هل تسبب مثبطات مضخة البروتون مرض الكلى المزمن وتطور مرض الكلى المزمن ؟: PRO

مقدمة

تُعد مثبطات مضخة البروتون (PPIs) من بين الأدوية الموصوفة على نطاق واسع في الولايات المتحدة ، مع وجود اتجاهات لزيادة استخدامها على مدار العقدين الماضيين. تتوفر ثلاث مثبطات مضخة البروتون بدون وصفة طبية ، ويعتبر الفصل آمنًا بشكل عام. ارتفعت النسبة الإجمالية لمستخدمي PPI من 6 في المائة في 2002-2003 إلى 7 في المائة في 2016-2017 (1). وجدت البيانات المأخوذة من دراسة نتائج وأنماط الممارسة لغسيل الكلى (DOPPS) أن 19 بالمائة من مرضى غسيل الكلى في الولايات المتحدة تم وصفهم لمثبطات مضخة البروتون (2). من المرضى الذين خضعوا لغسيل الكلى لمدة تقل عن عام واحد ، كان 54 في المائة يتلقون مثبطات مضخة البروتون (2). غالبًا ما يتم تناول مثبطات مضخة البروتون من قبل المرضى لفترة طويلة بشكل غير مناسب. وجد لي وزملاؤه أن متوسط ​​مدة استخدام مثبطات مضخة البروتون كان 120 يومًا (المدى الربيعي 63-273 يومًا) في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن من 3 إلى 4 أيام و 106 أيام (المدى الربيعي 56-266 يومًا) في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن في المرحلة 5 (3). تم الإبلاغ عن التهاب الكلية الخلالي الحاد (AIN) في سلسلة الحالات (4). قامت العديد من الدراسات المستندة إلى السكان بفحص العلاقة بين استخدام مثبطات مضخة البروتون و AKI أو CKD أو ESKD. في هذه المراجعة ، سوف نفحص الأدلة الداعمة لخطر تطور CKD أو CKD الحادث بوصفة PPI.

نسبة كبيرة من المرضى الذين خضعوا لغسيل الكلى لمدة عام أو أقل تم وصف مثبطات مضخة البروتون (54 بالمائة) أو مضادات مستقبلات الهيستامين -2 (H2RA ؛ 36 بالمائة) مقارنة مع أولئك الذين يخضعون لغسيل الكلى لفترات أطول.

انقر هنا للشراءمكملات Cistanche

معايير الجمعيات السببية

تمثل دراسات الأتراب الكبيرة القائمة على الملاحظة مصدر البيانات الرئيسي المنشور لفحص الارتباط بين استخدام PPI و CKD الحادث ، وتطور CKD ، و ESKD الحادث. لتعميم نتائج مثل هذه الدراسات القائمة على الملاحظة لرعاية مرضانا ، يجب على الأطباء أن يأخذوا بعين الاعتبار معايير برادفورد-هيل للجمعيات السببية (5). يجب أن تتمتع البيانات من الدراسات القائمة على الملاحظة بصلاحية داخلية وأن تكون خالية من التحيز. تشمل المصادر النموذجية للتحيز في هذه الدراسات (1) تحيز المعلومات الناتج عن التعرض غير المعروف للأدوية أو تكرار قياس وظائف الكلى ، و (2) الارتباك الناتج عن المخاطر المتنافسة. معايير مثل المؤقت ، والمعقولية البيولوجية ، واتساق الارتباط ، والدليل على تأثير الجرعة والاستجابة تدعم إثبات العلاقة السببية (5).

خلاصة Herba Cistanche و Cistanche

الدراسات السكانية

قام Lazarus وزملاؤه بتقييم معدل CKD الحادث بناءً على الترميز التشخيصي في 10482 مشاركًا تتراوح أعمارهم بين 45-64 عامًا بمعدل eGFR يبلغ 60 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 من مجموعة مخاطر تصلب الشرايين في المجتمعات الذين أبلغوا ذاتيًا عن استخدام مثبطات مضخة البروتون أو H2RA ( 6). وجدوا معدل حادث CKD هو 14.2 / 1000 شخص - سنة في مستخدمي PPI مقابل 10.7 / 1000 شخص - سنة في مستخدمي H2RA (6). واصل المؤلفون تكرار النتائج في 248751 مريضًا متنقلًا مع معدل eGFR للمرضى الخارجيين بقيمة 60 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2 من نظام Geisinger الصحي. هنا ، حدد المؤلفون CKD من خلال معايير GFR (أي 60 مل / دقيقة لكل 1.73 م 2) ووجدوا أن معدل CKD الحادث هو 20.1 / 1000 شخص - سنة في PPI مقابل 18.3 / 1000 شخص - سنة في مستخدمي H2RA (6) . تم العثور على مستخدمي PPI زيادة بنسبة 3 في المائة في 10- سنة من مخاطر CKD (الجدول 1) (6).

قام Xie وزملاؤه بتقييم معدل CKD الحادث (المحدد بواسطة معايير eGFR) في PPI (N5173،321) و H2RA (N520،270) ومجموعات التحكم (N5173،321) من النظام الصحي لشؤون المحاربين القدامى (7). استخدم المؤلفون مطابقة درجات الميل للمجموعات وأجروا تحليلات الحساسية ، والتحكم في عدد قياسات eGFR لكل موضوع ، ونسبة الألبومين الكرياتينين البولي ، وبيكربونات المصل ، واستخدام العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات ، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، أو الأنجيوتنسين. حاصرات المستقبلات. أظهروا أن مستخدمي PPI لديهم نسبة خطر (HR) 1.28 (95 بالمائة فاصل ثقة [CI] ، 1.23 إلى 1.34) لحادث CKD ، مع خطر منسوب بنسبة 1 بالمائة ، والذي تم إثباته باستمرار ، حتى بعد مطابقة الميل (الجدول) 1) (7). ارتفع خطر الإصابة بداء الكلى والمسالك البولية أو انخفاض بنسبة 50 في المائة في معدل الترشيح الكبيبي في المرضى الذين عولجوا بمثبطات مضخة البروتون (HR51.47 ؛ فاصل الثقة 95 في المائة ، 1.38 إلى 1.57). وثق المؤلفون ارتباطًا متدرجًا بين النتائج السلبية على الكلى والمدد الأطول لاستخدام مثبطات مضخة البروتون (على سبيل المثال ، 30 يومًا مقارنة بـ 30 يومًا) (7).

لتقييم آلية تطور CKD من PPIs بشكل أكبر ، قام Xie وزملاؤه بتقييم ما إذا كان التدخل في AKI يعدل خطر الإصابة بمرض CKD باستخدام PPI. كان مستخدمو PPI في الحوادث معرضين لخطر متزايد من CKD الحادث (1.26 ؛ 95 بالمائة CI ، 1.20 إلى 1.33) ، انخفاض eGFR .30 بالمائة (1.22 ؛ 95 بالمائة CI ، 1.16 إلى 1.28) ، وتراجع ESKD أو eGFR .50 بالمائة (1.30 ؛ 95 بالمائة CI ، 1.15 إلى 1.48) (الجدول 1) (8). كانت نسبة تأثير PPI بوساطة AKI 45 بالمائة و 46 بالمائة و 47 بالمائة لحادث CKD ، مع انخفاض eGFR بنسبة 30 بالمائة ، وانخفاض ESKD أو 0.5 بالمائة في eGFR ، على التوالي (8). أظهر المؤلفون أن استخدام مثبطات مضخة البروتون كان مرتبطًا بزيادة مخاطر النتائج المرتبطة بمرض الكلى المزمن ، حتى في غياب تدخل AKI (8).

استخدمنا بيانات مراقبة ما بعد التسويق من قاعدة بيانات الإبلاغ عن الأحداث الضائرة التابعة لإدارة الغذاء والدواء (FDA) لتقدير مخاطر الأحداث الضائرة المتعلقة بالكلى التي تم الإبلاغ عنها في مستخدمي PPI و H2RA. تم استخدام ما مجموعه 42،537 تقرير PPI و 8309 تقرير H2RA لتقدير نسب الأرجحية المبلغ عنها (ROR) للأحداث السلبية المتعلقة بالكلى (9). بالنسبة لنتيجة CKD ، كان معدل العائد المقابل 28.4 (95 بالمائة CI ، 12.7 إلى 63.5) ، وكان أعلى خطر مرتبط بأوميبرازول (ROR518.1 ؛ 95 بالمائة CI ، 7.9 إلى 41) ، إيزوميبرازول (ROR529.9 ؛ 95 النسبة المئوية CI ، من 13 إلى 67) ، ولانسوبرازول (ROR5154.9 ؛ 95 بالمائة CI ، 49 إلى 490) (الجدول 1) (9). كانت معدلات ROR الكبيرة هذه ذات دلالة إحصائية وفقًا لنطاقات CI الشائعة الاستخدام بنسبة 95 بالمائة وقيم P متناهية الصغر.

Cistanche tubulosa

يبقى السؤال الرئيسي هو ما هي مخاطر تطور مرض الكلى المزمن بين مرضى الكلى المزمن. قام كولين وزملاؤه بتقييم مخاطر تطور مرض الكلى المزمن في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن باستخدام بيانات السجلات الصحية الإلكترونية. قاموا بتقييم خطر الموت ، والموت بسبب خطر الموت ، والموت مع ESKD كمخاطر منافسة بين المرضى الذين لا يخضعون للعلاج بمضادات الحموضة (N515،961) ، ومستخدمي PPI (N58646) ، أو مستخدمي H2RA (N5848) (1 { {17}}). بعد 4 سنوات ، لم يكن معدل الإصابة التراكمي من ESKD مع الوفاة كخطر منافس مختلفًا إحصائيًا بين المجموعات (مستخدمو PPI: 2 بالمائة [95 بالمائة CI ، 1.7 إلى 2.4] ؛ مستخدمو H2RA: 1.5 بالمائة [95 بالمائة CI ، 0.8 إلى 2.8 ] ؛ وعدم استخدام الأدوية: 2 في المائة [95 في المائة من مجال الموثوقية ، 1.4 إلى 1.9] ؛ ص 50.22) (10). لم يكن معدل الوفيات التراكمي مع ESKD كمخاطر منافسة أيضًا مختلفًا إحصائيًا بين المجموعات.

على عكس هذه النتائج ، وجد جرانت وزملاؤه زيادة خطر الإصابة بمرض الكلى المزمن بين مستخدمي مثبطات مضخة البروتون. أجروا دراسة قائمة على الملاحظة بأثر رجعي على 3824 مريضًا مصابًا بمرض الكلى المزمن تحت علاج أخصائي أمراض الكلى ، تم وصف 1195 منهم بمثبطات مضخة البروتون ، لتقييم مخاطر الأحداث الضائرة الرئيسية المتعلقة بالكلى (أي مضاعفة الكرياتينين في الدم أو ESKD) مع الوفاة باعتبارها مخاطر المنافسة (11). ارتبط استخدام مثبطات مضخة البروتون بارتفاع مخاطر تطور مرض الكلى المزمن (HR51.13 ؛ 95 في المائة CI ، 1.02 إلى 1.25 ، P50.02) في تحليل مخاطر الموارد البشرية المحدد للسبب ، والذي يفسر ضغط الدم ، و eGFR ، والبروتينية ، والأمراض المصاحبة. فشل القلب ومرض السكري (الجدول 1) (11).

يبدو أن هذه الدراسات القائمة على الملاحظة متسقة وكافية لإنشاء علاقة سببية. استخدمت الدراسات عقاقير مقارنة مثل H2RAs ، والتي تتحكم في العوامل المربكة بناءً على دلالة الدواء ، وتراعي التسلسل الزمني للأحداث في البناء الدقيق لمعايير التضمين للتعرض ، وأظهرت تدرجًا للمخاطر مع التعرض الأطول ، وحساب المخاطر المتنافسة أو الإرباك. بالإضافة إلى ذلك ، تم تكرار الارتباط باستمرار عبر العديد من الدراسات الكبيرة. ومع ذلك ، لم يتم تحديد الآلية البيولوجية للإصابة بشكل كامل حتى الآن لأن الدراسات التجريبية التي توضح مسارات الإصابة يصعب إجراؤها ، نظرًا لإزمان الإصابة. أظهر Xie وزملاؤه أن تدخل AKI أو AIN يمثل حوالي 46 بالمائة من تطور CKD و CKD الحادث ، مما يشير إلى مسارات إضافية لإصابة الكلى المزمنة المرتبطة بـ PPI (8،12). تقارير إدارة الغذاء والدواء تكشف عن انخفاض مستويات المغنيسيوم والكالسيوم والبوتاسيوم والصوديوم (10) ، في حين يشير الأطباء إلى نقص مغنسيوم الدم على وجه الخصوص ، وهو حدث ضار موثق جيدًا مرتبط باستخدام مثبطات مضخة البروتون (13) وقد يلعب دورًا في تطور مرض الكلى المزمن. (14).

مسحوق Cistanche

خاتمة

تظهر الدراسات القائمة على الملاحظة الكبيرة باستمرار وجود خطر مطلق صغير لحادث CKD ، وتطور CKD ، وحادث ESKD بين المرضى الموصوفين لمثبطات مضخة البروتون. تتطلب هذه المخاطر دراسة متأنية لمؤشر العلاج ومدة الاستخدام بهدف وصفها لتقليل المخاطر.

مراجع

1. Mishuk AU، Chen L، Gaillard P، Westrick S، Hansen RA، Qian J: الاتجاهات الوطنية في استخدام مثبطات مضخة البروتون الطبية وإنفاقها في الولايات المتحدة في 2002-2017 [تم النشر على الإنترنت قبل طباعة 22 أكتوبر 2020]. جي آم فارم أسوك 61: 87-94 ، 2003.

2. Bailie GR و Mason NA و Elder SJ و Andreucci VE و Greenwood RN و Akiba T و Saito A و Bragg-Gresham JL و Gillespie BW و Young EW: اختلافات كبيرة في وصف أدوية الجهاز الهضمي في مرضى غسيل الكلى في ثلاث قارات: غسيل الكلى دراسة المخرجات وأنماط الممارسة (DOPPS). Hemodial Int 10: 180–188، 2006 https://doi.org/10.1111/j.1542-4758.2006.00092.x

3. Lee HJ ، و Lee H ، و Oh SH ، و Park J ، و Park S ، و Jeon JS ، و Noh H ، و Han DC ، و Kwon SH: يتعرض مرضى الكلى المزمن (CKD) لمثبطات مضخة البروتون (PPI) أكثر من غيرهم. -مرضى مرض الكلى المزمن [يظهر التصحيح المنشور في PLoS One 13: e0207561، 2018 10. 1371 / journal.pone.0207561]. PLoS One 13: e0203878 ، 2018

4. Simpson IJ، Marshall MR، Pilmore H، Manley P، Williams L، Thein H، Voss D: مثبطات مضخة البروتون والتهاب الكلية الخلالي الحاد: تقرير وتحليل 15 حالة. أمراض الكلى (كارلتون) 11: 381-385 ، 2006

5. Hill AB: البيئة والمرض: ارتباط أم علاقة سببية؟ Proc R Soc Med 58: 295 - 300 ، 1965

6. Lazarus B، Chen Y، Wilson FP، Sang Y، Chang AR، Coresh J، Grams ME: استخدام مثبطات مضخة البروتون وخطر الإصابة بأمراض الكلى المزمنة. JAMA Intern Med 176: 238–246 ، 2016

7. Xie Y ، Bowe B ، Li T ، Xian H ، Balasubramanian S ، Al-Aly Z: مثبطات مضخة البروتون وخطر الإصابة بمرض الكلى المزمن والتقدم إلى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة. J آم سوك نيفرول 27: 3153-3163 ، 2016

8. Xie Y ، Bowe B ، Li T ، Xian H ، Yan Y ، Al-Aly Z: نتائج الكلى على المدى الطويل بين مستخدمي مثبطات مضخة البروتون دون التدخل في إصابة الكلى الحادة. الكلية الدولية 91: 1482–1494 ، 2017

9. Makunts T و Cohen IV و Awdishu L و Abagyan R: يكشف تحليل بيانات السلامة بعد التسويق لمثبطات مضخة البروتون عن ميل متزايد للإصابة الكلوية وتشوهات الكهارل وتحصي الكلية. ممثل العلوم 9: 2282 ، 2019

10. Cholin L، Ashour T، Mehdi A، Taliercio JJ، Daou R، Arrigain S، Schold JD، Thomas G، Nally J، Nakhoul NL، Nakhoul GN: مثبط مضخة البروتون مقابل H 2- استخدام مانع مستقبلات والمخاطر العامة لتطور مرض الكلى المزمن. BMC Nephrol 22: 264 ، 2021

11. جرانت سي إتش ، جيليس كا ، ليس جي إس ، تراينور جي بي ، مارك بي بي ، ستيفنز كي: استخدام مثبط مضخة البروتون والتقدم إلى الأحداث الكلوية الضائرة الكبرى: تحليل مخاطر منافس. QJM 112: 835-840 ، 2019

12. Al-Aly Z ، Maddukuri G ، Xie Y: مثبطات مضخة البروتون والكلى: الآثار المترتبة على الأدلة الحالية للممارسة السريرية ومتى وكيف يتم وصفها. Am J Kidney Dis 75: 497-507 ، 2020

13. Park CH ، Kim EH ، Roh YH ، Kim HY ، Lee SK: العلاقة بين استخدام مثبطات مضخة البروتون وخطر نقص مغنسيوم الدم: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. PLoS One 9: e112558، 2014

14. Sakaguchi Y، Shoji T، Hayashi T، Suzuki A، Shimizu M، Matsumoto K، Kawabata H، Niihata K، Okada N، Isaka Y، Rakugi H، Tsubakihara Y: Hypomagnesemia in type 2 sugar nephropathy: A new prence of end - مرض الكلى. رعاية مرضى السكري 35: 1591-1597 ، 2012

ليندا أوديشو وروبن أباجيان