الجزء 3: كالباستاتين يمنع إصابة أنجيوتنسين بوساطة من خلال صيانة الالتهام الذاتي

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

الرجاء النقر هنا للجزء 2

cistancheيمكن أن يعالجفشل كلوي حاد

الشكل 8|يمنع الإفراط في التعبير عن كالباستاتين أنجيوتنسين إيل (أنجل) بالإضافة إلى نظام غذائي عالي الملح (HSD) الناجم عن البلعمة الذاتية الناجم عن تقليل التنظيم في خلايا الأقدام. (أ ، ب) صور مناعية تمثيلية للتعبير عن P62 (أخضر) و Podocalyxin (PODXL ؛ أحمر) في الكبيبات من بروتين الفلورسنت الأخضر (GFP) -LC3 و CST'9 (كالباستاتين المعدلة وراثيًا) GFP-LC3 الفئران بعد 6 أسابيع من انجيل بلس HSD. تشير الأجزاء الفرعية ذات الشكل الأولي إلى نسبة تكبير أعلى. كانت النوى ملطخة بـ Hoechst (أزرق). أشرطة =50 أم. (ج ، د) القياس الكمي للمنطقة P62 plus لكل قسم كبيبي. n =9 الفئران البرية (WT) و n =7 CST'9 الفئران في (ج) ، ون=16 الفئران GFP-LC3 و n =16 CST'9 GFP-LC3 الفئران في (د). يتم تقديم القيم كمؤامرات فردية ويعني ± SEM. اختبار مان ويتني: ** P =0. 0033 in (c)، ** P =0. 0011 in (d)، (e، f) Representative

صور التألق المناعي للتعبير عن GFP (أخضر) و P62 (أحمر) في الكبيبات من الفئران GFP-LC3 و CST'9GFP-LC3 بعد 6 أسابيع من Angel plus HSD. تشير الأجزاء الفرعية ذات الشكل الأولي إلى نسبة تكبير أعلى. تشير رؤوس الأسهم إلى GFP بالإضافة إلى P62 بالإضافة إلى autophagosomes. (ز) القياس الكمي لعدد LC3 بالإضافة إلى P62 بالإضافة إلى النقاط لكل podocyte.n =11 GFP-LC3 الفئران و n =16 CST19 GFP-LC3 الفئران ، يتم تقديم القيم كمخططات فردية وتعني ± SEM. اختبار t غير المقترن مع SD متساوي: P =0. 1014. لتحسين عرض هذه الصورة ، يرجى الاطلاع على النسخة الموجودة على الإنترنت من هذه المقالة على www. منظمة الكلى الدولية.

أكد تأثير الزاوية على إصابة خلية القدم واستهداف الجينات الخاصة بالخلية من AT1 أظهر أن تنشيط مستقبلات AT1 في الكبيبة في التهاب الكلية الذئبي التجريبي كافٍ لتسريع إصابة الكلى في غياب ارتفاع ضغط الدم. يمكن ربط خلل تنظيم الالتهام الذاتي بوساطة Calpain في نموذجنا بإشارات AnglI-AT1 المباشرة على خلايا podocytes أو نتيجة لارتفاع ضغط الدم. قد نقدم إجابة مبكرة على هذا السؤال. في الواقع ، في نموذج ملح DOCA ، وجدنا أيضًا تراكم P62 في خلايا podocytes من الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم (الشكل التكميلي S3). يشير هذا إلى أن حصار الالتهام الذاتي يحدث في خلايا الأقدام في هذا النموذج ، والذي من المفترض أن يكون مستقلاً عن الزاوية. مزيد من الدراسات التي تقيّم إصابة خلية البودوسيت المتعلقة بنشاط الكالابين وتدفق البلعمة الذاتية في الفئران التي تعاني من نقص AT1 في الخلايا البودوسيتية بشكل انتقائي ستكون مطلوبة لتحديد ما إذا كان تنظيم الالتهام الذاتي للخلية البودوسية يعتمد على التأثيرات المباشرة أو غير المباشرة لـ Angi.

Calpain -1 و calpain -2 هما بروتياز مضاد للالتهابات في كل مكان ، ويتم التحكم في نشاطهما بواسطة calpastatin ، وهو مثبط خاص بهما. في الواقع ، يمنع كالباستاتين بشكل انتقائي آلام الكال ولا يوجد بروتياز آخر حتى الآن. تم ربط تنشيط Calpain مؤخرًا بإصابة الكلى في العديد من السياقات المرضية. "تم العثور على قناة C6 لمستقبلات نقل قناة الكالسيوم المحتملة لتنشيط calpain -1 في خلايا podocytes عبر تنشيط Ca²f / calcineurin. الكلى للمرضى الذين يعانون من تصلب الكبيبات البؤري والقطعي زاد من تعبير قناة C6 المحتملة لمستقبلات عابرة ، وزاد من نشاط الكالب والكالسينيورين ، وقلل من التعبير عن تالين الهدف calpain -1 ، وهو أمر بالغ الأهمية لاستقرار الهيكل الخلوي للخلية. ترتبط قناة C6 المحتملة للمستقبلات العابرة أيضًا ارتباطًا مباشرًا بـ calpain -1 و calpain -2. هذا التفاعل ضروري لتنظيم انقسام تالين -1 والتحكم في حركة الخلايا البودوسية.

الفئران المعدلة وراثيا overexpressing calpastatin محمية ضد إعادة تشكيل الأوعية الدموية والالتهاب المعتمد على AngII. ضد الالتهاب في نماذج التهاب كبيبات الكلى أو تعفن الدم أو رفض الطعم الخيفي ؛ وضد الالتهاب المرتبط بالشيخوخة. / "لم يتم استكشاف إصابة الخلايا البادئة في هذه الفئران. أظهر بلتيير وزملاؤه أن الإفراط في التعبير عن كالباستاتين يمنع الالتهاب المحيط بالأوعية الدموية المعتمد على Angl في الكلى. وبالتالي ، يمكن التوسط في حماية الكلى في فئران CST ، على الأقل جزئيًا ، عن طريق آلية مضادة للالتهابات. نقوم بتقييم تسلل الخلايا الضامة والخلايا الليمفاوية في نموذجنا ولم نجد فرقًا كبيرًا في التهاب الكلى بين CST والفئران الضابطة عند تحليل تسلل كريات الدم البيضاء في الكلى (الشكل التكميلي S6).

سيستانشيستطيعيخفف من أمراض الكلى

شارك Calpain مؤخرًا في تنظيم الالتهام الذاتي (تمت مراجعته مؤخرًا في Weber et al.) بخصائص مثيرة للاهتمام لتثبيط الكالب في سياق مرض السكري من خلال استعادة الالتهام الذاتي. نحن هنا

شكل 9] إجهاد الشبكة الإندوبلازمية الكبيبي (ER) والإجهاد التأكسدي. (أ) تحليل تفاعل البوليميراز الكمي المتسلسل لتعبير mRNA لجينات إجهاد ER والإجهاد التأكسدي ومسار موت الخلايا المبرمج باستخدام صفيف تفاعل البلمرة المتسلسل الكمي Qiagen في الكبيبات من النوع البري (WT) و Nphs2.cre Atg5 و فئران CST'9 بعد 6 أسابيع من تناول أنجيوتنسين إيل (ملاك) بالإضافة إلى نظام غذائي عالي الملح (HSD). يتم تقديم البيانات كخريطة حرارة لتغيير أضعاف Log2 في التعبير الجيني. =5 الفئران لكل نمط وراثي. (ب) تمثيل الجينات المنتظمة بشكل كبير أو المنظم في Nphs2.cre Atg5 مقابل الفئران WT. (ج) تمثيل الجينات المنتظمة بشكل كبير أو المنظم في CSTl9 مقابل الفئران WT. (ب ، ج) اختبار t غير المزاوج مع SD متساوي: P<>

cistancheيستطيععلاج الفشل الكلوي الحاد

ذكرت أن تثبيط الكالبااتين من خلال الإفراط في التعبير عن كالباستاتين (1) منع إصابة خلية البودوسيت أثناء ارتفاع ضغط الدم و (2) استعادة الالتهام الذاتي في خلايا القدم ، مما يبرز دورًا ضارًا جديدًا لتفعيل الكالباستاتين أثناء ارتفاع ضغط الدم من خلال تثبيط الالتهام الذاتي.

تم عرض جميع بروتينات ATG تقريبًا على أنها مشقوقة بواسطة calpains في المختبر. هنا افترضنا أن الحفاظ على الالتهام الذاتي في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم CST'8 كان بوساطة تثبيط الكالبي. لدعم فرضيتنا ، أظهرنا أن الخلايا البودوسية من CSTTg لديها نشاط كالب منخفض عند تحدي AnglI

في المختبر (الشكل 3 ج). وجدنا زيادة مستوى بروتين ATG5 في الخلايا البودوسية من CST 'mic ، مما يشير إلى أن الإفراط في التعبير عن كالباستاتين منع انقسام ATG5 بوساطة الكالب في هذا السياق (الشكل 5 أ). في المقابل ، تم إثبات أن تثبيط كالباستاتين بوساطة كالباستاتين يمكن أن يكون مستقلاً عن تثبيط نشاط الأنزيم البروتيني ؛ وبالتالي ، لا يمكننا استبعاد تنظيم الالتهام الذاتي بواسطة كالباستاتين بشكل مستقل عن النشاط الأنزيمي للكالبين.

باختصار ، كشفت هذه النتائج عن دور غير معترف به سابقًا لكالباستاتين في تنظيم الالتهام الذاتي للخلايا البودوسية وقدمت دورًا رائدًا في التحقيق في استراتيجيات علاجية جديدة لتعزيز بقاء الخلايا البودوسية أثناء اعتلال الكلية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم.

إفشاء

أعلنت جميع المؤلفين لا المصالح المتنافسة.

شكر وتقدير

تم دعم هذا العمل من قبل المعهد الوطني للصحة الطبية والبحثية (Inserm) وجامعة باريس.

بدعم من زمالة الخريجين من Ministrye de IEducation Nationale، de la Recherche et de la Technologie. تم تمويل OL من خلال جائزة المؤسسة الأوروبية لدراسة مرض السكري (EFSD) بدعم من EFSD / برنامج Novo Nordisk لأبحاث السكري في أوروبا ومنحة من Société Francophone du Diabetes (SFD). رقم 107037 من مجلس البحوث الأوروبي والاتحاد الأوروبي (P-LT). تم دعم YS من قبل زمالة الدراسات العليا من Fondation de France.

نشكر إليزابيث هوك ونيكولاس بيريز وكورينا سولداك وفريق ERI U970 (جامعة باريس ، PARCC ، Inserm ، باريس ، فرنسا) للمساعدة في رعاية الحيوانات والتعامل معها ، نيكولاس سورهايندو للقياسات البيوكيميائية (ICB-IFR2 ، Laboratoire de Biochimie ، Hopital Bichat، Paris، France) و Alain Schmitt and Jean-Marc Masse للفحص المجهري الإلكتروني (معهد كوشين ، باريس ، فرنسا). نشكر Morgane Le Gall (منشأة Cochin البروتينية 3P5 ، باريس ، فرنسا) للمساعدة في تحليل السيليكو. نعترف بالدعم الإداري من Véronique Oberweis و Bruno Pillard و Cyrille Mahieux (جامعة باريس ، PARCC ، Inserm ، باريس ، فرنسا).

المواد التكميلية

ملف تكميلي (PDF)

الشكل S1: ثقافة الخلايا البدائية الأولية تعبر عن علامات خلية البودوسيت. تحليل لطخة غربية للتعبير عن علامات البودوسيت NPHS1 و NPHS2 في ثقافة البودوسيت الأولية من الفئران WT و CST. يعمل Tubulin (TUBA) كعنصر تحكم في التحميل. ممثل n =4 الفئران لكل نوع وراثي.

الشكل S2. المستوى القاعدي العالي من الالتهام الذاتي للخلية. (أ ، ب)

صور مناعية تمثيلية للتعبير عن GFP (أخضر) و NPHS1 (أحمر) في الكبيبات من فئران GFP-LG التي عولجت أم لا باستخدام CQ (80 مجم / كجم) قبل 4 ساعات من القتل. تظهر رؤوس الأسهم GFP بالإضافة إلى autophagosomes. (C ، D) صور مناعية تمثيلية للتعبير عن GFP (أخضر) و P62 (أحمر) في الكبيبات من فئران GFP-LC3 عولجت أم لا باستخدام CQ (80 مجم / كجم) قبل 4 ساعات من القتل. تظهر رؤوس الأسهم GFP بالإضافة إلى P62 بالإضافة إلى autophagosomes. (AD) () تمثل تكبير أعلى. كانت النوى ملطخة بـ Hoechst （blue） .Bar=50 ميكرومتر. N =4 الفئران لكل حالة (EH) صور مناعية تمثيلية للتعبير عن GFP (أخضر) و P62 (أحمر) في خلية بودوسيت أولية من فئران GFP-LC3 عولجت (F ، H) أم لا (E ، G) مع Bafilomycin A1 (100 نانومتر) لمدة 4 ساعات. N =5 الفئران لكل حالة.

يتراكم الشكل S3P62 في خلايا الأرجل في نموذج ملح DOCA لارتفاع ضغط الدم. (AC) صور مناعية تمثيلية للتعبير عن P62 (أخضر) و PODXL (أحمر) في الكبيبات من فئران WT بعد 2 إلى 6 أسابيع من نموذج ملح DOCA. (') تمثل نسبة تكبير أعلى. كانت النوى ملطخة بـ Hoechst （blue） .Bar=50 ميكرومتر. (د) القياس الكمي لمنطقة P62 لكل منطقة خلية بودوسية (نسبة مئوية). N =5-6 الفئران لكل حالة. تحليل أحادي الاتجاه للتباين: الوقت P=0. 0059 ، اختبار Sidak للمقارنة المتعددة: D42 مقابل D14 * P =0. 0055، D28 مقابل D14P =0. 8590.

الشكل S4. الالتهام الذاتي لخلايا بودوسيت يمكن الاستغناء عنه في تطوير خلية البودوسيت. (أ) ضغط الدم الانقباضي ، (ب) نسبة الألبومين في البول إلى الكرياتينين ، و (ج) مستويات نيتروجين اليوريا في الدم في Atgsloxlbx و Nphs2.cre Atg5oxloxmice. =5-6 عدد الفئران لكل نوع وراثي. يتم تقديم القيم كمخططات فردية وتعني ± SEM. اختبار مان ويتني: P =0. 7273 (A) ، P =0. 4286 (B) ، و P =0. 6623 (C). (DE) صور تمثيلية لأقسام ماسون الملطخة بثلاثية الكروم من الكبيبات من الفئران Atg5oxlox و Nphs2.cre Atgsloxlbx. (FG) صور مناعية تمثيلية للتعبير عن PODXL (أخضر) و WT1 (أحمر) في الفئران Atg5bxlox و Nphs2.cre Atgsboxlo. كانت النوى ملطخة بـ Hoechst (أزرق). (DG) شريط =50 um.N =6 الفئران لكل تركيب وراثي. (HI) الصور المجهرية التمثيلية لأقسام المجهر الإلكتروني للإرسال من الكبيبات من Atgslox / ox و Nphs2.cre Atgsox / o الفئران. شريط=1 أم. عدد الفئران =3 لكل نوع وراثي. الشكل S5. لا يؤثر الإفراط في التعبير عن كالباستاتين على وظائف الكلى عند خط الأساس. (أ) نيتروجين اليوريا في الدم و (ب) مستويات ألبومين البلازما في 12- أسبوع GFP-LC3 و CST'9 GFP-LC3mice.N =5 GFP-LC3 و N =6 CST9 GFP -LC3. يتم تقديم القيم كمخططات فردية ووسائل ± SEM. اختبار مان ويتني: P =0. 6623 (A) و P =0. 9307 (B). (C ، D) صور تمثيلية لأقسام ماسون الملطخة بالكروم من الكبيبات من فئران GFP-LC3 و CST19 GFP-LC3. (EH) صور مناعية تمثيلية للتعبير عن PODXL (E ، F) و NPHS1 (G ، H) في الفئران GFP-LC3 و CSr9 GFP-LC3. (CH) شريط =50 أم. (UJ) التقدير الكمي المرتبط بمنطقة PODXL و NPHS1 لكل قسم كبيبي. N =5 GFP-LG3 و N =6 CST19 GFP-LC3. يتم تقديم القيم كمخططات فردية وتعني ± SEM. اختبار مان ويتني: ف =0. 1898 (أ) و ف=0. 8413 (ب).

الشكل S6: لا يؤثر الإفراط في إفراز الكالباستاتين على التهاب الكلى العالمي. الكيمياء المناعية التمثيلية للتعبير عن F4 / 80 (A ، B) و CD3 (DE) في الفئران GFP-LG3 و CS79 GFP-LC3 بعد 6 أسابيع من استخدام Angiotensin I plus HSD.Bar =200 um. (C ، F) الكمي المرتبط بمنطقة F4 / 80 و CD3 لكل قسم من الكلى. N =7 CST19 GFP-LG3 و N =8 الفئران GFP-LC3. يتم تقديم القيم كمخططات فردية وتعني اختبار ± SEM.Mann-Whitney: P =0. 3969 (C) P =0. 3357 (F).

Figure S7.Podocyte autophagy deficiency does not induce ER stress or oxidative stress in young adults at baseline.qPCR analysis of the mRNA expression of genes of the ER stress, oxidative stress, and apoptosis pathway by Qiagen qPCR array in glomeruli from WT and Nphs2.cre Atgsoxlomice (A) and WT and CSr9 mice (B).N=4 mice per genotype. For Nox3, Ct >33.

الجدول S1: انتشار السيليكو لمواقع انقسام الفرجار. تم التنبؤ بمواقع انقسام الكالب في البروتينات المتعلقة بالملتهمة وذات الصلة بالملء الذاتي باستخدام GPS-CCD (http://ccdbiocuckoo.org) و CaMPDB (http://calpain.org) و DeepCalpain Predict (http: //deepcalpain.cancerbio . info / help.php).

ملف تكميلي (Excel)

الجدول التكميلي S2. الملف الكامل لسيادة سيليكو لمواقع انشقاق كالبيان. تم التنبؤ بمواقع انشقاق الكالب في البروتينات المرتبطة بالملتهمة وذات الصلة بالملتهمة باستخدام GPS-CCD (http: // ccd. biocuckoo.org) ، CaMPDB (http://calpain.org) ، و DeepCalpain Predict (http: // deepcalpain .cancerbio.info / help.php). يتم استئناف مواقع انشقاق التنبؤ لكل بروتين لـ GPS-CCD و DeepCalpain Predict.

سيستانشيمكن أن يخففمرض كلوي

المراجع

1. Coresh J ، Selvin E ، Stevens LA ، وآخرون ، معدل انتشار مرض الكلى المزمن في الولايات المتحدة. JAMA.2007 ؛ 298: 2038-2047.

2. كولينز أ ، فاسالوتي جا ، وانج سي ، وآخرون. من الذي يجب استهدافه لـ CKD 27. Riser BL ، Cortes P ، Heilig C ، et al ، قوة التمدد الدورية بشكل انتقائي؟ تأثير مرض السكري وارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية. Am J Kidney Dis.2009؛ 53: S {5}} S77. ينظم تحويل الأشكال الإسوية لعامل النمو بيتا في خلايا الفئران ميسانجيل المستزرعة. أنا J باتول. 1996 ؛ 148: 1915-1923.

3. Chang TL ، Liz ، Chen SC ، وآخرون عوامل الخطر للداء الكلوي بمراحله الأخيرة في الأفراد الذين يعانون من 28. Kretzler M ، Koeppen-Hagemann I ، Kriz W. Podocyte ضرر هو GFR التقديري الحرج المحفوظ مع أو بدون الزلال: نتائج من التقييم المبكر للكلى برنامج (KEEP). Am JKidney Dis.201361: S 4- S11.

4. Hsu CY ، McCulloch CE ، DarbinianJ ، et al. ارتفاع ضغط الدم وخطر الإصابة بأمراض الكلى في نهاية المرحلة في الأشخاص الذين لا يعانون من أمراض الكلى الأساسية. القوس المتدرب ميد. 2005 ؛ 165: 923-928.

5. Nagase M ، Shibata S ، Yoshida S ، وآخرون. تكمن إصابة بودوسيت في اعتلال الكبيبات في فئران داهل المصابة بارتفاع ضغط الدم والملح ويتم عكسها بواسطة حاصرات الألدوستيرون ، ارتفاع ضغط الدم .2006: 47 ؛ 1084-1093.

6. Garovic VD. Wagner SJ ، Turner ST ، وآخرون ، إفراز البودوسية البولية كعلامة لتسمم الحمل. Am J Obstet Gynecol. 2007 ؛ 196320 هـ 321- e327. 7. كرايسي إم ، واجنر إس جيه ، بيلي كر ، وآخرون. بودوسيتوريا يسبق البيلة البروتينية

والسمات السريرية لمرحلة ما قبل تسمم الحمل: دراسة مستقبلية طولية. ارتفاع ضغط الدم. 2013 ؛ 61: 1289-1296.

8. Wang G ، Lai FM ، Kwan BC ، وآخرون. فقدان Podocyte في تصلب الكلى الناتج عن ارتفاع ضغط الدم البشري. أنا J Hypertens. 2009: 22: 300-306.

9. Wangi.Kwan BC ، Lai FM.et alIntrarenalexpressionofmiRNAsin المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم تصلب الكلية. أنا JHypertens. 2010 ؛ 23: 78-84. 10.Ruggenenti P ، Perna A ، Gherardi G ، وآخرون. بروتينية مزمنة

اعتلال الكلية: النتائج والاستجابة للعلاج في مجموعة محتملة من 352 مريضًا يعانون من أنماط مختلفة من إصابات الكلى. Am JKidney Dis. 2000 ؛ 35: 1155-1165.

11. Fukuda A. Wickman LT ، Venkatareddy MP ، et al. يؤدي الفقد المستمر لخلايا البودوسيت المعتمد على الأنجيوتنسين L من الكبيبات غير المستقرة إلى تطور مرض الكلى في المرحلة النهائية. الكلى Int. 2012: 81: 40-55.

12. Tuncdemir M ، Ozturk M. آثار حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين على تلف خلايا بودوسيت وموت الخلايا المبرمج الكبيبي في نموذج جرذ لاعتلال الكلية السكري الناجم عن الستربتوزوتوسين. اكتا هيستوشيم. 2011: 113: 826-832.

13. نيجينهويس تي ، سلون إيه جيه ، هوندروب جيه جي وآخرون. يساهم Angiotensin Ⅱl في إصابة خلية البودوسيت عن طريق زيادة تعبير TRPC6 عبر مسار إشارات ردود الفعل الإيجابية بوساطة NFAT. J Pathol.2011 ؛ 179: 1719-1732.

14. مجموعة دراسة يوكليد: تجربة معشاة مضبوطة بالغفل لليزينوبريل في مرضى السكري المعتمد على الأنسولين والبيلة الألبومينية السوية أو البيلة الألبومينية الدقيقة. لانسيت 1997 ؛ 349: 1787-1792.

15.de Zeeuw D.Remuzi G.Parving HH، et al، Proteinuria ، هدف للحماية الكلوية في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري من النوع 2: دروس من RENTAL. الكلى Int.2004 ؛ 65: 2309-2320.

16. Benigni A ، Gagliardini E ، Remuzzi G. التغييرات في الانتقاء الكبيبي الناجم عن Angiotensin ll تشير إلى خلل في الخلايا البودوسية وإعادة ترتيب بروتين الحجاب الحاجز. سيمين نفرول ، 2004 ؛ 24: 131-140. 17. Wang L Flannery PJ، Spurney RF. توصيف الأنواع الفرعية لمستقبلات الأنجيوتنسين إيل في الخلايا البودوسية. JLab Clin Med. 2003: 142: 313-321.

18. لانغهام آر جي ، كيلي دي جي ، كوكس إيه ، وآخرون. البيلة البروتينية والتعبير عن بروتين الحجاب الحاجز الشقي ، النفرين ، في اعتلال الكلية السكري: تأثيرات تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. 2002 ؛ 45: 1572-1576.

19. ناكامورا تي ، أوشياما سي ، سوزوكي إس وآخرون. تأثيرات مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ومضاد مستقبلات الأنجيوتنسين ومضاد الكالسيوم على الخلايا البولية في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA). 2000 ؛ 20: 373-379.

20. Henger A ، Huber T ، Fischer KG ، et al.Angiotensin ll يزيد من نشاط الكالسيوم الخلوي في خلايا الفئران في الثقافة. الكلى Int. 199752: 687-693.

21. براغا م ، هيرنانديز إي ، مونتويو سي وآخرون. الآثار المفيدة طويلة المدى لتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من البيلة البروتينية الكلوية. Am J Kidney Dis ، 1992: 20: 240-248.

22. Nitschke R ، Henger A. Ricken S ، et al يزيد Angiotensin Ⅱl من نشاط الكالسيوم داخل الخلايا في خلايا بودوسيت الكبيبة السليمة. Kidney Int، 200057: 41-49.

23. Gloy J ، Henger A. Fischer KG ، et al Angiotensin ll ينظم الوظائف الخلوية للخلايا podocytes. ملحق Int الكلى. 1998: 67 ثانية 168- S170.

24. Micelil، Burt D، Taraba E، et al. يقلل التمدد من تعبير النيفرين عبر آلية تعتمد على أنجيوتنسين Il-AT (1) في الخلايا البشرية البشرية: تأثير روزيجليتازون. آم J Physiol Renal Physiol.2010 ؛ 298: F 381- F390. 25. Endlich N، Endlich K. التمدد والتوتر والالتصاق - آليات تكيفية للهيكل الخلوي الأكتين في خلايا الأقدام. يورو ي خلية بيول. 2006 ؛ 85: ​​229-234.

خطوة في تطوير تصلب الكبيبات في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم غير المصححة بالكلية. أرشيف فيرشوس. 1994 ؛ 425: 181-193.

29. Jung HS ، Chung KW ، Won Kim J ، et al: يؤدي فقدان الالتهام الذاتي إلى تقليل كتلة خلايا بيتا البنكرياس ووظيفتها مع ارتفاع السكر في الدم الناتج. الخلية Metab.2008 ؛ 8: 318-324.

30. Ebato C ، Uchida T ، Arakawa M ، et al.Autophagy مهم في التوازن الجزري وزيادة تعويضية في كتلة خلايا بيتا استجابة لنظام غذائي عالي الدهون ، Cell Metab.2008 ؛ 8: 325-332. 31 ، ل

Lenoir O ، Jasiek M ، Henrique C ، et al. تحمي الخلايا البطانية والالتهام الذاتي للخلية من التصلب الكبيبي الناجم عن مرض السكري. الالتهام الذاتي. 2015 ؛ 11: 1130-1145.

32. Hartleben B، Godel M، Meyer-Schwesinger C، et al. يؤثر الالتهام الذاتي على قابلية الإصابة بمرض الكبيبات ويحافظ على توازن خلايا القدم في الفئران المسنة. J جين إنفست. 2010 ؛ 120: 1084-1096.

33. Sato S ، Kitamura H ، Adachi A ، et al. نوعان من الالتهام الذاتي في خلايا الأقدام في عينات خزعة الكلى: دراسة البنية التحتية. J Submiarosc Cytol Pathol ، 2006 ؛ 38: 167-174 ،

34. Asanuma K Tanida l، Shirato l، et al. تتم معالجة MAP-LC3 ، علامة البلعمة الذاتية الواعدة ، أثناء التمايز واستعادة الخلايا البودوسية من نخر PAN. FASEBJ.2003 ، 17: 1165-1167. 35. Mizushima N ، Levine B ، Cuervo AM ، et al. تكافح Autophagy المرض من خلال الهضم الذاتي الخلوي. طبيعة 2008 ؛ 451: 1069-1075.

36. Yang LLP، Fu S، et al. الالتهام الذاتي الكبدي المعيب في السمنة يعزز إجهاد ER ويسبب مقاومة الأنسولين. Metab.2010 الخلية ، 11: 467-478. 37.Xie Z ، Klionsky DJ. تشكيل البلعمة الذاتية: الآلات الأساسية والتكيفات. نات سيل بيول 2007 ؛ 9: 1102-1109.

38. Kume S، Thomas MC، Koya D. استشعار المغذيات ، الالتهام الذاتي ، واعتلال الكلية السكري. داء السكري. 2012 ؛ 61: 23-29.

39. Kume S، Uzu T، Maegawa H، et al.Autophagy: هدف علاجي جديد لأمراض الكلى. Clin Exp Nephrol.2012 ، 16: 827-832.

40. Huber TB. Edelstein CL ، Hartleben B ، وآخرون: الدور الناشئ للالتهام الذاتي في وظائف الكلى ، والأمراض والشيخوخة ، الالتهام الذاتي. 2012: 8: 1009-1031.

41. Weide T ، Huber TB. آثار الالتهام الذاتي على شيخوخة الكبيبات والمرض. الدقة الأنسجة الخلوية. 2011 ؛ 343: 467-473.

42. Bork T ، Liang W ، Yamahara K ، et al. تحافظ Podocytes على مستويات قاعدية عالية من الالتهام الذاتي المستقل عن إشارات mTOR.Autophagy.2020؛ 16: 1932-1948.

43. بلتيير J ، بيلوك أ ، بيريز وآخرون. تنشيط Calpain ، والإفراز يعززان إصابة الكبيبات في التهاب كبيبات الكلى التجريبي: دليل من الفئران المعدلة وراثيا كالباستاتين. JAm Soc Nephrol، 2006: 17: 3415-3423. 44. Moeller M ، Sanden SK ، Soofi A ، et al. التعبير الخاص بالخلية البودوسية لـ Cre-recombinase في الفئران المعدلة وراثيًا. سفر التكوين 2003 ؛ 35: 39-42.

45. Hara T، Nakamura K، Matsui M، et al. قمع الالتهام الذاتي القاعدية في الخلايا العصبية يسبب مرض التنكس العصبي في الفئران. Nature.2006 ؛ 441: 885-889.

46. ​​Lazareth H ، Henrique C ، Lenoir O ، et al. يتحكم tetraspanin CD9 في الهجرة وانتشار الخلايا الظهارية الجدارية وتطور مرض الكبيبات. نات كومون. 2019: 10: 3303.

47. Bolle G ، Flamant M ، Schordan S ، et al. مستقبل عامل نمو البشرة يعزز الإصابة الكبيبية والفشل الكلوي في التهاب كبيبات الكلى الهلالي سريع التقدم. نات ميد. 2011 ؛ 17: 1242-1250.

48. Lenoir O ، Milon M ، Virsolvy A ، et al. التأثير المباشر للبطانة -1 على خلايا الأرجل يعزز تصلب الكبيبات السكري. J آم سوك نفرول. 2014 ؛ 25: 1050-1062.

49. Henrique C ، Bollee G ، Lenoir O ، et al. العامل النووي الكريات الحمر 2- العامل المرتبط 2 يدفع التعبير الخاص بالخلية البودوسية لمستقبلات منشط البيروكسيسوم Y الضروري لمقاومة GN.J Am Soc Nephrol الهلالي. 2016: 27: 172-188.

50. بيريز ، دانسو ب ، هيرفيه آر آل كالبينز الذي تم إطلاقه بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية تشق TLR2 للتحكم في تعبير IL -17. ياء إمونول. 2016 ؛ 196 ؛ 168-181. 51. Raimbourg Q ، Perez J ، Vandermeersch S ، et al. الكالبين / كالباستاتين

النظام له أدوار متعارضة في النمو والانتشار النقيلي للورم الميلانيني. بلوس واحد 2013: 8 ؛ e60469.

52. ليتافيرنير B ، Zafrani L ، Nassar D ، وآخرون. تساهم Calpains في إصلاح الأوعية الدموية في الشكل التدريجي السريع من التهاب كبيبات الكلى: الدور المحتمل لإخراجها. Arterioscler Thromb Vasc Biol ، 2012: 32: 335-342.

26- Durvasula RV ، Petermann AT ، Hiromura K et al. تفعيل محلي

53. Weber J ، Pereira Sena P ، Singer E ، وآخرون. قتل عصفورين غاضبين بنظام واحد أنجيوتنسين في خلايا بودوسيت بواسطة إجهاد ميكانيكي. الكلى Int. 2004؛ 65: 30-39. stone: تنشيط الالتهام الذاتي عن طريق تثبيط الكالبيز في الأمراض التنكسية العصبية وما بعدها. Biomed Res Int. 2019 ؛ 2019: 4741252.