يزيد من السمية الخلوية والإفراز الخلوي في الخلايا القاتلة التي تنشط اللمفوكين. Mol Cell Endocrinol 96 (1-2): 133-139 ، 1993.

118 Zafirova B و Wensveen FM و Gulin M و Polić B: تنظيم وظيفة الخلايا المناعية والتمايز بواسطة مستقبلات NKG2D. Cell Mol Sci 68: 3519-3529 ، 2011.

119 جميل KM و Khakoo SI: تفاعلات KIR / HLA والمناعة المسببة للأمراض. J Biomed Biotech 2011: 298348 ، 2011.

120 بن الياهو س: هل يمكننا حقًا معرفة ما إذا كان عامل الضغط يزيد أو يقلل من نشاط الخلية القاتلة الطبيعية؟ Brain Behav Immun 26 (8): 1224-1225 ، 2012.

121 Meron G و Tishler Y و Shaashua L و Rosenne E و Levi B و Melamed R و Gotlieb N و Matzner P و Gorski L و Ben-Eliyahu S: PGE (2) يثبط نشاط NK في الجسم الحي مباشرةً ومن خلال هرمونات الغدة الكظرية: التأثيرات التي لا يمكن أن تنعكس من خلال التقييم خارج الجسم الحي للسمية الخلوية NK. Brain Behav Immun 28: 128- 138 ، 2013.

122 Lemire JM: الدور المناعي لـ 1 ، 25- ثنائي هيدروكسي فيتامين د 3. J Cell Biochem 49 (1): 26-31 ، 1992.

123 Kaneno R و Duarte AJ و Borelli A: نشاط قاتل طبيعي في الكساح التجريبي التجريبي. إمونول ليت 81 (3): 183- 189 ، 2002.

124 Leung KH: تثبيط الخلية القاتلة الطبيعية للإنسان والسمية الخلوية للخلايا القاتلة التي تنشط اللمفوكين والتمايز بفيتامين D3. Scand J Immunol 30 (2): 199-208 ، 1989.

125 Rebut-Bonneton C و Demignon J: تأثير الكالسيتريول على سمية الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي. Biomed Pharmacother 45 (8): 369-372 ، 1991.

126 El-Shazly AE and Lefebvre P: تعديل في مستبد الخلايا القاتلة الطبيعية الناجم عن التحفيز الكيميائي اليوزيني بواسطة الانجذاب الكيميائي اليوزيني المستحث بالإنترلوكين -15 وفيتامين D3: محتمل NKeosinophil crosstalk عبر IL -8 في الفسيولوجيا المرضية التهاب الأنف. ميديات إنالام 2011: 373589 ، 2011.

127 Merino F و Alvarez-Mon M و de la Hera A و Alés JE و Bonilla F و Durantez A: تنظيم السمية الخلوية القاتلة الطبيعية بمقدار 1 ، 25- ثنائي هيدروكسي فيتامين D3. خلية إمونول 118 (2): 328-336 ، 1989.

128 Tamori S و Uchiyama T و Uchino H: 1 ، 25- يعزز Dihydroxyvitamin D3 التنظيم الأعلى لمستقبلات الإنترلوكين -2 (p55) عن طريق إنترلوكين -2. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52 (6): 996- 1003 ، 1989.

129 Quesada JM و Serrano I و Borrego F و Martin A و Peña J و Solana R: تأثير الكالسيتريول على الخلايا القاتلة الطبيعية من الأشخاص المصابين بالتحلل الدموي والأشخاص العاديين. Calcif Tissue Int 56 (2): 113-117 ، 1995.

130 Garcion E و Sindji L و Leblondel G و Brachet P و Darcy F: 1 ، 25- ينظم ثنائي هيدروكسي فيتامين D3 تخليق -جلوتاميل ترانسبيبتيداز ومستويات الجلوتاثيون في الخلايا النجمية الأولية للفئران. J Neurochem 73 (2): 859-866 ، 1999.

131 Kechrid Z و Hamdi M و Naziroğlu M و Flores-Arce M: تعمل مكملات فيتامين د على تعديل الدم والأنسجة والزنك وجلوتاثيون الكبد والمعايير الكيميائية الحيوية في الدم في الفئران المصابة بداء السكري عند اتباع نظام غذائي ينقصه الزنك. بيول تريس إليم ريس 148 (3): 371-377 ، 2012.

132 Balogh G و de Boland AR و Boland R و Barja P: تأثير 1،25 (OH) 2- فيتامين D (3) على تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية: دور بروتين كيناز C والكالسيوم خارج الخلية. أكسب Mol Pathol 67 (2): 63-74 ، 1999.

133 Lee KN و Kang HS و Jeon JH و Kim EM و Yoon SR و Song H و Lyu CY و Piao ZH و Kim SU و Han YH و Song SS و Lee YH و Song KS و Kim YM و Yu DY و Choi I: VDUP1 مطلوب لتطوير الخلايا القاتلة الطبيعية. الحصانة 22 (2): 195-208 ، 2005.

134 إسازاده-نافيكاس إس: التفاعل الذاتي لخلية NKT: المفتاح الرئيسي التطوري للتوازن المناعي؟ J Mol Cell Biol 4 (2): 70- 78 ، 2012.

135 Juno JA و Keynan Y و Fowke KR: خلايا NKT الثابتة: التنظيم والوظيفة أثناء العدوى الفيروسية. مسببات الأمراض بلوس 8 (8): e1002838 ، 2012.

136 Cantorna MT: الآليات الكامنة وراء تأثير فيتامين د على جهاز المناعة. Proc Nutr Soc 69 (3): 286-289 ، 2010.

137 Yassai M و Cooley B و Gorski J: الديناميات التنموية لما بعد الانتقاء Thymic DN iNKT. بلوس واحد 7 (8): e43509 ، 2012.

138 Yu S و Cantorna MT: مستقبل فيتامين د مطلوب لتنمية خلايا iNKT. Nat Acad Sci USA 105 (13): 5207- 5212 ، 2008.

139 Yue X و Izcue A و Borggrefe T: الدور الأساسي للوحدة الفرعية الوسيطة MED 1 في تطوير الخلايا التائية القاتلة الطبيعية. Proc Natl Acad Sci USA 108 (41): 17105-17110 ، 2011.

140 Bendelac A و Savage PB و Teyton L: بيولوجيا خلايا NKT. Annu Rev Immunol 25: 297-336 ، 2007.

141 Brennan PJ ، و Tatituri RVV ، و Brigl M ، و Kim EY ، و Tuli A ، و Sanderson JP ، و Gadola SD ، و Hsu FF ، و Besra GS ، و Brenner MB: تتعرف الخلايا القاتلة الطبيعية على المستضد الذاتي الدهني الناجم عن إشارات الخطر الميكروبي. Nat Immunol 12 (12): 1202-1211، 2012. 142 Morgan JW، Morgan DM، Lasky SR، Ford D، Kouttab N، and Maizel AL: متطلبات تحريض تنظيم الجينات بوساطة فيتامين د في الإنسان الطبيعي ب- الخلايا الليمفاوية. J Immunol 157 (7): 2900-2908 ، 1996.

143 Cecere TE و Todd SM و LeRoith T: تنظيم الخلايا التائية في عدوى الفيروس الشرياني والفيروس التاجي: هل تحمي من المرض أم تعززه؟ الفيروسات 4: 833-846 ، 2012.

144 Pappworth IY و Wang EC و Rowe M: يرتبط التحول من العدوى الكامنة إلى العدوى المنتجة في الخلايا البائية المصابة بفيروس إبشتاين بار بالتوعية بقتل الخلايا القاتلة الطبيعية. J Virol 81 (2): 474-482 ، 2007.

145 Subleski JJ و Jiang Q و Weiss JM و Wiltrout RH: الشخصية المنقسمة لخلايا NKT في الأورام الخبيثة واضطرابات المناعة الذاتية والحساسية. العلاج المناعي 3 (10): 1167-1184 ، 2011.

146 Watarai H و Sekine-Kondo E و Shigeura T و Motomura Y و Yasuda T و Satoh R و Yoshida H و Kubo M و Kawamoto H و Koseki H و Taniguchi M: تطوير ووظيفة الخلايا التائية القاتلة الطبيعية التي تنتج TH {{ 3}} وسيتوكينات TH 17-. بلوس بيولوجي 10 (2): e1001255 ، 2012.

147 Taraban VY و Martin S و Attfield KE و Glennie MJ و Elliott T و Elewaut D و Van Calenbergh S و Linclau B و Al-Shamkhani A: تعزز خلايا NKT الثابتة CD8 بالإضافة إلى استجابات الخلايا التائية السامة للخلايا عن طريق تحفيز تعبير CD70 على الخلايا المتفرعة . J Immunol 180 (7): 4615-4620 ، 2008.

148 Parietti V و Chifflot H و Sibilia J و Muller S و Monneaux F: يتغلب علاج Rituximab على تقليل خلايا iNKT التنظيمية في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي. كلين إمونول 134 (3): 331-339 ، 2010.

149 Ooi JH و Chen J و Cantorna MT: تنظيم فيتامين د لوظيفة المناعة في القناة الهضمية: لماذا تحتوي الخلايا التائية على مستقبلات فيتامين د؟ Mol Aspects Med 33 (1): 77-82 ، 2012.

150 Yu S و Cantorna MT: الاختزال اللاجيني في خلايا iNKT بعد نقص فيتامين د في الرحم في الفئران. J Immunol 186 (3): 1384-1390 ، 2011.

151 Gordy LE و Bezbradica JS و Flyak AI و Spencer CT و Dunkle A و Sun J و Stanic AK و Boothby MR و He YW و Zhao Z و Van Kaer L و Joyce S: IL -15 ينظم التوازن والنضج النهائي لـ خلايا NKT. J Immunol 187 (12): 6335-6345 ، 2011.

152 Ma LJ و Acero LF و Zal T و Schluns K: يؤدي العرض العابر لـ IL -15 بواسطة الخلايا الظهارية المعوية إلى تطوير CD8 IELs. J Immunol 183 (2): 1044-1054 ، 2009.

153 Gao J و Ma X و Gu W و Fu M و An J و Xing Y و Gao T و Li W و Liu Y: وظائف جديدة لخلايا الفئران B1: القدرات النشطة في البلعمة والميكروبات. Eur J Immunol 42 (4): 982-992 ، 2012.

154 Qian L و Qian C و Chen Y و Bai Y و Bao Y و Lu L و Cao X: برنامج الخلايا التغصنية التنظيمية B- الخلايا للتمايز إلى CD19hiFc IIbhi الخلايا B التنظيمية من خلال IFN- و CD40L. الدم 120 (3): 581-591 ، 2012.

155 Kin NW و Chen Y و Stefanov EK و Gallo RL و Kearney JF: ينظم الببتيد المضاد للميكروبات المرتبط بالكاثلين وظيفة الخلايا التائية والخلايا البائية بشكل تفاضلي. Eur J Immunol 41 (10): 3006-3016 ، 2011.

156 Wuerth K و Hancock RE: رؤى جديدة في تعديل الكاثليسيدين للمناعة التكيفية. Eur J Immunol 41 (10): 2817- 2819 ، 2011.

157 Chen S و Sims GP و Chen XX و Gu YY و Chen S و Lipsky PE: التأثيرات المعدلة لـ 1 ، 25- Dihydroxyvitamin D3 على تمايز الخلايا B البشرية. جي إمونول 179: 1634-1647 ، 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K، Heine G، Hartmann B، Baumgrass R، Radbruch A and Worm M: 1، 25- Dihydroxyvitamin D3 يضعف تنشيط NF-kB في الخلايا البائية الساذجة للإنسان. Biochem Biophys Res Commun 407 (4): 699-702 ، 2011.

159 Galli G و Pittoni P و Tonti E و Malzone C و Uematsu Y و Tortoli M و Maione D و Volpini G و Finco O و Nuti S و Tavarini S و Dellabona P و Rappuoli R و Casorati G و Abrignani S: تحافظ خلايا NKT الثابتة استجابات وذاكرة خلايا B محددة. Proc Natl Acad Sci USA 104 (10): 3984-3989 ، 2007.

160 Enoksson SL و Grasset EK و Hägglöf T و Mattsson N و Kaiser Y و Gabrielsson S و McGaha TL و Scheynius A و Karlsson MC: يتسبب السيتوكين الالتهابي IL -18 في استجابات الجسم المضادة الفطرية ذاتية التفاعل التي ينظمها القاتل الطبيعي T -خلايا. Proc Natl Acad Sci USA 108 (51): E 1399-1407 ، 2011.

161 Tonti E و Fedeli M و Napolitano A و Iannacone M و von Andrian UH و Guidotti LG و Abrignani S و Casorati G و Dellabona P: تحفز خلايا NKT المساعدة المسامية استجابات محدودة للخلايا البائية وتشكيل المركز الجرثومي في غياب CD4 (زائد ) مساعدة الخلايا التائية. J Immunol 188 (7): 3217-3222 ، 2012.

162 Wen X و Yang JQ و Kim PJ و Singh RR: التنظيم المتماثل للخلايا B في المنطقة الهامشية بواسطة الخلايا التائية القاتلة الطبيعية الثابتة. PLoS One 6 (10): e26536 ، 2011.

163 Yang JQ و Wen X و Kim PJ و Singh RR: تمنع خلايا NKT الثابتة الخلايا B النشطة بطريقة تعتمد على التلامس و CD1d. J Immunol 186 (3): 1512-1520 ، 2011.

164 Bialecki E و Paget C و Fontaine J و Capron M و Trottein F و Faveeuw C: دور الخلايا الليمفاوية B في المنطقة الهامشية في تنشيط خلايا NKT الثابتة. J Immunol 182 (10): 6105-6113 ، 2009.

165 Bosma A و Abdel-Gadir A و Isenberg DA و Jury EC و Mauri C: يعد عرض مستضد الدهون بواسطة CD1d plus B-cells ضروريًا للحفاظ على الخلايا التائية القاتلة الطبيعية. حصانة 36 (3): 477-490 ، 2012.

166 Sinha A و Hollingsworth KG و Ball S و Cheetham T: يرتبط تحسين حالة فيتامين D للبالغين الذين يعانون من نقص فيتامين D بتحسين وظيفة الأكسدة في الميتوكوندريا في العضلات الهيكلية. J Clin Endocrinol Metab 98 (3): E 509-513، 2013. 167 Rossi AE، Boncompagni S and Dirksen RT: Sarcoplasmic reticulum-mitochondrial symbiosis: إشارات ثنائية الاتجاه في العضلات الهيكلية. Exerc Sport Sci Rev 37 (1): 29-35 ، 2009.

168 Bergman P و Lindh AU و Björkhem-Bergman L و Lindh JD: فيتامين D والتهابات الجهاز التنفسي: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للتجارب المعشاة ذات الشواهد. PLoS One 8 (6): e65835 ، 2013.

169 بيرغمان بي ، نورلين إيه سي ، هانسن إس ، ريكا آر إس ، أجيربيرث بي ، بيوركيم بيرجمان إل ، إكستروم إل ، ليند جيه دي ، أندرسون جيه: مكملات فيتامين د 3 في المرضى الذين يعانون من التهابات الجهاز التنفسي المتكررة: دراسة تدخل عشوائية ومزدوجة التعمية . BMJ Open 2 (6): e001663 ، 2012.

170 Pfeffer PE و Hawrylowicz CM: فيتامين د وأمراض الرئة. Thorax 67 (11): 1018-1020 ، 2012.

171 Décard BF ، و von Ahsen N ، و Grunwald T ، و Streit F ، و Street A ، و Niggemeier P ، و Schottstedt V ، و Riggert J ، و Gold R ، و Chan A: انخفاض فيتامين D وارتفاع النشاط المناعي ضد فيروس Epstein-Barr قبل أول ظهور سريري متعدد تصلب. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83 (12): 1170-1173 ، 2012.

172 Mealy MA و Newsome S و Greenberg BM و Wingerchuk D و Calabresi P و Levy M: انخفاض مستويات فيتامين د في الدم ومرض التهاب النخاع الشوكي المتكرر. Arch Neurol 69 (3): 352-356 ، 2012.

173 Simon KC و Munger KL و Ascherio A: فيتامين D والتصلب المتعدد: علم الأوبئة والمناعة وعلم الوراثة. Curr Opin Neurol 25 (3): 246-251 ، 2012.

174 Smolders J و Schuurman KG و van Strien ME و Melief J و Hendrickx D و Hol EM و van Eden C و Luchetti S و Huitinga I: التعبير عن مستقبلات فيتامين D وإنزيمات التمثيل الغذائي في أنسجة المخ المصابة بالتصلب المتعدد. J Neuropathol Exp Neurol 72 (2): 91-105 ، 2013.

175 Fragoso TS و Dantas AT و Marques CD و Rocha Junior LF و Melo JH و Costa AJ و Duarte AL: 25- مستويات هيدروكسي فيتامين D3 في مرضى الذئبة الحمامية الجهازية وارتباطها بالمعايير السريرية والاختبارات المعملية. القس براس ريوماتول 52 (1): 60-65 ، 2012.

176 Eichhorn A و Lochner S و Belz GG: فيتامين D للوقاية من الأمراض؟ Dtsch Med Wochenschr 137 (17): 906-912 ، 2012. (بالألمانية)

177 Woloszynska-Read A و Johnson CS و Trump DL: فيتامين D والسرطان: الجوانب السريرية. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25 (4): 605-615 ، 2011.

178 Penna-Martinez M و Ramos-Lopez E و Stern J و Kahles H و Hinsch N و Hansmann ML و Selkinski I و Grünwald F و Vorländer C و Bechstein WO و Zeuzem S و Holzer K و Badenhoop K: ضعف تنشيط فيتامين D وترابطه مع الأنماط الفردانية CYP24A1 في سرطان الغدة الدرقية المتمايز. Thyroid 22 (7): 709-716 ، 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M و Grabiec M و Sadlecki P و Gotowska M و Walentowicz P و Krintus M و Mankowska-Cyl A و Sypniewska G: 25 (OH) D3 في مرضى سرطان المبيض وعلاقته بالبقاء على قيد الحياة. Clin Biochem 45 (18): 1568-1572، 2012. 180 Abou-Raya A، Abou-Raya S and Helmii M: تأثير مكملات فيتامين د على العلامات الالتهابية والمرقئة ونشاط المرض لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية: تجربة عشوائية مضبوطة بالغفل. J Rheumatol 40 (3): 265-272 ، 2013.