ما هو سبب جائحة اوميكرون؟

خلفية

اكتشاف وتطوير Omicron

في 26 نوفمبر 2021 ، صنفت منظمة الصحة العالمية سلالة الفيروس التاجي الجديد B.1.1.529 الموجودة في جنوب إفريقيا على أنها خامس "متغير مثير للقلق" (VOC) وأطلق عليها اسمأوميكرون. ظهرت 35 طفرة مذهلة في بروتين سبايك لهذه السلالة الطافرة ، وخاصة 15 طفرة في منطقة RBD ، والتي تلعب دورًا مهمًا في عملية التعرف على الفيروس للخلايا المضيفة ، مما أثار انتباه العلماء في جميع أنحاء العالم. تبعًا،أوميكرونسرعان ما حلت محل دلتا باعتبارها السلالة السائدة في العديد من البلدان في شهرين فقط ، مما يدل على قدرة قوية على الانتشار. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسات أن الأشخاص المصابين بشكل طبيعي أو الذين تم تطعيمهم سيظلون مصابينأوميكرون، وانخفضت عيارات الأجسام المضادة المعادلة للأوميكرون في عينات مصل السكان المذكورين أعلاه بشكل ملحوظ ، مما يشير إلى أن السلالة المتحولة لها قوة قويةمنيعالقدرة على التهرب.

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com

فوائد Cistanche deserticola تحسن جهاز المناعة ، انقر هنا للحصول على العينة

Thinking

العديد من الأسئلة حول أوميكرون

ما هي الآلية الجزيئية التي يتم بها العدوى ومنيعتم تحسين التهرب من Omicron بشكل ملحوظ مقارنة مع WT والمركبات العضوية المتطايرة الأخرى؟

كيف الطفرات 35 فيأوميكرونبروتين سبايك يؤثر على الفيروس؟

كيف يجب أن تصمم لقاحات وعقاقير علاجية آمنة وفعالة لأوميكرون؟

في 25 يناير ، نشر فريق البروفيسور وانغ شيانغشي من معهد الفيزياء الحيوية التابع للأكاديمية الصينية للعلوم مقالًا ضخمًا بعنوان "التوصيفات الهيكلية والوظيفية للعدوى المتغيرة ومنيعتجنب فيروس SARS-CoV -2 متغير Omicron "في مجلة Cell. تم استخدام مستضد Omicron Spike Trimer والآلية المعقدة لـ Spike Trimer ومستقبل ACE2 للإجابة على الأسئلة أعلاه من خلال التحليل الهيكلي والتجارب الكيميائية الحيوية.

في هذه الدراسة ، قدمت ACROBiosystems كواشف بحثية مهمة وقدمت مساهمات مهمة في التعبير عن المستضد والتحليل الكيميائي الحيوي. في تجربة تحليل بنية البروتين Omicron Spike ، طور المشروع واستخدم بروتين Spike trimer (Cat.No.SPN-C52Hz) الذي تنتجه شركة ACROBiosystems.

01. Omicron Spike Trimer عزز الاستقرار

عبّر الباحثون أولاً عن Omicron Spike Trimer في حالة Prefusion بواسطة المؤتلف في المختبر وقاموا بتحليل بنية Spike Trimer باستخدام المجهر الإلكتروني المبرد عند درجة الحموضة الفيزيولوجية العادية 7.5 ودرجة الحموضة الداخلية 5.5 (الشكل 1). يوضح الهيكل أن التشكل المكاني لبروتين Omicron Spike في بيئتي الأس الهيدروجيني متماثل تقريبًا ، مع RBD واحد في التشكل "الأعلى" واثنين من RBD في التشكل "السفلي" ، بينما Spike Trimer من WT وسلالات VOC الأخرى بالإضافة إلى ما سبق في هذه الحالة المكانية ، هناك أيضًا ثلاثة RBDs في التشكل "السفلي".

من خلال مقارنة هياكل اثنين من البروتينات الطافرة Spike ، Omicron و Delta ، وجد أنه نظرًا لأن موقع الطفرة الذي ظهر حديثًا على بروتين Omicron Spike زاد من التفاعلات المحبة للماء والكارهة للماء بين التشكل "الأعلى" RBD والتشكيل "السفلي" RBD ، هذين RBDs لهذا التشكل أقرب في الفضاء ولديهما مساحة تفاعل أكبر ، مما يوفر تفسيرًا لوجود حالة بنية مكانية واحدة فقط من بروتين Omicron Spike. بالإضافة إلى ذلك ، فإن مساحة التفاعل للوحدتين الفرعيتين S1 و S2 لمونومرات مختلفة في Omicron Spike Trimer أكبر ، مما يجعل الهيكل العام لـ Spike Trimer يبدو أكثر "مضغوطًا" ، ويتم تحسين استقرار البروتين. ليس ذلك فحسب ، فقد أظهرت نتائج التجارب البيوكيميائية أيضًا أن الثبات الحراري لبروتين Omicron Spike كان أعلى من ثبات بروتين WT و Delta Spike (الشكل 2).

زيادة ثبات بروتين سبايك يزيد من كفاءة التعرف على مستقبلات ACE2 ، ولكنه يقلل أيضًا من كفاءة الاندماج اللاحق للمغلف الفيروسي مع غشاء الخلية المضيفة. تمت معالجة بروتينات Spike من سلالات مختلفة عن طريق إضافة التربسين و ACE2 في المختبر ، وتم تحويل نسبة بروتينات Omicron Spike من تشكيل Prefusion الذي يتعرف على مستقبل ACE2 إلى التشكل Postfusion الذي يتوسط اندماج الغشاء من خلال مواجهة الفحص المجهري الإلكتروني ، والذي كان أقل من بروتين WT و Delta Spike. (الصورة 3).

02. انخفض نشاط تحييد أوميكرون بواسطة الأجسام المضادة من الفئة 5

وفقًا لتقارير الأدبيات السابقة ، فقد عدد من الأجسام المضادة COVID التجارية المعتمدة من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير -19 نشاطها المعادل تقريبًا ضد طفرات Omicron ، مثل Regeneron REGN10933 و REGN10987 ؛ Eli Lilly's LY-CoV555 و LY-CoV016 ؛ AZD1061 و AZD8895 من Aspen Likang. من خلال التحليل الهيكلي ، وجد أن حذف الحمض الأميني الجديد أو حدوث طفرة في مناطق NTD و RBD لبروتين Omicron Spike أدى إلى تغييرات كبيرة في حاتمة المستضد ، مما أدى إلى فقدان النشاط المعادل للعديد من الأجسام المضادة المعادلة ضد Omicron ، مثل S477N و T478K على RBD. ، E484K ، Q493R ، G496S ، Q498R ، N501Y ، Y505H ، إلخ.

cistamche في المناعة

صنفت الدراسات السابقة الأجسام المضادة المعادلة إلى فئات I-VI وفقًا للحلقات المختلفة المرتبطة بمولد الضد على RBD من خلال تحليل بنية مجمعات SARS-CoV -2 معادلة الأجسام المضادة ومستضدات RBD التي تم حلها في قاعدة بيانات PDB. في هذه الدراسة ، تم اختبار ما مجموعه 18 من الأجسام المضادة من هذه الفئات الست لقدرتها على تحييد WT و Omicron pseudoviruses. أظهرت النتائج أنه على الرغم من ضعف النشاط المعادل للأجسام المضادة من الفئة V ، إلا أنه لم يتأثر بشكل كبير بطفرة Omicron ، بينما كان للفئات الخمس المتبقية من الأجسام المضادة تأثير ضئيل على Omicron. القدرة على تحييدأوميكرونكان أقل بكثير من WT ، والذي أوضح أيضًا سبب انخفاض النشاط المعادل للأجسام المضادة المعادلة التجارية ضد Omicron بشكل كبير (الشكل 4).

cistanche وتونغكات عليفيحصانة

قام الباحثون أيضًا بتحليل تسلسل بروتين سبايك لفيروسات كورونا التي تستخدم الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 للتعرف على الخلايا المضيفة وإصابتها ، ووجدوا أن 11 من الأحماض الأمينية المحفوظة متورطة في الارتباط بـ ACE2 ، ويمكن تقسيم هذه الأحماض الأمينية إلى مجموعات من الأول إلى الرابع. تشتمل المجموعة الأولى على 6 أحماض أمينية عالية الحفظ G447 ، Y453 ، N487 ، Y489 ، T500 ، G502 ؛ تشتمل المجموعة الثانية على 5 أحماض أمينية بخصائص مماثلة Y449 / F / H و F456 / L و Y473 / F و F486 / L و Y505H ، وتشمل المجموعة الثالثة 5 أحماض أمينية أقل حفظًا G446 / S / T ، L455 / S / Y ، A475 / P / S و G476 / D و G496 / S ، تشتمل المجموعة الرابعة على 5 أحماض أمينية شديدة التغير K417 / V / N / R / T ، E484 / K / P / Q / V / A ، Q493 / N / E / R / Y و Q498 / Y / H / R و N501 / Y / T / D / S (الشكل 6). من بينها ، هناك عدد قليل من الأحماض الأمينية في المجموعة الأولى والثانية ، ومن المتوقع أن هاتين المجموعتين من الأحماض الأمينية قد تلعبان دورًا مهمًا في التعرف على ACE2 والحفاظ على الاستقرار المطابق لبروتين سبايك ، بينما الأحماض الأمينية في المجموعة الثالثة والرابعة لديهم طفرات في المركبات العضوية المتطايرة. تم الإبلاغ عن بعض الأجسام المضادة المعادلة التي تم الإبلاغ عنها حتى الآن ، مثل XGv47 ، و 23-58. 1 ، و S2K146 ، التي تتعرف على حواتم الأحماض الأمينية للمجموعة I-II ، لذلك يمكن لهذه الأجسام المضادة المعادلة أن تتنافس مع ACE2 للارتباط ببروتين سبايك ، و يتم الحفاظ على الحواتم المرتبطة بمستضد بشكل كبير ، ومن المتوقع أن تصبح جيلًا جديدًا من الأجسام المضادة لعلاج والوقاية من أوميكرون وسلالات متحولة فيروس كورونا الجديدة المحتملة.

03. يمكن استخدام المناطق المحمية كإتجاه لتطوير أجسام مضادة من الجيل الجديد

استخدم الباحثون طريقة SPR لاكتشاف تقارب بروتين Omicron RBD مع ACE2 ووجدوا أن النتيجة كانت أعلى بمقدار 2.8 مرة من تلك الخاصة بـ WT RBD. من خلال تحليل البنية ثلاثية الأبعاد لـ Omicron Spike Trimer و ACE2 ، وجد أن هناك نوعين من RBD في التشكل "الأعلى" على بروتين Omicron Spike الذي يرتبط باثنين من ACE2. تشكل الأحماض الأمينية في Omicron تفاعلًا ، والذي يمكن أن يزيد من تقارب Spike مع ACE2 ، لكن وجود طفرات K417N و E484 يقلل من ارتباط Spike بـ ACE2 ، لذلك بشكل عام ، مثل السلالات الطافرة الأخرى ، فإن بروتين Omicron's Spike لديه تقارب متزايد لـ ACE2 (الشكل 5).

الشكل 5. التحليل الإنشائي للمجمع بين بروتين Omicron Spike و ACE2

قام الباحثون أيضًا بتحليل تسلسل بروتين سبايك لفيروسات كورونا التي تستخدم الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 للتعرف على الخلايا المضيفة وإصابتها ، ووجدوا أن 11 من الأحماض الأمينية المحفوظة متورطة في الارتباط بـ ACE2 ، ويمكن تقسيم هذه الأحماض الأمينية إلى مجموعات من الأول إلى الرابع. تشتمل المجموعة الأولى على 6 أحماض أمينية عالية الحفظ G447 ، Y453 ، N487 ، Y489 ، T500 ، G502 ؛ تشتمل المجموعة الثانية على 5 أحماض أمينية بخصائص مماثلة Y449 / F / H و F456 / L و Y473 / F و F486 / L و Y505H ، وتشمل المجموعة الثالثة 5 أحماض أمينية أقل حفظًا G446 / S / T ، L455 / S / Y ، A475 / P / S و G476 / D و G496 / S ، تشتمل المجموعة الرابعة على 5 أحماض أمينية شديدة التغير K417 / V / N / R / T ، E484 / K / P / Q / V / A ، Q493 / N / E / R / Y و Q498 / Y / H / R و N501 / Y / T / D / S (الشكل 6). من بينها ، هناك عدد قليل من الأحماض الأمينية في المجموعة الأولى والثانية ، ومن المتوقع أن هاتين المجموعتين من الأحماض الأمينية قد تلعبان دورًا مهمًا في التعرف على ACE2 والحفاظ على الاستقرار المطابق لبروتين سبايك ، بينما الأحماض الأمينية في المجموعة الثالثة والرابعة لديهم طفرات في المركبات العضوية المتطايرة. تم الإبلاغ عن بعض الأجسام المضادة المعادلة التي تم الإبلاغ عنها حتى الآن ، مثل XGv47 ، و 23-58. 1 ، و S2K146 ، التي تتعرف على حواتم الأحماض الأمينية للمجموعة I-II ، لذلك يمكن لهذه الأجسام المضادة المعادلة أن تتنافس مع ACE2 للارتباط ببروتين سبايك ، و يتم الحفاظ على الحواتم المرتبطة بمستضد بشكل كبير ، ومن المتوقع أن تصبح جيلًا جديدًا من الأجسام المضادة لعلاج والوقاية من أوميكرون وسلالات متحولة فيروس كورونا الجديدة المحتملة.

استنتاج

في هذه الدراسة ، تم استخدام المجهر الإلكتروني البارد لتحليل آلية Omicron Spike Trimer والمركب بين Spike Trimer و ACE2 ، وتم شرح الآلية الجزيئية لعدوى Omicron المعززة والهروب المناعي من خلال التحليل الهيكلي والتجارب البيوكيميائية. توفر المجموعتان المذكورتان أعلاه من حلقات ربط مستضد عالية الحفظ أساسًا نظريًا لتصميم لقاحات واسعة الطيف والأدوية المعادلة.

منذ اندلاع COVID -19 ، تتابع ACROBiosystems عن كثب تطور الوباء وقدمت بنشاط منتجات وخدمات عالية الجودة لغالبية مجموعات البحث العلمي وشركات البحث والتطوير في مجال اللقاحات والأجسام المضادة العلاجية. بعد ظهور Omicron ، استغرق الأمر 10 أيام فقط للتعبير بنجاح وإنتاج سلسلة من المستضدات المطلوبة للبحث ذي الصلة.

في هذه الدراسة ، قدمت ACROBiosystems كواشف بحثية مهمة وقدمت مساهمات مهمة في التعبير عن المستضد والتحليل الكيميائي الحيوي. في تجربة تحليل بنية البروتين Omicron Spike ، تم استخدام بروتين Spike Trimer الرسمي (Cat.No. SPN-C52Hz) الذي تنتجه ACROBiosystems في تطوير المشروع.

cistanche للبيعفيحصانة