الغذاء النشط بيولوجيا والتمارين الرياضية في أمراض الكلى المزمنة

جهة الاتصال: emily.li@wecistanche.com

الغذاء النشط بيولوجيا وممارسة الرياضة في أمراض الكلى المزمنة: استهداف الميتوكوندريا

دينيس مافرا^1,2وآخرون

الملخص

فشل كلوي مزمن(CKD) ، الذي يصيب 10 في المائة - 15 في المائة من السكان ، يرتبط بمجموعة من المضاعفات - مثل أمراض القلب والأوعية الدموية ، والضعف ، والالتهابات ، واضطرابات العضلات والعظام ، والشيخوخة المبكرة - التي يمكن أن تكون مرتبطة بالتغيرات في الميتوكوندريا العدد والتوزيع والهيكل والوظيفة. نظرًا لأن التولد الحيوي للميتوكوندريا والطاقة الحيوية وشبكات الميتوكوندريا الديناميكية تنظم بشكل مباشر أو غير مباشر العديد من الوظائف داخل وخارج الخلية ، فقد ظهرت الميتوكوندريا كهدف مهم للتدخلات التي تهدف إلى منع أو تحسين علاج المضاعفات في مرض الكلى المزمن (CKD) (فشل كلوي مزمن). في هذه المراجعة ، نناقش الدور المحتمل للمركبات الغذائية النشطة بيولوجيًا وممارسة الرياضة في تعديل وظيفة الميتوكوندريا المضطربة في بيئة اليوريم.

الكلمات الدالة

فشل كلوي مزمن، التمارين ، وظائف الميتوكوندريا ، التغذية

Cistanche- الكلى

1|المقدمة

بصرف النظر عن وظيفتها الأيضية الحاسمة (إنتاج ATP وتوليد الحرارة) ، تشارك الميتوكوندريا في الإشارات داخل الخلايا ، وتوليف الجزيئات الحيوية الرئيسية ، وموت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج) ، والعمليات الخلوية الأخرى. لهذا الغرض ، يتم التحكم في الميتوكوندريا من خلال مجموعة من آليات مراقبة الجودة التكيفية التي تعمل على تحسين عدد الميتوكوندريا (التكوين الحيوي للميتوكوندريا ؛ MB) والتوزيع والوظيفة. تتضمن آليات التحكم هذه تخليق البروتينات المشفرة بواسطة النواة ويتم تنظيمها بدقة من خلال مسارات الإشارات داخل وخارج الخلية.

يرتبط الخلل الوظيفي بالميتوكوندريا بزيادة الإجهاد التأكسدي والاضطرابات الأيضية وقد يساهم من خلال هذه الآليات والآليات الإضافية في الفيزيولوجيا المرضية للأمراض المزمنة الموهنة مثلفشل كلوي مزمن(كد). أظهرت الدراسات تأثيرات خاصة بالميتوكوندريا للمركبات النشطة بيولوجيًا والتمارين البدنية ؛ ومع ذلك ، فإن التأثير المحتمل لمثل هذه التدخلات على الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في CKD لم يحظ باهتمام كبير حتى الآن. في هذه المراجعة ، نناقش الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في سياق مرض الكلى المزمن ونقدم استراتيجيات علاجية محتملة باستخدام المركبات النشطة بيولوجيًا وممارسة الرياضة لتعديل وظيفة الميتوكوندريا التي يمكن أن تقلل من المضاعفات وتحسن صحة وجودة حياة مرضى الكلى المزمن.

2|فيزيولوجيا الميتوكوندريا

يشكل الغشاءان ، الخارجي والداخلي ، للميتوكوندريا جزئين مائيين منفصلين ، المصفوفة ، والفضاء بين الغشاء. يحتوي غشاء الميتوكوندريا الداخلي على مركبات إنزيمية لنظام الفسفرة المؤكسدة (OXPHOS). توجد أنظمة التمثيل الغذائي المشاركة في تحلل الجلوكوز والأحماض الدهنية ، مثل دورة كريبس والأكسدة ، داخل مصفوفة الميتوكوندريا. تعتبر كيانات فردية ، ولكنها بالأحرى مجموعة متشابكة من الأغشية الديناميكية والمترابطة التي تشكل شبكة ميتوكوندريا. اندماج وانشطار الميتوكوندريا هي أحداث مستمرة باستمرار تؤدي إلى التفرع الديناميكي لشبكة الميتوكوندريا. إلى جانب النواة ، الميتوكوندريا هي العضيات الوحيدة التي تحتوي على مادة وراثية ، الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) ، وهو جزيء دائري مزدوج تقطعت به السبل بحوالي 16.5 كيلو بايت يحتوي على 37 جينًا ترميزًا لـ 13 وحدة فرعية من مجمع OXPHOS ، باستثناء المركب II. يقوم mtDNA أيضًا بترميز 22 نقل RNAs واثنين من RNAs الريبوسوم. على الرغم من أن الميتوكوندريا تحمل الحمض النووي الخاص بها ، فإن الحجم الصغير لـ mtDNA يجعل الميتوكوندريا تعتمد بشكل كبير على الجينوم النووي للخلية المضيفة. في الواقع ، لا تتحكم الآلية الجينومية للميتوكوندريا دون مساعدة في بروتين العضية لأن الجينوم النووي يشفر الغالبية العظمى من جميع بروتينات الميتوكوندريا (حتى 103 تقريبًا) المدمجة في الميتوكوندريا. تشير السمات غير المعروفة سابقًا للتعبير الجيني للميتوكوندريا ووظيفته وتنظيمه إلى أن نسخة الميتوكوندريا والبروتينات أكثر تعقيدًا بكثير مما كان يُعتقد سابقًا.

2.1|التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا

يتأثر تكوين الميتوكوندريا الجديدة بالإجهاد البيئي ، مثل التمارين الرياضية والإجهاد التأكسدي ونقص الأكسجة والهرمونات والالتهاب وتقييد السعرات الحرارية وانقسام / تمايز الخلايا. يتضمن التكوين الحيوي للميتوكوندريا النسخ المتماثل والنسخ المنسق لـ mtDNA والعوامل المشتقة النووية المتعددة .2 تم توضيح بعض أهم العوامل المشاركة في MB في الشكل 1. كمنظم رئيسي لـ MB ويستجيب للحالات الفسيولوجية (مثل التمرينات والحد من السعرات الحرارية) والمرضية (مثل الإجهاد التأكسدي والالتهاب). يقع PGC ‐ 1 في السيتوبلازم وينتقل عند الفسفرة - بواسطة بروتين كيناز AMP المنشط (AMPK) ، سيرتوين ‐ 1 (SIRT ‐ 1) ، PPAR‐ و cAMP عنصر مستجيب ‐ بروتين ملزم (CREB) - إلى النواة حيث يتفاعل مع عوامل النسخ الأخرى ، مثل عوامل الجهاز التنفسي النووية (Nrf 1) ، Nrf ‐ 2 وعامل النسخ A الميتوكوندريا (TFAM) ، وبالتالي تعزيز نشاطهم. يشترك PGC-1 ، وهو عامل نسخ آخر ، في بنية ووظيفة جزيئية مماثلة مع PGC 1 ، بما في ذلك ارتباط المستقبلات النووية وتنشيط النسخ ، كما ينظم MB من خلال آليات مشتركة مع PGC ‐ 1 ، مثل تنشيط Nrf ‐ 1.2 عوامل الجهاز التنفسي النووية (Nrf ‐ 1 / Nrf ‐ 2) مرتبطة بالتعبير عن العديد من بروتينات الميتوكوندريا ، مثل البروتينات المعقدة OXPHOS ، وإنزيمات التخليق الحيوي للبروتينات والبروتينات المشاركة في استيراد الميتوكوندريا للوحدات الفرعية المشفرة النووية [1]. يتم تنظيم نسخ Nrf ‐ 1 أيضًا بواسطة PPAR‐ في عضلات الفئران التي تمرنها ، وهي آلية تزيد من MB من خلال تنظيم بروتين كيناز AMP المنشط (AMPK) و Nrf ‐ 1 / Nrf ‐ 2 التي تدمج آثارها على الجينات النووية في ميغابايت مع تعزيز نسخ ونسخ TFAM. هذا الأخير هو بروتين متعدد الوظائف ينتمي إلى مجموعة البروتينات عالية الحركة (HMG) التي تتميز بقدرتها على الانحناء والتفاف وفك mtDNA دون خصوصية التسلسل ، ولكن مع تفاعل تفضيلي مع بعض المناطق المحددة.

يُعرف بروتين مثبط الورم p53 باسم "حارس جينوم الميتوكوندريا" ولديه القدرة على تعديل التعبير عن كل من جينات الميتوكوندريا والنواة. إيقاف دورة الخلية ، إزالة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، أو موت الخلايا المبرمج.

2.2|الطاقة الحيوية

تتضمن أنشطة الطاقة الحيوية عمليات OXPHOS التي تحدث في غزوات cristae للغشاء الداخلي للميتوكوندريا ، حيث يقوم تقليل النيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NADH) و FADH2 pro [1] المستخرجة في مصفوفة الميتوكوندريا من دورة كريبس بتمرير الإلكترونات إلى سلسلة نقل الإلكترون المجمعات I‐ V. تقوم مضخات البروتون (المجمعات I و III و IV) بإطلاق البروتونات في الفضاء بين الغشاء لتخليق الأدينوزين 5 ثلاثي الفوسفات (ATP) ، مصدر الطاقة الرئيسي للخلية ، عبر فسفرة ADP بواسطة ATP سينثاس. تعمل هذه المكونات بالتوازي مع البروتينات المنفصلة (UCPs) التي تبدد الحرارة المتولدة لتوليد الحرارة. أثناء نقل الإلكترونات ، تتسرب بعض المجمعات التنفسية من الإلكترونات إلى الأكسجين ، مما ينتج عنه أنيون فوق أكسيد (O2 •). ونتيجة لذلك ، فإن الميتوكوندريا هي المصدر الرئيسي لإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية ، وهي عملية لا مفر منها ؛ ومع ذلك ، في ظل وجود خلل في الطاقة الحيوية ، يزداد الإجهاد التأكسدي.

شبكات الميتوكوندريا ديناميكية للغاية وتستجيب للاضطرابات الخلوية. عمليات الانصهار والانشطار المستمرة للميتوكوندريا تنظم هندسة الميتوكوندريا. البروتينات Mitofusin 1 (Mfn1) و mitofusin 2 (Mfn2) وضمور العصب البصري 1 (Opa1) هي المسؤولة عن اندماج الميتوكوندريا ، وعامل الانشطار الميتوكوندريا (Mff) والبروتين المرتبط بالدينامين 1 (Drp1) مسؤول عن انشطار الميتوكوندريا. ترتبط التغييرات في بنية الميتوكوندريا بخلل وظائف الميتوكوندريا ، والذي يرتبط بدوره بأمراض مختلفة ، بما في ذلك CKD ، ويساهم في العمليات المرضية المتعددة في مرضى CKD.

Cistanche- الكلى

3|اختلال وظائف الغدد الصماء في أمراض الكلى

يعد الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا سمة بارزة لكل من CKD والحادةإصابة في الكلى(AKI) 37 ويرتبط بالعديد من العمليات بما في ذلك التولد الحيوي ، والطاقة الحيوية ، والتشكل ، والتدهور. بالإضافة إلى ذلك ، يرتبط CKD بانخفاض في Nrf ‐ 1 ، وتعبير PGC1‐ بالإضافة إلى توضيح TFAM ووحدة السيتوكروم C أوكسيديز 6C (COX6C) ووحدة السيتوكروم C أوكسيديز 7C (COX7C) والجهاز التنفسي للميتوكوندريا.

في مرض الكلى المزمن ، يعد الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا مساهمًا رئيسيًا في الإجهاد التأكسدي المرتبط بالعديد من المضاعفات اليوريمية ، بما في ذلك الالتهاب وتلف الأوعية الدموية الذي يعزز أمراض القلب والأوعية الدموية والشيخوخة المبكرة. تمزق في أمراض الكلى ، وفقدان إمكانات غشاء الميتوكوندريا وانخفاض إنتاج ATP في CKD ، ويبدو أن الالتهاب والإجهاد التأكسدي ، بدوره ، يعزز اختلال وظائف الميتوكوندريا. أثناء الإهانات المؤكسدة ، تتأثر العديد من وظائف الميتوكوندريا [1] بما في ذلك زيادة نفاذية المسام الانتقالية للميتوكوندريا التي تؤدي إلى إزالة الاستقطاب المحتمل من الغشاء ، وتثبيط نقل الإلكترون ، وزيادة إنتاج الأكسدة وانخفاض نشاط الجهاز التنفسي ، وانخفاض مستويات ATP داخل الخلايا ، والتغيرات في إمكانات غشاء الميتوكوندريا (ميكرومتر) وتحفيز إطلاق السيتوكروم C (Cyt C) إلى السيتوبلازم الذي يمكن أن يؤدي إلى تنشيط الكاسبيسات ، مما يؤدي إلى موت الخلايا.

فرضية أخرى هي أن خلل الميتوكوندريا في CKD يرتبط بالتكيفات الديناميكية الدموية ، بسبب عدم تطابق العرض والطلب بالأكسجين مع نقص الأكسجة الناتج وتفعيل نقص الأكسجة ‐ العامل المحفز 1 (HIF 1). هذا يقلل من استهلاك الأكسجين في الميتوكوندريا وإنتاج الأكسيد الفائق ويزيد من كثافة حجم الميتوكوندريا. علاوة على ذلك ، فإن كبريتات الإندوكسيل السامة المتولدة عن الدم المتولد من ميكروبات الأمعاء تقلل من التعبير عن PGC ‐ 1 وتزيد الالتهام الذاتي في العضلات الهيكلية. أخيرًا ، نظرًا لأن نقص المعادن الأساسية يمكن أن يسرع من تسوس الميتوكوندريا ، فإن نقص الحديد هو مصدر قلق شائع ومهم سريريًا في مرض الكلى المزمن.

إلتقطناها معا،اشتعال، زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، والسموم اليوريمي ، ونقص الأكسجة قد تلعب وحدها أو مجتمعة دورًا في ضعف الميتوكوندريا اليوريمي. في حين أن الآليات الأساسية لا تزال غير معروفة إلى حد كبير ، يُعتقد أنها تشارك في عملية الشيخوخة والتسبب في العديد من الأمراض المزمنة. لذلك ، قد يلعب الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا دورًا مهمًا في التسبب في مرض الكلى المزمن. النيفرون غنية بالميتوكوندريا ، والأكسدة للأحماض الدهنية هي المصدر الرئيسي لإنتاج ATP. قد تؤدي الإصابة الأصلية إلى استقلاب الميتوكوندريا المتغير المرتبط باختلال توازن الأكسدة والاختزال مما يؤدي إلى تغيرات في الطاقة الحيوية وتطور مرض الكلى المزمن. منذ عمليةالكلىلا يزال التدهور الناتج عن اختلال وظائف الميتوكوندريا بعيد المنال ، وهناك ما يبرر إجراء مزيد من الدراسات حول بيولوجيا الميتوكوندريا والفيزيولوجيا المرضية لاكتشافات علاجات فعالة في أمراض الكلى. أدناه ، نقدم دليلًا على أن التمارين والمركبات النشطة بيولوجيًا لديها القدرة على تعديل وظيفة الميتو [1] الغضروفية في مرض الكلى المزمن.

4|الاستراتيجيات التغذوية التي تستهدف اختلال وظائف الغدد التناسلية في مرض الكلى المزمن

نظرًا لأن الميتوكوندريا المختلة تساهم في زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية ، فقد تكون أهدافًا مناسبة للمركبات النشطة بيولوجيًا ذات الخصائص المضادة للأكسدة. في الواقع ، قد تقلل مضادات الأكسدة الغذائية ، مثل فيتامين سي والأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFA) والكيرسيتين والريسفيراترول والكركمين ، من أضرار أكسدة الميتوكوندريا. على الرغم من أنه من المتصور أن هذه العناصر الغذائية قد تحسن وظيفة الميتوكوندريا في مرض الكلى المزمن ، إلا أنه لم يتم إجراء سوى عدد قليل من الدراسات التجريبية حتى الآن. في هذه المراجعة ، بحثنا في الأدبيات حول الأساليب العلاجية باستخدام المركبات النشطة بيولوجيًا لتعزيز وظيفة الميتوكوندريا ودورها في الوقاية من مضاعفات اليوريم ، انظر الشكل 2.

ريسفيراترول ،تم إثبات أن مركب بوليفينوليك طبيعي موجود في العنب والتوت والنبيذ الأحمر متورط في MB عبر آلية تعتمد على sirtuin ‐ 1 وزيادة نشاط I المعقد. أظهر Lagouge et al (2006) أن الفئران C57BI / 6J التي عولجت بالريسفيراترول قدمت تحريضًا لنشاط PGC 1 بواسطة نزع الأسيتيل بوساطة SIRT1 وأن ​​تعبير Nrf و TFAM تم تنشيطه أيضًا. في خمسة من ستة فئران تم علاجها بالكلية ، حسّن ريسفيراترول وظائف الميتوكوندريا كما يتضح من زيادة محتوى ATP وزيادة التعبير عن بروتينات سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا ، وانخفاض مستويات ROS والأنشطة المعقدة I و III المعقدة. على الرغم من أن العوامل التي تؤثر على التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا وتعديل NAD ، مثل ريسفيراترول ، تبشر بالخير في علاج المضاعفات في مرض الكلى المزمن ، فإن ترجمتها السريرية تنتظر المزيد من التحقيقات.

كيرسيتين، وهو مركب مضاد للشيخوخة موجود في الخضروات الورقية ، والكبر ، والبصل ، والتفاح ، والتوت ، والطماطم ، والبروكلي ، وقد ثبت أنه ينشط تكرار PGC ‐ 1 و mtDNA و cyt C. والعلامات المرتبطة بقدرة الطاقة الحيوية ، لم يتم اختبار تأثيرات هذا الفلافونويد في مرضى الكلى المزمن. ومن المثير للاهتمام ، على الرغم من ذلك ، أن كيرسيتين يخفف تكلس الأوعية الدموية عن طريق تقليل الإجهاد التأكسدي ومنع أحداث الانشطار الميتوكوندريا في نموذج CKD الغني بالنظام الغذائي الناجم عن الأدينين وفي خلايا العضلات الملساء. وفيات القلب والأوعية الدموية ، قد يكون كيرسيتين

مركب مثير للاهتمام لمزيد من الدراسة في كد.

الكركمينهو بوليفينول موجود في جذمور كركم لونجا ، ويستخدم عادة كتوابل. في النماذج الحيوانية من CKD التجريبية ، يحمي الكركمين من اختلال وظائف الميتوكوندريا ويقلل من استهلاك الأكسجين عن طريق تقليل إنتاج ROS. ومع ذلك ، فقد تم الإبلاغ عن أن الكركمين يصعب دراسته إلى حد ما لأنه يتحلل بسرعة في الجسم الحي وله توافر حيوي منخفض للغاية. الكركمين ، وكذلك البوليفينول الأخرى ، ينشط Nrf ‐ 2 ويحفز استجابة مضادات الأكسدة. على الرغم من أن المعرفة بالنشاط الجزيئي الدقيق لهذا البوليفينول محدودة ، فقد تمت دراستها بدقة فيما يتعلق بالسرطان. ومع ذلك ، في نموذج الفئران التجريبي لـ CKD ، تبين مؤخرًا أن الكركمين قد يكون له تأثير مفيد عن طريق تقليل الالتهاب وكذلك الإجهاد التأكسدي عن طريق تنظيم Nrf ‐ 2. إذا كان هذا صحيحًا أيضًا في CKD ، فلا يزال يتعين إثباته.

أنثوسيانيدينزهي مادة البوليفينول الموجودة في العنب البري والعنب الأحمر والأسود والتوت البري والتوت والعليق والملفوف الأحمر والبصل الأحمر والباذنجان. ترتبط آلية عمل الأنثوسيانين بإمكانية الأكسدة والاختزال التي تسمح لها بالعمل كمستقبل للإلكترون بين المركب I لنظام نقل الإلكترون في الميتوكوندريا والخلية C. توفير الحماية للقلب ، 70 لم يتم اختبار تأثيرات هذا البوليفينول في سياق مرض الكلى المزمن. ومع ذلك ، فإن استخدام نموذج CKD المستحث بالأدينين في الفئران أظهر مؤخرًا أن إعطاء الأنثوسيانين يقلل من تأثيرات CKD المستحث بالأدينين. تم اقتراح الآلية الأساسية للتأثير الإيجابي للأنثوسيانين في نموذج الفئران هذا من خلال العمل كمضاد للإجهاد التأكسدي وتقليل استجابة الالتهاب. لذلك يمكن أن يكون الأنثوسيانين عاملًا غذائيًا محتملاً يجب مراعاته في علاج CKD.

Epigallocatechin -3- غاليت (EGCG)هو مركب متعدد الفينول موجود في الشاي الأخضر (كاميليا سينينسيس ثياسي) قد يعدل وظيفة الميتوكوندريا ويتحكم في الطاقة الحيوية. ومع ذلك ، فإن التأثيرات الدقيقة لمضادات EGCG بمضادات الاكسدة ، على سبيل المثال إلى أي مدى تحفز بروميد الميثيل ، لا تزال غير معروفة إلى حد كبير ، لكن الدراسات افترضت أنها تعمل كمضاد أكسدة قوي وكاسح ROS. على الرغم من أن الأدلة الوفيرة تدعم كفاءة EGCGs كمضادات للأكسدة في الدراسات المختبرية ، إلا أن الدليل على التأثيرات في الجسم الحي لا يزال غير موجود.أوميغا -3، الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFA ، وفيرة في زيت السمك ، ولها وظائف مضادة للتخثر ، ومضادة للتأثير ، ومضادة للالتهابات. هذه الأحماض الدهنية هي روابط PPAR وتزيد من تعبير PGC ‐ 1 ، و TFAM ، و Cyt C أوكسيديز ، وإمكانات الغشاء ، و ATP مستويات في الميتوكوندريا. أظهر Taneda وآخرون أن الخلايا الظهارية الأنبوبية للفئران التي عولجت في المختبر وفي الجسم الحي بحمض eicosapentaenoic (EPA) أدت إلى انخفاض موت الخلايا المبرمج في الميتوكوندريا عن طريق منع إطلاق Cyt C إلى العصارة الخلوية ويمكن أن تقلل من تنشيط caspase ‐ 9 ، وهو علامة على موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا قام Laila et al بدراسة تأثيرات الجرعات العالية (3.9 جم / يوم) n3 PUFA لمدة 4 أشهر على الميتوكوندريا من الخزعات العضلية الوحشية في كبار السن. لم يكن هناك تغيير كبير في معدلات تنفس الميتوكوندريا العضلية ، ولكن النتائج أشارت إلى وجود انخفاض في إنتاج ROS. فقط عدد قليل من الدراسات الصغيرة قد بحثت في الآثار المفيدة المحتملة لـ PUFA في CKD. ومن المثير للاهتمام ، أن التجارب المعشاة ذات الشواهد التي تقارن أظهر تأثير مكملات أوميغا 3 لكل من أوميغا 6 و أوميغا 9 ، مقارنة بمكملات الدواء الوهمي ، تحسينات كبيرة في الحكة في مرض الكلى المزمن.

كومسترولهو بوليفينول بخصائص الإستروجين الموجودة في براعم البرسيم النيئة ، البرسيم الأحمر ، البرسيم ، فول الصويا ، البقوليات ، براعم بروكسل ، والسبانخ. قد يثير هذا المركب النشط بيولوجيًا تأثيرات مضادة للسرطان من خلال التأثير على الحيوية ووظائف الميتوكوندريا وإثارة موت الخلايا المبرمج عن طريق تثبيط PI3K / AKT وتفعيل MAPKs (ERK1 / 2 و JNK). ومن المثير للاهتمام ، أن الكوميستيرول قد ثبت أنه ينشط SIRT ‐ 1 وبالتالي يبدأ MB في خلايا العضلات الهيكلية للفأر المستزرعة. باستخدام خلايا سرطان المشيمة المشيمية البشرية ، تبين مؤخرًا أن الكومستيرول يحفز تأثيرات موت الخلايا المبرمج على هذه الخلايا عن طريق تنظيم إشارات الخلايا والوظائف التي تتوسطها الميتوكوندريا بشكل رئيسي عن طريق تحفيز إنتاج ROS. ومع ذلك ، لا تزال الدراسات التي أجريت على مرضى الكلى المزمن غير متوفرة.

فيتامين سي(حمض الأسكوربيك) هو فيتامين قابل للذوبان في الماء يوجد في العديد من الفواكه والخضروات مثل الجوافة والفلفل الأحمر الحلو والكيوي والليمون والبرتقال والجريب فروت. تُظهر النماذج المختبرية أن فيتامين ج ينظم وظائف الميتوكوندريا عن طريق تقليل الكالسيوم^{2 زائد}توليد الزائد و ROS ، وعن طريق تنشيط قنوات البوتاسيوم الحساسة ATP للميتوكوندريا (قنوات mitoKATP) ؛ هذا يؤدي إلى إمكانات غشاء ميتوكوندريا أكثر استقرارًا. ومع ذلك ، على حد علمنا ، لم تختبر أي دراسة حتى الآن ما إذا كانت مكملات فيتامين سي تعزز وظيفة الميتوكوندريا.

مجتمعة ، نظرًا لأن هذه المركبات الغذائية النشطة بيولوجيًا قد تؤثر على بروميد الميثيل ، فإن هناك ما يبرر إجراء مزيد من التحقيقات في التجارب السريرية الخاضعة للرقابة لاستكشاف إمكاناتها للوقاية من النمط الظاهري لليوريم وعلاجه.

5|تمرين ووظيفة MITOCHONDRIAL في كد

يرتبط انخفاض مستوى النشاط البدني وانخفاض كتلة العضلات والهيكل العظمي في مرضى CKD بتضخم العضلات وزيادة خطر الوفاة المبكرة. أظهرت العديد من الدراسات أهمية النشاط البدني المنتظم لمنع فقدان العضلات وزيادة القدرة على ممارسة الرياضة وتحسين نوعية الحياة لدى مرضى الكلى المزمن. بالإضافة إلى ذلك ، فإن التمارين الرياضية تعيد دوران الميتوكوندريا وتعزز تجمع الميتوكوندريا الصحي الذي يدعم الحفاظ على العضلات.

في الواقع ، قد تكون التغيرات الأيضية في الميتوكوندريا العضلية موجودة في مرضى CKD مع الحفاظ على الأداء البدني واقتران الطاقة (أي كفاءة الميتوكوندريا) ، مما يشير إلى أن استقلاب الميتوكوندريا المتغير في CKD قد يكون ذا أهمية أكبر من الاختلافات في النشاط البدني في حد ذاته. ومع ذلك ، تظهر دراسات أخرى أن التغييرات في وظيفة الميتوكوندريا والتكوين الحيوي ، وكذلك وظيفة العضلات الهيكلية ، يمكن استعادتها من خلال ممارسة التمارين في مرض الكلى المزمن على الرغم من أن الآلية الدقيقة غير واضحة. في حين تظهر العديد من الدراسات أن الحفاظ على كتلة العضلات الهيكلية ووظيفتها في مرض الكلى المزمن قد يحدث بغض النظر عن نوع التمرين الذي يتم إجراؤه ، فقد حققت بعض الدراسات في وظيفة الميتوكوندريا استجابةً لتدخلات التمارين في مرض الكلى المزمن (البشر أو الحيوانات).

في الدراسات التي أجريت على الحيوانات ، حافظت القوارض المصابة بالفشل الكلوي في بروتوكولات التمرين (السباحة أو الجري بالعجلات) على نشاط سينثيز السترات (المستخدم كقياس غير مباشر لكثافة الميتوكوندريا) أثناء تطور المرض ، ويبدو أن هذا يمنع التهيئة المتوقعة للعضلات الهيكلية. وبالتالي ، فإن الحفاظ على صحة العضلات والهيكل العظمي يعزز الصحة الجيدة بشكل عام. تم دعم هذا المنطق مؤخرًا من خلال دراسة استقصائيةإصابة في الكلىفي نموذج فأر يُفرط في التعبير عن PGC ‐ 1 بطريقة خاصة بالموسيقى. قدم المؤلفون دليلاً على دور حماية الكلى الذي يلعبه ميوكين إيريسين ويقترحون أن الحديث المتبادل بين العضلات والكلية يمكن أن يثبطالكلىالتليف وإعادة البرمجة الأيضية أثناءمرض كلوي.

على عكس الدراسة التي أجراها Kiuchi et al في مرضى CKD ، أظهرت دراسة حديثة تبحث في آثار 8 أسابيع من التدريب المتقطع عالي الكثافة (HIIT) (85 بالمائة VO2max) في نموذج الفئران في المرحلة المبكرة من مرض الكلى المزمن ، أظهرت مؤخرًا انخفاضًا ملحوظًا. الأكسدة والالتهابات بوساطة الضرر فيالكلى.ومن المثير للاهتمام أن تمرين HIIT أثبت تفوقه على كل من التمارين منخفضة الكثافة (45٪ -50٪ VO2max) والسلوك المستقر في التصديتلف الكلى.تبين أن هذا التأثير المفيد يعتمد على التعبير المرتفع للجينات المرتبطة بنشاط إنزيم مضادات الأكسدة الذاتية والالتهابات. ومع ذلك ، على حد علمنا ، لم يتم فحص وظيفة الميتوكوندريا أو علامات القدرة التأكسدية للميتوكوندريا في العضلات الهيكلية أو الأنسجة الأخرى.

على الرغم من ندرة الدراسات السريرية لتأثيرات التمارين البدنية على وظائف الميتوكوندريا في مرضى الكلى المزمن ، فإننا نناقش أدناه بعض الدراسات في هؤلاء المرضى. لاحظ بالاكريشنان وآخرون أن المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن المعتدل إلى الشديد ، والذين تم اختيارهم عشوائيًا إما لمدة 12 أسبوعًا من التدريب على المقاومة أو نشاط التحكم ، أظهروا زيادة في عدد نسخ الحمض النووي الريبي بعد التدخل بالتمرين. قد تؤدي التمارين الهوائية ، مثل تدريب الدورة خلال فترة 6 أشهر ، إلى تحسين الأوعية الدموية في عضلة المعدة ، وزيادة VO2max وتعزيز تحمل التمرين ، وفي إحدى الدراسات ، قام مرضى CKD بتحسين ذروة VO2 بنسبة 50٪ 70٪. ومع ذلك ، ما إذا كانت كثافة الميتوكوندريا مرتبطة ارتباطًا مباشرًا باللياقة القلبية التنفسية التي تم قياسها على أنها VO2 الذروة / القصوى ، فقد تم التساؤل على الرغم من أن زيادة MB وكثافة الميتوكوندريا تعد تكيفات معروفة لممارسة التحمل. بحثت دراسة حديثة أجريت على مرضى مصابين بمرض الكلى المزمن المعتدل إلى الشديد في تأثير تقييد السعرات الحرارية ، والتمارين الهوائية (جهاز الجري بالتناوب ، وجهاز التدريب الإهليلجي المتقاطع ، وجهاز التدريب المتقاطع Nu ‐ Step ، والدراجة الثابتة المستلقية) ، أو مزيج من التدخلات أثناء ممارسة التمارين الرياضية. 4 أشهر ونصف. أظهرت جميع المجموعات ضغطًا مؤكسدًا منخفضًا على الرغم من أن التدخل المشترك (النظام الغذائي بالإضافة إلى التمارين الرياضية) أثبت أنه الأكثر فعالية. تشير هذه النتائج إلى أن مثل هذه التدخلات يمكن أن تحسن من خلل الميتوكوندريا.

اكتسبت المقاومة المشتركة والتدريب الهوائي ، والتدريب المتزامن ، والتدريب المتقطع عالي الكثافة (HIIT) الكثير من الاهتمام خلال السنوات الأخيرة وارتبطت بقوة بالتحسينات في وظيفة الميتوكوندريا والتكوين الحيوي. على الرغم من محدودية دراسات التدريب المتزامن / HIIT في مرضى CKD ، فقد أشارت دراسة حديثة إلى أن التدريب المشترك له آثار مفيدة في مرضى CKD الذين لا يعانون من غسيل الكلى مقارنةً بالتدريب الهوائي التقليدي. تم عرض هذا التأثير المفيد على أنه تحسينات أكبر في قوة العضلات والقدرة على التحمل ، وهي عوامل مهمة لتحسين والحفاظ على مرضى الكلى المزمن. ومن المثير للاهتمام ، أن مرضى الكلى المزمن الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم تمت متابعتهم خلال فترة 3 سنوات ونصف عن طريق جهاز مراقبة القلب القابل للزرع لتقييم آثار تمارين HIIT أو التمارين المعتدلة والتأثيرات المحتملة على الرجفان الأذيني ووظيفة الكلى. من الجدير بالملاحظة أن الدراسة تُظهر أن مرضى الكلى المزمن الذين يشاركون في HIIT يحتمل أن يكون لديهم نسبة أعلى من الرجفان الأذيني مقارنة بالمرضى الذين يمارسون تمارين متوسطة الشدة. علاوة على ذلك ، بالنظر إلى وظائف الكلى ، يبدو أن التمارين المعتدلة أيضًا أكثر فائدة لهؤلاء المرضى من HIIT.

6|ملاحظات ختامية

يبدو أن خلل الميتوكوندريا هو تغيير شائع وربما متأصل في مرض الكلى المزمن الذي قد يعزز تطور المرض الأساسي ويزيد من مضاعفات مرض الكلى المزمن ، مثل الإجهاد التأكسدي والالتهاب. على الرغم من أن الآليات ليست واضحة ، إلا أن الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في مرض الكلى المزمن قد يكون نتيجة لخلل في التكوين الحيوي للميتوكوندريا ، والاضطرابات في الطاقة الحيوية ، والديناميات ، والدوران ، والطفرات الجينية. قد تساهم كل هذه التغييرات في تلف الميتوكوندريا ، وتراكم mtDNA غير المستقر ، والتأثيرات الجهازية مثل زيادة الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا المبرمج. في الالكلى، قد يؤدي اختلال التوازن في الميتوكوندريا إلى تلف الأوعية الدموية الدقيقة ، وتعزيز الالتهاب والتليف ، والمساهمة في تطور مرض الكلى المزمن. في المرضى الذين يعانون من CKD المتقدم ، قد يساهم الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في ساركوبينيا والالتهاب وزيادة الإجهاد التأكسدي ، وهي حالات ترتبط بالنتائج السريرية السيئة. يبدو أن التعديل الغذائي وممارسة الرياضة بمفردهما أو بشكل مفضل معًا طرق فعالة في استهداف الميتوكوندريا في مرض الكلى المزمن. في حين أنه مما لا شك فيه أن النشاط البدني ، ربما عن طريق إنقاذ وظائف الميتوكوندريا ، ينقل فوائد لبنية العضلات الهيكلية ووظائفها ويحسن أيضًا جوانب أخرى من صحة المرضى ، فإن التأثيرات الموثقة للمغذيات النشطة بيولوجيًا على وظيفة الميتوكوندريا لا تزال نادرة. بناءً على المعرفة الحالية ، يجب تشجيع التمرين في جميع مراحل مرض الكلى المزمن. ومع ذلك ، هناك ما يبرر إجراء مزيد من الدراسات لمعرفة إلى أي مدى ترتبط الآثار المفيدة للتمارين الرياضية في مرض الكلى المزمن بالميتوكوندريا وما إذا كانت العناصر الغذائية النشطة بيولوجيًا قد يكون لها تأثيرات مفيدة على الميتوكوندريا.

منتجات Cistanche لـفشل كلوي مزمن

شكر وتقدير

نشكر Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientí- fico e Tecnológico (CNPq) و Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) لدعمهم ومؤسسة القلب والرئة و Njurfonden لدعم أبحاث بيتر ستينفينكل. تدعم نجورفوندين أيضًا فرديناند فون والدن. باكستر نوفوم هو نتيجة باكستر للرعاية الصحية لمعهد كارولينسكا. بينجت ليندهولم موظف في شركة باكستر للرعاية الصحية.

تضارب المصالح

الكتاب ليس لديهم تضارب في المصالح.

مساهمات

ساهم جميع المؤلفين في كتابة مقال المراجعة هذا.

من: "الغذاء النشط بيولوجيا وممارسة الرياضة فيهفشل كلوي مزمن:استهداف الميتوكوندريادينيس مافرا^1,2وآخرون

---Eur J Clin Invest. 2018 ؛ 48: e13020.

Wileyonlinelibrary.com/journal/eci © 2018 مؤسسة Stichting European Society for Clinical Investigation Journal Foundation