تخفيف الأعراض عند المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى طويل الأمد: التركيز على الحكة المرتبطة بأمراض الكلى المزمنة

خلاصة

منذ الاختراق في العلاج باستبدال الكلى ، كانت الزيادات في متوسط ​​العمر المتوقع للمرضى الذين يعانون من مرض الكلى في المرحلة النهائية محدودة. ومع ذلك ، فقد أصبح المرضى صريحين بشكل متزايد ، على الرغم من أهمية معدل الوفيات ومتوسط ​​العمر المتوقع بالنسبة لهم ، فإن جودة حياتهم ، وخاصة تخفيف الأعراض المرتبطة بعلاجهم ، تكون في كثير من الحالات أكثر أهمية. لا تحتوي غالبية الأعراض المرتبطة بغسيل الكلى والآثار السلبية حاليًا على أي علاجات معتمدة في هذه الفئة من المرضى ، مع استخدام القليل من العلاجات المتاحة خارج الملصق ، وفي كثير من الأحيان دون فعالية مثبتة ، ومع ذلك لا يزال من المحتمل إضافة المزيد من الآثار السلبية إلى عبء الأعراض الحالي للمريض . ستوضح هذه المقالة كيف أدى فهم الفيزيولوجيا المرضية لأحد الأعراض المرهقة بشكل خاص لغسيل الكلى (الحكة المرتبطة بأمراض الكلى المزمنة) إلى تصميم وتطوير والموافقة التنظيمية على علاج لهذا العرض. يمكن تطبيق المسار الموصوف هنا على الأعراض الأخرى المرتبطة بغسيل الكلى ، مما يعني أنه إذا لم نتمكن من إضافة سنوات إلى حياة المرضى ، فيمكننا على الأقل إضافة الحياة إلى سنواتهم المتبقية.

الكلمات الدالة

الحكة المرتبطة بأمراض الكلى المزمنة ، غسيل الكلى ، ديفيليكيفالين ، نوعية الحياة ، تخفيف الأعراض.

انقر هنا للحصول علىفوائد Cistanche

مقدمة

ستوضح هذه المقالة التصميم والتطوير والموافقة التنظيمية على علاج واحد ، وهو عرض مرهق بشكل خاص لغسيل الكلى [الحكة المرتبطة بأمراض الكلى المزمنة (CKD-aP)]. تم تحقيق ذلك من خلال الاعتراف بأهمية إدارة أعراض CKD-aP للمرضى وفهم الفيزيولوجيا المرضية الكامنة وراء الأعراض. وقد مكّن ذلك من تطوير علاج لاستهداف CKDaP ، باستخدام التجارب السريرية المصممة خصيصًا لقياس تأثير وتحسين CKD-aP. تم استخدام النتائج المُبلغ عنها من قبل المريض (PROs) في جميع التجارب ، مما مكّن المنظمين من تقييم قيمة هذا العلاج في هذه المجموعة السكانية من المرضى ، وبالتالي أدى ذلك إلى الموافقة التنظيمية - وهي نقطة رئيسية في مسار وصول المريض (الشكل 1) [1] .

عبء الأعراض وأهميته للمرضى

بالمقارنة مع عامة السكان ، فإن نوعية الحياة المرتبطة بالصحة البدنية (QoL) في المرضى الذين يعانون من CKD [2] وفي المرضى الذين يعانون من CKD على العلاج ببدائل الكلى [3] تتضاءل بشكل كبير. علاوة على ذلك ، فإن عبء الأعراض مرتفع [4 ، 5] ، حيث أبلغ ما يصل إلى نصف المرضى عن عرض واحد على الأقل على أنه حاد أو ساحق [6]. يوفر الاعتراف المتزايد بالحاجة إلى تخفيف الأعراض لدى مرضى غسيل الكلى فرصة لمعالجة هذا بطريقة قوية علميًا.

أدى هذا النقص في دمج أولويات المريض في خطط العلاج إلى تطوير مبادرة النتائج الموحدة في أمراض الكلى (SONG) [7] ، والتي تم فيها مواءمة نتائج غسيل الكلى مع احتياجات جميع أصحاب المصلحة (بما في ذلك المرضى ومقدمي الرعاية والأطباء والباحثين ، وصانعي السياسات) ، مع SONG-HD [8] و SONG-PD [9] مع التركيز بشكل خاص على النتائج الأساسية ذات الصلة بغسيل الكلى (HD) وغسيل الكلى البريتوني (PD) ، على التوالي. الأعراض التي حددتها SONG-HD على أنها مهمة تشمل التعب (نتيجة أساسية) ، والاكتئاب ، والألم ، والقلق ، والتشنجات ، والحكة ، والغثيان ، ومتلازمة تململ الساقين ، وفقر الدم ، والوظيفة الجنسية ، واضطراب النوم. قلة الاستمتاع بالطعام أو التنقل أو عدم الحاجة إلى غسيل الكلى أو القدرة على العمل أو السفر ؛ بالإضافة إلى انخفاض الوظيفة الإدراكية ، والتأثير على الأسرة / الأصدقاء ، والاستشفاء والشعور بالضياع بعد التشخيص. سعت مبادرات أخرى ، مثل مبادرة صحة الكلى [10] ، وهي شراكة بين القطاعين العام والخاص بين الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، إلى تطوير إطار عمل مفاهيمي لمنظمات العلاقات العامة القائمة على الأعراض ، والمساهمة في تطوير من PROs و PROs الإلكترونية (ePROs) لتقييم الأعراض الجسدية المتعلقة بعلاج HD على وجه التحديد [11].

ومع ذلك ، فإن معظم الأعراض المرتبطة بغسيل الكلى والآثار الضارة ليس لها حاليًا أي علاجات معتمدة في هذه الفئة من المرضى ، مما أدى إلى عدم تلبية احتياجات واضحة (الجدول 1). تم الإبلاغ عن QoL ذات الصلة بالصحة في المرضى الأكبر سنًا أو الضعفاء أنها متشابهة في المرضى الذين يختارون عدم دخول مسار غسيل الكلى ، بسبب العبء الكبير للأعراض المرتبطة بغسيل الكلى [12]. الاستثناء الواضح للحاجة غير الملباة للعلاجات للتأثيرات والأعراض السلبية لغسيل الكلى هو CKD-aP (والأثر المرتبط باضطراب النوم) ، والذي تمت الموافقة على علاج محدد له مؤخرًا [13].

نظرة عامة على CKD-aP (علم الأوبئة ، المسببات ، احتياجات العلاج غير الملباة)

مرض الكلى المزمن CKD-aP هو حالة منتشرة ومزعجة للمرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي الذين يخضعون لغسيل الكلى [14]. وجدت البيانات الحديثة من نتائج دراسة غسيل الكلى وأنماط الممارسة الدولية (DOPPS) (المراحل 4-6 ؛ 2009-18) أن 67 بالمائة من مرضى HD الذين شملهم الاستطلاع أفادوا أنهم كانوا منزعجين من الحكة ، مع 37 بالمائة أبلغوا عن أعراض متوسطة إلى شديدة [ 15].

الحكة كعرض من أعراض HD لها مسببات أساسية فريدة مقارنة بالحكة في عامة السكان ، مما يعني أن التدخلات الشائعة للحكة ، مثل المرطبات والكورتيكوستيرويدات الموضعية ، غالبًا ما تكون غير فعالة في مرضى الفشل الكلوي [17].

يمكن أن يقلل CKD-aP بشكل كبير من QoL للمرضى الذين يخضعون لـ HD ويمكن أن يعيق قدرتهم على العمل أو الحفاظ على حياة اجتماعية نشطة [14 ، 17]. كما أنه يرتبط أيضًا بنتائج سريرية أسوأ ، بما في ذلك زيادة خطر الإصابة بالعدوى وارتفاع معدل الاستشفاء والوفيات [15]. ومع ذلك ، على الرغم من هذه الجوانب السلبية ، لا يزال CKD-aP غير معترف به من قبل الأطباء [17].

غالبًا ما يحدث CKD-aP مع الأعراض الجسدية والنفسية-العاطفية الأخرى التي يعاني منها مرضى HD ، بما في ذلك ضعف جودة النوم ، والاكتئاب ، والتعب ، والألم [17-19] ، والتي تمثل معًا مجموعة أعراض مهمة لا تتم إدارتها بشكل كافٍ في الطب السريري. ممارسة [20].

مكملات Cistanche وحبوب Cistanche

الفيزيولوجيا المرضية لـ CKD-ap-الدور المركزي لمسار المواد الأفيونية

كان فهم الفيزيولوجيا المرضية لـ CKD-aP هو الخطوة الأولى الأساسية قبل تطوير العلاجات. على الرغم من عدم فهم الفيزيولوجيا المرضية بالكامل بعد ، يبدو أن مزيجًا من عدة آليات يساهم في حدوثه (الشكل 2). وتشمل هذه تراكم السموم اليوريمية في الجلد وتنشيط مسار الحكة غير الهيستامين [21] ، نتيجة لاعتلال الأعصاب المحيطية ، وعدم تنظيم الجهاز المناعي و / أو اختلال توازن المواد الأفيونية ، مع الالتهاب المجهري والجفاف اللاحق [22-24].

لقد وفر توضيح كل من هذه الآليات مسارًا علاجيًا محتملاً للتخفيف من CKD-aP ؛ ومع ذلك ، لسنوات عديدة ، ظلت العلاجات ذات الفعالية الكافية بعيدة المنال. على سبيل المثال ، يُعتقد الآن أن تراكم السموم وترسبها يسببان CKD-aP في مجموعة فرعية فقط من المرضى ، لأن زيادة كفاءة غسيل الكلى (مما يؤدي إلى انخفاض Kt / V) وتقليل الكالسيوم في الدم أو هرمون الغدة الجار درقية أو الفوسفور ، كل ذلك يخفف الحكة في نسبة صغيرة من المرضى [23].

ثبت أن الاعتلال العصبي المحيطي يسبب الحكة عندما يتم تنشيط الخلايا العصبية المريضة بشكل مستقل في وجود المواد المسببة ، مع انتشار الاعتلال العصبي المحيطي بشكل كبير في مرضى غسيل الكلى [23]. ومع ذلك ، فإن التجارب السريرية واسعة النطاق للعلاجات التي تقلل الألم المرتبط بالاعتلال العصبي المحيطي لم تظهر بعد فعالية واضحة في CKD-aP ، وعلى الرغم من أنها أظهرت بعض الفعالية في التجارب على نطاق صغير [25] ، إلا أنها قد ترتبط أيضًا بالأمراض العصبية. الآثار الضارة [26].

لا يزال عدم انتظام الجهاز المناعي عاملًا محتملًا لـ CKD-aP ، حيث تم الإبلاغ عن زيادة مستويات الحمضات ، والخلايا البدينة ، والهستامين ، والتريبتاز ؛ ومع ذلك ، فإن مضادات الهيستامين لها فعالية محدودة ضد الحكة [23]. من المعروف أن الالتهاب يلعب دورًا رئيسيًا في توعية الألياف العصبية الصغيرة في الجلد التي تحمل الإحساس بالحكة إلى الدماغ ، مما ينتج عنه أعراض غير مريحة للحكة. ، بما في ذلك المستويات العالية من الخلايا التائية وخلايا الدم البيضاء ، والبروتين التفاعلي C ، والإنترلوكينات -6 و -2 ، والفيريتين ، جنبًا إلى جنب مع انخفاض مستويات الألبومين [27].

دور المستقبلات الأفيونية في التسبب في الحكة

اختلال التوازن في نظام المواد الأفيونية الذاتية المنشأ ، والذي يتميز بالإفراط في التعبير عن مستقبلات ميو أفيونية المفعول (MOR) التي تشير وتقليل تنظيم إشارات مستقبلات الكابا الأفيونية (KOR) ، قد تورط في التسبب في الحكة في CKD-aP [28]. علاوة على ذلك ، لوحظ خلل في تعبير MOR و KOR في جلد المرضى الذين يعانون من CKD-aP مقارنة مع أولئك الذين لا يعانون من الحكة [29]. تم تقييم العديد من الأدوية التي تعمل على MOR و / أو KOR لعلاج CKD-aP ، مثل naltrexone و loratadine و nalbuphine ؛ ومع ذلك ، في التجارب السريرية ، أفادت هذه في الغالب عن فعالية محدودة [30-34]. هناك بعض الدراسات الواعدة باستخدام ناهض MOR الجزئي ومنبه KOR ، nalfurafine hydrochloride ، والتي أظهرت عند الجرعات العالية انخفاضًا كبيرًا في شدة الحكة ، كما تم قياسها من خلال مقياس التصنيف الرقمي الأسوأ (WINRS) [34] والمقياس التناظري البصري [33] . تمت الموافقة حاليًا على Nalfurafine لعلاج CKD-aP في اليابان وكوريا الجنوبية.

سيستانش توبولوسا

تطوير ديفيليكيفالين

Difelikefalin هو ناهض KOR انتقائي مقيد محيطيًا تمت الموافقة عليه مؤخرًا في الولايات المتحدة الأمريكية وأوروبا لعلاج الحكة المتوسطة إلى الشديدة في المرضى الذين يخضعون لـ HD [13 ، 35]. تم تطوير Difelikefalin كنظير لببتيد أفيوني داخلي ، Dynorphin A ، المعروف بأنه معدل عصبي للحكة [36]. على غرار Dynorphin A وغيره من ناهضات KOR ، يُعتقد أن Difelikefalin يخفف الحكة عن طريق تنشيط KORs على الخلايا العصبية الحسية المحيطية والخلايا المناعية [36 ، 37]. للحد من احتمالية التأثيرات النفسية والاضطرابات التي لوحظت مع بعض ناهضات KOR الأخرى ، تم اختيار التركيب الكيميائي للديليكيفالين للتأكد من أنه ليس ركيزة لناقلات امتصاص الدواء ، ولن يتم استقلابه بشكل كبير. يبلغ عمر النصف من ديفيليكيفالين 23-31 ساعة في المرضى الذين يخضعون لـ HD ؛ تم تقليل تركيزات الديفيليكيفالين في البلازما بنسبة 70 في المائة - 80 في المائة بعد HD ، مع عدم إمكانية اكتشاف ديفيليكيفالين في البلازما بعد دورتين من غسيل الكلى [38].

تقييم CKD-aP

أخصائيو أمراض الكلى على دراية بقياسات المتغيرات المتعددة التي يتم تتبعها بمرور الوقت حتى يتمكنوا من تحديد تطور المرض بدقة. على سبيل المثال ، لدينا قياسات لإصابة الكلى من خلال نسبة الزلال في البول إلى نسبة الكرياتينين في البول وقياس الفشل الكلوي من خلال قياس معدل الترشيح الكبيبي المقدر ، ويتم استخدامها معًا لتحديد مرحلة مرض الكلى. يسمح نظام التدريج هذا بالاستخدام المناسب لإجراءات التشخيص وتأسيس العلاجات ويوفر تشخيصًا للتطور المستقبلي لأمراض الكلى وأحداث القلب والأوعية الدموية لدى هؤلاء المرضى. على العكس من ذلك ، لم تخضع الأعراض لهذا الفحص.

نظرًا لعدم وجود اختبار لسلسلة الأعراض ، مثل الكرياتينين في الدم أو اختبار البول ، فإن الأداة ضرورية لمراقبة الأعراض بمرور الوقت. يمكن قياس التأثير السريري لـ CKD-aP في مجالين هما شدة الأعراض وتأثيرها على رفاهية المريض. تقييم الأعراض في إطار ثنائي الأبعاد - الشدة والتأثير - يفسح المجال جيدًا لفحص الاستجابة للعلاج. على الرغم من أن العديد من PROs قد حاولت قياس شدة CKD-aP ، إلا أن القليل منها قد تم اختباره بدقة ، وكان استخدام مثل هذه الأداة هو الآلية الأساسية للموافقة التنظيمية.

بالنسبة للمرضى الذين تم تشخيصهم بمرض CKD-aP ، يجب أن يتضمن تقييم شدة الحكة تقييمًا لكل من مستوى شدة الحكة وتأثير الحكة على QoL المريض (الشكل 3).

قياس شدة الحكة وتأثير الحكة على QOL لدى المريض

تتوفر عدة مقاييس PRO أحادية الأبعاد ومتعددة الأبعاد تم التحقق من صحتها لتقييم شدة الحكة و QoL المرتبطة بالحكة في المرضى الذين يعانون من CKD-aP [39].

على سبيل المثال ، تم التحقق من صحة استبيان شدة المرض المقدر ذاتيًا (SADS) لتقييم تأثير شدة الحكة [4 0 ، 41]. هذه أداة بسيطة ومناسبة تمكن المرضى بسرعة من التقييم الذاتي للتشابه بين ثلاثة أوصاف للأعراض التي يعاني منها المرضى. وبالتالي ، فإن استبيان SADS يسمح للمرضى بتصنيف أنفسهم إلى ثلاثة "أنواع" من المرضى (A ، B ، أو C) ، اعتمادًا على وجود علامات خدش على الجلد ، وتأثير الحكة على النوم ، ووجود هياج / حزن ناتج عن الحكة تتراوح من النوع أ (خفيف) إلى النوع ج (شديد). على الرغم من عدم استخدام هذه الأداة في الدراسات السريرية لـ Difelikefalin حتى الآن ، إلا أن استخدامها مقترح في خوارزمية العلاج ؛ في التجارب السريرية ، يمكننا الحصول على معدلات إتمام عالية نسبيًا لأدوات QoL الأكثر تعقيدًا ومتعددة الأسئلة والتي قد تستغرق أيضًا وقتًا وموارد كبيرة لتحليلها ، في حين أن استخدام المقاييس ذات السؤال الفردي (الأحادي البعد) هي الأسهل والأكثر كفاءة من حيث الوقت تدابير لتقييم شدة الحكة التي أبلغ عنها المريض في الممارسة السريرية. تم أيضًا تطوير استخدام 24- h WI-NRS كأداة مفيدة ذات سؤال واحد لتقييم شدة الحكة بسرعة. يتكون WI-NRS من مقياس نقاط تم التحقق منه 11- ويتراوح من 0 ("لا توجد حكة") إلى 10 ("أسوأ حكة يمكن تخيلها") ، ويقيم المرضى شدة أسوأ حكة خلال {{15} السابقة } فترة h [40 ، 42 ، 43] ، مع تحسين نقطة 3- على المقياس باعتباره تحسنًا ذا مغزى [39].

بناءً على درجة WI-NRS وفئة SADS ، يمكن تصنيف الحكة على أنها "خفيفة" أو "متوسطة إلى شديدة" (درجة WI-NRS أكبر من أو تساوي 4 ؛ نوع مريض SADS B أو C). قد يكون هذا مفيدًا لرسم مسارات الحكة في المرضى الفرديين.

مستخلص سيستانش

تشمل المقاييس الأخرى المناسبة أحادية الأبعاد التي تم التحقق من صحتها لقياس شدة الحكة والتي يمكن استخدامها المقياس التناظري المرئي (خط 100- مم) ومقياس التقييم اللفظي (4- مقياس النقاط) [40 ، 42].

يمكن أيضًا تقييم تأثير الحكة على QoL لدى المريض من خلال سؤال المريض عن كيفية تأثير الحكة على نومه أو مزاجه ، من خلال استخدام مقياس احترافي معتمد.

يمكن استخدام العديد من استبيانات PRO الجلدية المعتمدة والمتوفرة لتقييم تأثير الحكة على جودة الحياة (الجدول 2) ، بما في ذلك Skindex -10 [40] و 5- D itch [44] ومؤشر جودة الحياة للأمراض الجلدية [45]. تُستخدم هذه الأدوات بشكل متكرر في الأبحاث السريرية ولكنها قد لا تكون ملائمة للاستخدام في الممارسة السريرية نظرًا لطولها وتعقيدها والوقت المطلوب لإكمال وتقييم الاستجابات.

قد لا تكون الاستبيانات مناسبة لبعض المرضى (مثل الأفراد الذين يعانون من ضعف شديد في البصر / الإدراك) ؛ بدلاً من ذلك ، يمكن سؤال هؤلاء المرضى شفهيًا عن كيفية تأثير الحكة على QoL. ومع ذلك ، من المهم إدراك أن الاستبيانات قد لا تكون طريقة قابلة للتطبيق لتقييم شدة المرض ونوعية الحياة في جميع المرضى ؛ يمكن أن تؤثر الحواجز اللغوية أو حواجز معرفة القراءة والكتابة ، فضلاً عن عدم اهتمام المريض باستكمال المسوح ، على استخدام عمليات PROs ، على الرغم من أنه يمكن تحسين ذلك باستخدام ePROs [11].

من بين علاجات علاج الأعراض لدى مرضى HD ، على حد علمنا ، فإن Difelikefalin لديه أكبر برنامج تطوير سريري من أي منبهات kappa لـ CKD-aP في HD ، مع 1306 مريضًا يتلقون علاجًا نشطًا في تجارب المرحلة 3 ، منهم 400 تلقوا 1 على الأقل سنة من العلاج المستمر [13 ، 46 ، 47].

ومع ذلك ، كانت المراحل الأولى من برنامج تطوير الدواء هي التي شكلت الأساس للنجاح اللاحق للتجارب السريرية. كان من الأهمية بمكان بالنسبة للديليكيفالين إظهار افتقاره إلى نشاط مو-ناهض أو التمثيل الغذائي والحد الأدنى من التقييد المحيطي ، مع دراسة لاحقة لتقييم إساءة الاستخدام تؤكد أنه يحتوي على إمكانات منخفضة كدواء لإساءة الاستخدام [38] وبالتالي لا يعتبر عقارًا خاضعًا للرقابة مادة [13].

تم تقييم فعالية وسلامة دواء ديليكيفالين الوريدي من خلال تجربتين محوريتين عشوائيتين تم التحكم فيهما باستخدام الدواء الوهمي (KALM -1 و KALM -2) [13 ، 47 ، 48] ، والتي سجلت ما مجموعه 851 المرضى البالغين الذين يعانون من HD مع حكة متوسطة إلى شديدة. في كل من التجربتين ، تلقى المرضى ديفيليكيفالين في الوريد {{1 {40}}}}. 5 ميكروغرام / كغم من وزن الجسم الجاف أو وهمي بعد جلسات HD ثلاث مرات في الأسبوع لمدة 12 أسبوعًا. بالإضافة إلى المقاييس السريرية للفعالية ، استخدمت هذه التجارب مقاييس احترافية معتمدة لشدة المرض ونوعية الحياة المرتبطة بالحكة ، مما أتاح القياس المباشر لتحسين عبء أعراض CKD-aP في هذه الفئة المحددة من المرضى. كانت نسبة المرضى الذين حققوا انخفاضًا أكبر من أو يساوي 3- نقطة انخفاضًا أكبر من خط الأساس في نتائج 24- ساعة WI-NRS اليومية أكبر بشكل ملحوظ مع Difelikefalin مقابل الدواء الوهمي في الأسبوع 12 (KALM -1 : 49 بالمائة مقابل 28 بالمائة ، P <.001؛ KALM - 2: 54 بالمائة مقابل 42 بالمائة ، P=.02) ، وكذلك في كل أسبوع طوال فترة الدراسة ، مع تحسن كبير في الحكة - QoL ذات الصلة ، والتي تم الإبلاغ عنها أيضًا في الأسبوع 12 لـ Skindex -10 و 5- D itch PROs (الشكل 4) [46 ، 47]. أظهر تحليل السلامة المجمَّع لـ KALM -1 و KALM -2 أن الأحداث الضائرة المتكررة التي تحدث عند حدوث أكبر من أو يساوي 2 في المائة مع ديفيليكيفالين وأكبر من أو يساوي 1 في المائة أعلى من مجموعة الدواء الوهمي يشمل: الإسهال (9.0 في المائة مقابل 5.7 في المائة مع الدواء الوهمي) ، والدوخة (6.8 في المائة مقابل 3.8 في المائة) ، والغثيان (6.6 في المائة مقابل 4.5 في المائة) ، واضطرابات المشي ، بما في ذلك السقوط (6.6 في المائة مقابل 5.4 في المائة) وفرط بوتاسيوم الدم (4.7 في المائة مقابل 3.5 في المائة) في المئة) [49].

بالإضافة إلى ذلك ، جنبًا إلى جنب مع تحسين شدة الحكة ، فقد ثبت أن العلاج باستخدام ديليكيفالين يحسن نوعية النوم بشكل كبير مقارنةً بالدواء الوهمي (تم تقييمه من خلال استبيان جودة النوم و 5- سؤال الإعاقة في النوم على مقياس حكة D) ، وكلاهما يمثل عبئًا رئيسيًا أعراض للمرضى [8 ، 50-52].

في دراسات KALM ، استمر المرضى في تناول أي أدوية موجودة بالفعل. على الرغم من وصف حوالي ثلث المرضى بأدوية مصاحبة مضادة للحكة ، فإن الغالبية كانت تستخدم مضادات الهيستامين ، والتي من غير المرجح أن تكون فعالة في CKD-aP ، لأنه لا يُعتقد أن CKD-aP ينطوي على مسار هيستامين [21]. تم وصف جابابنتين فقط 1.2 في المائة من المرضى كدواء مضاد للحكة (على الرغم من وصف بعض المرضى أيضًا جابابنتين للحالات غير المرتبطة بالحكة). لذلك تقترح خوارزمية العلاج لـ CKD-aP (الشكل 3) بدء العلاج باستخدام ديفيليكيفالين ، باعتباره العلاج الوحيد المعتمد لهذه الحالة في الولايات المتحدة وأوروبا وكذلك العلاج الوحيد مع العديد من التجارب السريرية واسعة النطاق في هذه المجموعة من المرضى. ومع ذلك ، فقد أظهرت بيانات السلامة من الدراسات السريرية أن المرضى قد يستمرون في تناول الأدوية المضادة للحكة المصاحبة الموصوفة بالفعل إذا رغبت في ذلك.

إذا كان المرضى ممنوعين من استخدام ديفيليكيفالين ، أو لم يكن متوفرًا ، أو تم الإبلاغ عن مرض مقاوم ، يُقترح استخدام جابابنتين كعلاج بديل أو إضافي ، متبوعًا بعلاجات أخرى مثل العلاج بالضوء أو مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية ، والتي لديها بعض الأدلة على الفعالية في التجارب السريرية الصغيرة غير المنضبط [53].

مراجع

1. إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. إرشادات للصناعة: مقاييس النتائج المبلغ عنها من قبل المريض: استخدامها في تطوير المنتجات الطبية لدعم مطالبات وضع العلامات.

2. Agarwal R. تطوير أداة تقييم أعراض CKD تدار ذاتيًا. زرع الكلى 2010 ؛ 25: 160-6.

3. Mittal SK ، Ahern L ، Flaster E et al. التقييم الذاتي للوظائف الجسدية والعقلية لمرضى غسيل الكلى. زرع الكلى 2001 ؛ 16: 1387-1394.

4. فان دير ويليك إم ، هيميلدر إم إتش ، بارت حاج وآخرون. قياس عبء الأعراض بشكل روتيني ونوعية الحياة المتعلقة بالصحة في مرضى غسيل الكلى: النتائج الأولى من التسجيل الهولندي لمقاييس النتائج التي أبلغ عنها المريض. Clin Kidney J 2021 ؛ 14: 1535-1544.

5. Lowney AC ، Myles HT ، Bristowe K ، وآخرون. فهم ما يؤثر على جودة الحياة المتعلقة بالصحة لمرضى غسيل الكلى: دراسة تعاونية في إنجلترا وأيرلندا. J Pain Symptom Manage 2015 ؛ 50: 778-85.

6. Moskovitch JT، Mount PF، Davies MRP. تم تقييم التغييرات في عبء الأعراض في مرضى غسيل الكلى باستخدام استبيان الإبلاغ عن الأعراض في العيادة. J باليات كير 2020 ؛ 35: 59-65.

7. اللجنة التنفيذية SONG. نتائج موحدة في مبادرة طب الكلى.

8. اللجنة التنفيذية SONG. SONG-HD.

9. SONG اللجنة التنفيذية. SONG-PD.

10. Flythe JE ، Hilliard TS ، Ikeler K ، وآخرون. نحو الابتكار المتمحور حول المريض: إطار مفاهيمي لمقاييس النتائج المبلغ عنها من قبل المريض لأجهزة استبدال الكلى التحويلية. كلين J آم سوك نيفرول 2020 ؛ 15: 1522-30. https: // دوى. غزاله / 10.2215 / cjn.00110120

11. Pérez-Morales R، Buades-Fuster JM، Esteve-Simó V et al. النتائج التي أبلغ عنها المريض الإلكترونية في أمراض الكلى: التركيز على غسيل الكلى. J Clin Med 2022 ؛ 11: 861.

12. Verberne WR، van den Wittenboer ID، Voorend CGN et al. جودة الحياة المتعلقة بالصحة وأعراض الرعاية المحافظة مقابل غسيل الكلى في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة: مراجعة منهجية. زرع الكلى 2021 ؛ 36: 1418-1433.

13. إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. وصف المعلومات Korsuva

14. شيرازيان إس ، آينا أو ، بارك واي وآخرون. الحكة المصاحبة لأمراض الكلى المزمنة: التأثير على نوعية الحياة وتحديات الإدارة الحالية. إنت J نفرول رينوفاسك ديس 2017 ؛ 10: 11-26.

15. Sukul N ، Karaboyas A ، Csomor PA et al. الإبلاغ عن الحكة والنتائج السريرية والمتعلقة بغسيل الكلى والتي أبلغ عنها المريض في مرضى غسيل الكلى. كيدني ميد 2021 ؛ 3: 42-53.

16. Nowak DA ، Yeung J. تشخيص وعلاج الحكة. كان فام فيزيشن 2017 ؛ 63: 918-24

17. Rayner HC ، Larkina M ، Wang M ، et al. المقارنات الدولية لانتشار ، والوعي ، وعلاج الحكة لدى الأشخاص الذين يخضعون لغسيل الكلى. كلين J آم سوك نفرول 2017 ؛ 12: 2000-7.

18. Pisoni RL ، Wikström B ، Elder SJ et al. الحكة في مرضى غسيل الكلى: النتائج الدولية من نتائج غسيل الكلى ودراسة أنماط الممارسة (DOPPS). زرع الكلى 2006 ؛ 21: 3495-505.

19. فايس إم ، ميتانج تي ، تشولينا يو وآخرون. جودة الحياة المتعلقة بالصحة في مرضى غسيل الكلى الذين يعانون من حكة مزمنة: نتائج GEHIS (دراسة حكة الوبائيات الألمانية للغسيل الكلوي). Qual Life Res 2016 ؛ 25: 3097-106.

20. Ahdoot RS ، Kalantar-Zadeh K ، Burton JO ، et al. نهج جديد لمجموعات الأعراض غير السارة المحيطة بالحكة في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن وفي علاج غسيل الكلى. بالعملة أوبين نفرول هيبرتنز 2022 ؛ 31: 63-71

21. Reddy VB ، Iuga AO ، Shimada SG et al. يتم التوسط في حكة الكوهاج بواسطة بروتياز السيستين الجديد: رابطة من المستقبلات التي تنشط بالبروتياز. J نيوروسسي 200 ؛ 28: 4331-5.

22. Lanot A ، Kottler D ، Béchade C. [الحكة المرتبطة بمرض الكلى المزمن]. نيفرول ثير 2021 ؛ 17: 488-95.

23. Verduzco HA، Shirazian S. CKD المرتبطة بالحكة: رؤى جديدة في التشخيص والتسبب في المرض والإدارة. مندوب الكلية الدولية 2020 ؛ 5: 1387-402.

24. Namer B ، Carr R ، Johanek LM et al. مسارات محيطية منفصلة للحكة عند الإنسان. J نيوروفيسيول 200 ؛ 100: 2062-9.

25. Aquino TMO ، Luchangco KAC ، Sanchez EV et al. دراسة عشوائية محكومة بتركيبة جابابنتين الموضعية بنسبة 6 في المائة لعلاج الحكة المرتبطة بأمراض الكلى المزمنة. إنت J Dermatol 2020 ؛ 59: 955-61.

26. Agarwal P، Garg V، Karagaiah P، et al. الحكة المرتبطة بأمراض الكلى المزمنة. السموم 2021 ؛ 13: 527.

27. Shirazian S، Aina O، Park Y et al. الحكة المصاحبة لأمراض الكلى المزمنة: التأثير على نوعية الحياة وتحديات الإدارة الحالية. إنت J نفرول رينوفاسك ديس 2017 ؛ 10: 11-26.

28. Mettang T، Kremer AE. حكة أورمية. الكلية الدولية 2015 ؛ 87: 685-91.

29. Wieczorek A ، Krajewski P ، Kozioł-Gałczy ´nska M et al. مستقبلات المواد الأفيونية تظهر في جلد مرضى غسيل الكلى الذين يعانون من حكة اليوريم. J يور أكاد ديرماتول فينيرول 2020 ؛ 34: 2368-72.

30. Legroux-Crespel E، Clèdes J، Misery L. دراسة مقارنة لتأثيرات naltrexone و loratadine على الحكة اليوريمية. الأمراض الجلدية 2004 ؛ 208: 326-30.

31. Pauli-Magnus C ، و Mikus G ، و Alscher DM et al. لا يخفف النالتريكسون من الحكة اليوريمية: نتائج دراسة عشوائية مزدوجة التعمية يتم التحكم فيها بالغفل. J آم سوك نفرول 200 ؛ 11: 514-9.

32. Peer G ، Kivity S ، Agami O et al. تجربة كروس عشوائية للنالتريكسون في حكة اليوريم. لانسيت 199 ؛ 348: 1552-4.

33. Kumagai H ، Ebata T ، Takamori K et al. تأثير ناهض مستقبلات كابا الجديد ، nalfurafine hydrochloride ، على الحكة الشديدة في 337 مريضًا بالديلزة الدموية: المرحلة الثالثة ، العشوائية ، مزدوجة التعمية ، دراسة بالغفل. زرع الكلى 2010 ؛ 25: 1251-7.

34. Mathur VS، Kumar J، Crawford PW، et al. تجربة متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، مضبوطة بالغفل من أقراص nalbuphine ER للحكة اليوريمية. آم J نفرول 2017 ؛ 46: 450-8.

35. خلاصة وافية للأدوية الإلكترونية. ملخص Kapruvia لخصائص المنتج.

36. Kardon AP ، Polgár E ، Hachisuka J et al. يعمل Dynorphin كمحدد عصبي لتثبيط الحكة في القرن الظهري للنخاع الشوكي. عصبون 2014 ؛ 82: 573 - 86.

37. Cowan A ، Kehner GB ، Inan S. استهداف الحكة باستخدام الروابط الانتقائية لمستقبلات الأفيون. هاندب إكس فارماكول 2015 ؛ 226: 291-314.

38. شرام مج ، سبنسر آر إتش ، كيان جي ، وآخرون. تقييم إمكانية إساءة استخدام عقار ديليكيفالين ، وهو ناهض انتقائي لمستقبلات كابا أفيونية المفعول ، في مستخدمي العقاقير المتعددة الترفيهية. Clin Translator Sci 2022 ؛ 15: 535–47.

39. Vernon MK، Swett LL، Speck RM et al. التحقق من صحة القياس النفسي وعتبات التغيير الهادف لمقياس التصنيف العددي لأسوأ شدة الحكة لتقييم الحكة في المرضى الذين يعانون من الحكة المرتبطة بأمراض الكلى المزمنة. J Patient Rep Outcomes 2021 ؛ 5:134.

40. Mathur VS ، Lindberg J ، Germain M ، وآخرون. دراسة طولية للحكة البوليسية في مرضى غسيل الكلى. كلين J آم سوك نفرول 2010 ؛ 5: 1410-9.

41. Manenti L ، Leuci E. هل تشعر بالحكة؟ دليل لتشخيص وقياس الحكة المصاحبة لأمراض الكلى المزمنة في مرضى غسيل الكلى. Clin Kidney J 2021 ؛ 14: i8-15.

42. Phan NQ ، Blome C ، Fritz F et al. تقييم شدة الحكة: دراسة استباقية حول صحة وموثوقية المقياس التناظري البصري ومقياس التصنيف العددي ومقياس التصنيف اللفظي في 471 مريضاً يعانون من حكة مزمنة. أكتا ديرم فينيريول 2012 ؛ 92: 502-7.

43. Vernon M، Ständer S، Munera C et al. تغيير ذو مغزى سريريًا في درجات شدة الحكة: تقييم في المرضى الذين يعانون من الحكة المرتبطة بأمراض الكلى المزمنة. J آم أكاد ديرماتول 2021 ؛ 84: 1132-4.

44. Elman S، Hynan LS، Gabriel V et al. 5- مقياس D itch: مقياس جديد للحكة. Br J Dermatol 201 ؛ 162: 587-93.

45. البصرة ، عضو الكنيست ، فينيش آر ، جات آر إم وآخرون. مؤشر جودة الحياة للأمراض الجلدية 1994-2007: مراجعة شاملة لبيانات التحقق والنتائج السريرية. Br J Dermatol 200 ؛ 159: 997-1035.

46. ​​Fishbane S، Wen W، Munera C، et al. الأمان والفعالية على المدى الطويل لعقار ديليكيفالين في المرضى الذين يعانون من الحكة المرتبطة بأمراض الكلى المزمنة: تحليل من KALM -1 و KALM -2. آم J كليني ديس 2021 ؛ 77: 593-4.

47. Wooldridge TD، Mccafferty K، Schoemig M et al. فعالية وسلامة ديفيليكيفالين للحكة المصاحبة لمرض الكلى المزمن المعتدل إلى الشديد: دراسة عالمية من المرحلة الثالثة في مرضى غسيل الكلى (KALM -2). J آم سوك نيفرول 2020 ؛ 31: 22-3.

48. Fishbane S و Jamal A و Munera C et al. تجربة المرحلة الثالثة من الديفيليكيفالين في مرضى غسيل الكلى المصابين بالحكة. إن إنجل J ميد 2019 ؛ 382: 222–32.

49. Cara Therapeutics Inc. KORSUVA (difelikefalin) حقن للاستخدام في الوريد. يسلط الضوء على وصف المعلومات.

50. Ahdoot RS، Kalantar-Zadeh K، McCafferty K et al. تحسين نوعية النوم من تقليل شدة الحكة لدى المرضى الذين يعانون من حكة متوسطة إلى شديدة يخضعون لغسيل الكلى. المؤتمر العالمي للحكة. برنامج Virtual 2021.

51. Weiner DE، Walpen S، Schaufler T et al. يرتبط الحد من الحكة باستخدام ديفيليكيفالين بتحسين جودة النوم لدى مرضى غسيل الكلى المصابين بالحكة. الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى 2021 Virtual ، 2021 ؛

52. Fishbane S ، Mathur V ، Germain MJ et al. تجربة معشاة ذات شواهد للديليكيفالين لحكة مزمنة في مرضى غسيل الكلى. مندوب الكلية الدولية 2020 ؛ 5: 600-10.

53. Lipman ZM ، Paramasivam V ، Yosipovitch G et al. التدبير العلاجي السريري للحكة المرتبطة بأمراض الكلى المزمنة: خيارات العلاج الحالية والأساليب المستقبلية. Clin Kidney J 2021 ؛ 14: i16–22.

54. Jhamb M ، Weisbord SD ، Steel JL et al. التعب عند المرضى الذين يتلقون غسيل الكلى المداومة: مراجعة التعاريف والمقاييس والعوامل المساهمة. آم J الكلى ديس 200 ؛ 52: 353-65.

55. Nadort E ، Schouten RW ، Witte SHS et al. علاج أعراض الاكتئاب الحالية لدى مرضى غسيل الكلى: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. جنين مستشفى الطب النفسي 2020 ؛ 67: 26–34.

56. Raina R ، Krishnappa V ، Gupta M. إدارة الألم في مرضى الكلى في نهاية المرحلة: مراجعة قصيرة. Hemodial Int 2018 ؛ 22: 290-6.

57. Ishida JH ، McCulloch CE ، Steinman MA ، et al. استخدام الجابابنتين والبريجابالين والارتباط بنتائج سلبية بين مرضى غسيل الكلى. J آم سوك نفرول 2018 ؛ 29: 1970-8.

58. Davison SN. انتشار وإدارة الألم المزمن في المرحلة النهائية من مرض الكلى. J باليات ميد 200 ؛ 10: 1277 - 87.

59. Cohen SD، Cukor D، Kimmel PL. القلق عند المرضى المعالجين بالديلزة الدموية. كلين J آم سوك نيفرول 2016 ؛ 11: 2250-5.

60. موجيس SK. تقلصات العضلات أثناء غسيل الكلى. إنت J أرتيف أورغانز 199 ؛ 17: 570-2.

61. لينش كي ، فيلدمان هاي ، برلين جا وآخرون. آثار L-carnitine على انخفاض ضغط الدم المرتبط بغسيل الكلى وتشنجات العضلات: التحليل التلوي. آم J الكلى ديس 200 ؛ 52: 962-71.

62. Salib M، Memon AN، Gowda AS et al. مرضى غسيل الكلى الذين يعانون من متلازمة تململ الساق: هل يمكننا التخفيف من معاناتهم؟ كيوريوس 2020 ؛ 12: e10053.

63. O'Connor NR، Corcoran AM. مرض الكلى في مراحله الأخيرة: إدارة الأعراض والتخطيط المسبق للرعاية. طبيب فام 2012 ؛ 85: ​​705-10.

64. نوفاك إم ، شابيرو سم ، مندلسون دي وآخرون. تشخيص وعلاج الأرق عند مرضى غسيل الكلى. سيمين ديال 2006 ؛ 19: 25-31.

65. Mathur VS، Lindberg J، Germain M et al. المحققون INR. دراسة طولية للحكة البوليسية في مرضى غسيل الكلى. كلين J آم سوك نفرول 2010 ؛ 5: 1410-9.

راجيف أغاروال 1 وجيمس بيرتون 2 وماوريتسيو جالياني 3 وكاميار كالانتار زاده 4 وجيرت ماير 5 وكارول بولوك 6 وجاسيك سي سيبيتوفسكي 7.

1 مركز Richard L. Roudebush VA الطبي وجامعة إنديانا ، إنديانابوليس ، إنديانا ، الولايات المتحدة الأمريكية ،

2 قسم علوم القلب والأوعية الدموية ، مستشفيات جامعة ليستر NHS Trust ، ليستر ، المملكة المتحدة ،

3 قسم العلوم الطبية الحيوية والسريرية "لويجي ساكو" ، جامعة دي ميلانو ، ميلانو ، إيطاليا ،

4 قسم أمراض الكلى وارتفاع ضغط الدم وزرع الكلى ، جامعة كاليفورنيا ، إيرفين ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية ،

5 قسم الطب الباطني الرابع (أمراض الكلى وارتفاع ضغط الدم) ، الجامعة الطبية إنسبروك ، إنسبروك ، النمسا ،

6 معمل أبحاث الكلى ، معهد كولنج ، جامعة سيدني ، مستشفى رويال نورث شور ، سانت ليوناردز ، سيدني ، أستراليا.

7 قسم الأمراض الجلدية والتناسلية والحساسية ، الجامعة الطبية ، فروتسواف ، بولندا.