المراقبة الحيوية للسموم الفطرية في بلازما مرضى الزهايمر ومرض باركنسونⅠ

الخلاصة: قد يلعب التعرض للملوثات البيئية دورًا مهمًا في التسبب في أمراض التنكس العصبي ، مثل مرض باركنسون (PD) ومرض الزهايمر (AD). لأول مرة في إسبانيا ، تم تحليل المستويات البلازمية لـ 19 من السموم الفطرية من المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بمرض التنكس العصبي (44 PD و 24 بعد الميلاد) ومن رفاقهم الأصحاء (25) من منطقة La Rioja.

انقر فوق cistanche herba لمرض باركنسون ومرض الزهايمر

كانت السموم الفطرية المدروسة هي الأفلاتوكسينات B1 و B2 و G1 و G2 و M1 و T -2 و HT -2 و ochratoxins A (OTA) و B (OTB) و zearalenone و sterigmatocystin (STER) و nivalenol و deoxynivalenol و 3- acetyl deoxynivalenol و 15- acetyl deoxynivalenol و de epoxy-deoxynivalenol و neosolaniol و diacetoxyscirpenol و fusarenon-X. تم تحليل العينات بواسطة LC-MS / MS قبل وبعد العلاج بـ -glucuronidase / arylsulfatase لاكتشاف المستقلبات المحتملة.

Only OTA, OTB, and STER were detected in the samples. OTA was present before (77% of the samples) and after (89%) the enzymatic treatment, while OTB was only detectable before (13%). Statistically significant differences in OTA between healthy companions and patients were observed but the observed differences might seem more related to gender (OTA levels higher in men, p-value = 0.0014) than the disease itself. STER appeared only after enzymatic treatment (88%). Statistical analysis on STER showed distributions always different between healthy controls and patients (patients' group >عناصر تحكم ، قيمة p <0. 0 001). والمثير للدهشة أن مستويات STER كانت مرتبطة ارتباطًا إيجابيًا بالعمر عند النساء (rho=0. 3384) ، بينما أظهر ارتباط OTA انخفاضًا في المستويات مع التقدم في السن خاصةً عند الرجال المصابين بالتهاب الشريان التاجي (rho=−0.4643).

الكلمات المفتاحية: السموم الفطرية؛ أوكراتوكسين أ ؛ ستيرجماتوسيستين. التعرض البشري مرض الشلل الرعاش؛ مرض الزهايمر؛ مرض التنكس العصبي

المساهمة الرئيسية: يتم تقديم بيانات عن وجود 19 سمًا فطريًا في البلازما من البالغين الأصحاء ومرضى الأمراض التنكسية العصبية (باركنسون والزهايمر). تم اكتشاف ochratoxin A (OTA) و B و sterigmatocystin (STER) فقط. يبدو أن الاختلافات في مستويات OTA بين المجموعة الضابطة والمرضى مدفوعة بالجنس (رجال> نساء). تم العثور على مستويات أعلى من STER في المرضى. ارتبطت مستويات STER بشكل إيجابي مع تقدم العمر عند النساء ، بينما انخفضت OTA مع تقدم العمر ، خاصة عند الرجال المصابين بالباركنج.

1 المقدمة

تعد أمراض التنكس العصبي من أكثر الأمراض شيوعًا المرتبطة بالشيخوخة ، ومرض الزهايمر (AD) هو الأكثر شيوعًا ، ومرض باركنسون (PD) هو ثاني أكثر الأمراض شيوعًا. الزهايمر هو الشكل الأكثر انتشارًا من الخرف الذي يسبب ضعفًا تدريجيًا في الذاكرة والوظائف الإدراكية الأخرى. يتميز مرض الزهايمر مرضيًا بوجود التشابك الليفي العصبي الذي يحتوي على تاو مفرط الفسفرة ، وتجمعات أميلويد خارج الخلية ، وفقدان عصبي شديد في الدماغ [1].

يتميز شلل الرعاش سريريًا بالأعراض الحركية مثل بطء الحركة ، والصلابة ، ورعاش الراحة ، وعدم استقرار الوضع ، والأعراض غير الحركية مثل ضعف حاسة الشم ، والإمساك ، والاكتئاب ، واضطرابات النوم ، والألم ، والتعب. يتميز PD من الناحية المرضية بفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء بارس كومباكتا ووجود أجسام ليوي التي تحتوي على تكتلات بروتين ألفا سينوكلين [2].

على الرغم من البحث المكثف ، فإن الآلية الكامنة وراء السبب في غالبية حالات AD و PD لا تزال غير معروفة. يعد مرض الزهايمر الوراثي السائد نادرًا نسبيًا وفي أكثر من 90 بالمائة من المرضى يكون سبب مرض الزهايمر ناتجًا عن مجموعة من العوامل الوراثية والبيئية [3]. غالبية حالات شلل الرعاش متقطعة وتمثل أشكال شلل الرعاش أحادية الجين حوالي 10 بالمائة من حالات شلل الرعاش [4].

على الرغم من أن الآلية الدقيقة للتنكس العصبي في مرض الزهايمر و PD غير واضحة ، إلا أنه من المحتمل أن يكون هناك مسببات معقدة تتضمن عوامل بيئية متعددة ، مرتبطة بالعمر ، وراثية ، وراثية ، والتهابات [5،6]. من المقبول على نطاق واسع أن مسببات مرض الزهايمر متعدد العوامل وتتأثر مسبباته بتفاعل العديد من العوامل ، بما في ذلك العوامل البيئية ونمط الحياة والعناصر الوراثية [7،8].

جذب الارتباط بين العوامل البيئية ومرض الزهايمر اهتمامًا كبيرًا مؤخرًا. تم الإبلاغ عن عوامل بيئية معينة ، مثل المعادن [9] وتلوث الهواء [10] والمبيدات الحشرية [11] أو السموم الحيوية التي تنتجها البكتيريا والعفن والفيروسات [12] ، تزيد من خطر الإصابة بمرض الزهايمر وتلعب دورًا حاسمًا في بداية وتطور مرض الزهايمر من خلال عدة آليات مرضية [7،8،13]. في حالة شلل الرعاش ، فإن حقيقة أن المرض مصحوب بأعراض أخرى غير حركية في الأعضاء شديدة التعرض للبيئة (أنظمة الشم والجهاز الهضمي) تعزز فرضيات دور العوامل البيئية في مسببات شلل الرعاش. تم ربط العديد من المواد الكيميائية مثل مبيدات الآفات والمعادن (الحديد والرصاص) ومركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور والمذيبات مثل ثلاثي كلورو إيثيلين وبيركلورو إيثيلين وكذلك جزيئات المرور بـ PD [14،15].

من بينها ، تشير أقوى الأدلة إلى المبيدات الحشرية [16]. في الواقع ، من المعروف أن الأشخاص الذين يعيشون في المناطق الريفية ، والمعرضين للسموم العصبية الموجودة في المحاصيل ، والآبار ومياه الينابيع معرضون بشكل أكبر للإصابة بمرض باركنسون [17 ، 18]. مجموعة أخرى من المركبات الموجودة في المناطق الريفية قبل فترة طويلة من المبيدات الحشرية هي السموم الفطرية. السموم الفطرية هي ملوثات تحدث بشكل طبيعي تنتجها أنواع فطرية مختلفة مثل الرشاشيات والبنسيليوم والفوزاريوم ، والتي تلوث المحاصيل ، وخاصة الحبوب والمكسرات والخضروات في جميع أنحاء العالم.

الخسائر الزراعية الاقتصادية ضخمة [19]. ومع ذلك ، فإن الشاغل الرئيسي يتعلق بصحة الإنسان وحيوان المزرعة. من المعروف أنها تسبب أمراضًا خطيرة وطويلة الأمد تتعلق بخصائصها السامة للكبد ، والسمية الكلوية ، والسمية المناعية ، والسمية الجينية ، والمسرطنة بالإضافة إلى آثارها الضارة على الغدد الصماء أو الجهاز التناسلي [20-22]. في الواقع ، نظرًا لتأثيراتها السامة ، تم وضع حدود قصوى على مختلف المواد الغذائية والأطعمة والأعلاف على مستوى الاتحاد الأوروبي [23-25].

في الوقت الحاضر ، هناك وعي متزايد لتقليل التعرض للسموم الفطرية [22] لأن (1) عامة الناس يتعرضون على نطاق واسع للسموم الفطرية بشكل رئيسي من خلال النظام الغذائي ، مع انتشار عالمي في المواد الغذائية فوق المستويات التي يمكن اكتشافها ، والتي تصل إلى 60-80 في المائة [26] ، (2) تعرض الإنسان والحيوان لأكثر من سم واحد من السموم الفطرية (كوكتيل من السموم الفطرية) و (3) قد يؤدي تغير المناخ إلى زيادة خطر التلوث بالسموم الفطرية في بعض المناطق.

وقد أدى هذا الوعي أيضًا إلى زيادة الحاجة إلى إجراء تحليل للسموم الفطرية في السوائل البيولوجية من خلال المراقبة الحيوية البشرية (HBM) لمعرفة التعرض الحقيقي للحيوانات والبشر. في الواقع ، يتم الترويج لـ HBM كمكمل أساسي لتقرير السموم الفطرية المباشر في الغذاء [27 ، 28]. على الرغم من أن الأدبيات العلمية ، كما ذكرنا ، تحتوي على العديد من المنشورات التي تصف الآثار الضارة العديدة للسموم الفطرية المختلفة أو تحديد مستويات السموم الفطرية في الأطعمة ، إلا أنه لم يتم فعل الكثير فيما يتعلق بتحديدها الكمي في العينات البشرية ولم يتم استكشافها عمليًا كعوامل مسببة للتكاثر العصبي. الأمراض.

ركزت دراسات قليلة جدًا على هذا الغرض. أشارت بعض دراسات الحالة من المرضى الذين تم تشخيصهم بمرض الزهايمر والمتعلقة بمتلازمة الاستجابة الالتهابية المزمنة (CIRS) بشكل مباشر إلى التعرض للسموم الفطرية عن طريق الاستنشاق في بيئات متعفنة كسبب للمرض [29]. افترض بعض المؤلفين أيضًا وجود صلة بين النظام الغذائي والتنكس العصبي بمشاركة عديدات السكاريد الدهنية البكتيرية والسموم الفطرية في استتباب الأميلويد بيتا (أ) ، وهي عملية مرتبطة بمرض الزهايمر [30].

في الآونة الأخيرة ، أظهرت الدراسات التي أجريت في المختبر وفي الجسم الحي التي أجرتها مجموعتنا [31] أن التعرض دون المزمن للسموم الفطرية أوكراتوكسين أ (OTA) تسبب في بعض السمات المرضية الرئيسية لمرض باركنسون مثل فقدان التعصيب الدوباميني المخطط والخلل الوظيفي لخلايا الدوبامين المصحوب مع إعاقات حركية وزيادة مستويات ألفا سينوكلين الفسفورية. كل هذه المعلومات بالإضافة إلى الحاجة إلى HBM المستمر قادتنا إلى تحديد مستويات السموم الفطرية في المتبرعين الأصحاء والمرضى الذين يعانون من أمراض التنكس العصبي مثل PD أو AD ، من منطقة شمال إسبانيا: La Rioja.

لذلك ، في هذه الدراسة ، تم تحليل مستويات 19 من السموم الفطرية التي تشكل خطرًا كبيرًا على صحة الإنسان وبعض نواتجها بشكل كمي عن طريق قياس الطيف الكتلي السائل عالي الأداء (LC-MS / MS): الأفلاتوكسينات B1 (AFB1) ، B2 (AFB2) و G1 (AFG1) و G2 (AFG2) و M1 (AFM1) و ochratoxin A (OTA) و B (OTB) و Sterigmatocystin (STER) و deoxynivalenol (DON) و 3- acetyl deoxynivalenol ({ {15}} ADON) ، 15- acetyl deoxynivalenol (15- ADON) ، de epoxy-deoxynivalenol (DOM -1) ، diacetoxyscirpenol (DAS) ، nivalenol (NIV) ، fusarenon-X ( FUS-X) و neosolaniol (NEO) و zearalenone (ZEA) و T -2 و HT -2. علاوة على ذلك ، نظرًا لأنه يمكن استقلاب السموم الفطرية ، فقد تم تحليل عينات البلازما قبل وبعد العلاج بمزيج من -جلوكورونيداز وأريل سلفاتاز لدراسة ، بطريقة غير مباشرة ، وجود مستقلبات الجلوكورونيد أو الكبريتات المترافقة للسموم الفطرية المدروسة.

هذه هي المرة الأولى التي يتم فيها إجراء هذا التحليل على البلازما من مرضى مصابين بمرض الزهايمر أو باركنسون. يتم أيضًا تضمين البيانات من المتبرعين الأصحاء ورفاق المرضى. تم مطابقة عمر المرضى ومرحلة المرض ، التي تم تشخيصها من قبل أطباء الأعصاب ذوي الخبرة واستنادًا إلى مقياس Hoehn and Yahr (HY) لمرض PD ومقياس التدهور العالمي (GDS) لمرض الزهايمر ، مع العينات.

آلية Cistanche تعالج مرض الزهايمر ومرض باركنسون

Cistanche هو عشب صيني تقليدي تم استخدامه لسنوات عديدة لفوائده الصحية المحتملة. في الدراسات الحديثة ، وجد أن Cistanche قد يكون لها تأثيرات اعصاب وقد تكون فعالة في علاج مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD).

تُعزى آلية Cistanche في علاج AD و PD بشكل فعال إلى مكوناته النشطة ، مثل echinacoside و acteoside و cistanosides. يُعتقد أن هذه المركبات لها خصائص مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات يمكن أن تقلل من الإجهاد التأكسدي والالتهابات في الدماغ ، والتي ترتبط بتطور وتطور الأمراض التنكسية العصبية.

يمكن أن يعزز Cistanche أيضًا نمو الخلايا العصبية وتحسين الوظيفة الإدراكية عن طريق زيادة مستويات عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) ، وهو بروتين يلعب دورًا حاسمًا في نمو الخلايا العصبية والحفاظ عليها. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن Cistanche يقلل من لويحات اميلويد ، وهي سمة مميزة لمرض الزهايمر ، ويقلل من تراكم السينوكلين في الدماغ المرتبط بمرض باركنسون.

بشكل عام ، تعد الفوائد العلاجية المحتملة لـ Cistanche في علاج AD و PD واعدة ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح آليات عملها الدقيقة وتأكيد فعاليتها وسلامتها في البيئات السريرية.

يتبع...

Beatriz Arce-López 1، Lydia Alvarez-Erviti 2، Barbara De Santis 3، María Izco 2، Silvia López-Calvo 4، Maria Eugenia Marzo-Sola 4، Francesca Debegnach 3، Elena Lizarraga 1، Adela López de Cerain 5،6، Elena González-Peñas 1، and Ariane Vettorazzi 5،6، *، †

1 قسم التكنولوجيا الصيدلانية والكيمياء ، مجموعة الأبحاث MITOX ، كلية الصيدلة والتغذية ، جامعة نافارا ، 31008 بامبلونا ، إسبانيا ؛ barce@alumni.unav.es (BA-L.) ؛ elizarraga@unav.es (EL) ؛ mgpenas@unav.es (مصر - ف.)

2 مختبر البيولوجيا العصبية الجزيئية ، مركز البحوث الطبية الحيوية لاريوخا (CIBIR) ، بيكيراس 98 ، الطابق الثالث ، 26006 لوغرونيو ، إسبانيا ؛ laerviti@riojasalud.es (LA-E.) ، mizco@riojasalud.es (MI)

3 المعمل المرجعي الوطني للسموم الفطرية والسموم النباتية ، Istituto Superiore di Sanità ، 00161 روما ، إيطاليا ؛ barbara.desantis@iss.it (BDS) ؛ francesca.debegnach@iss.it (فد)

4 Servicio de Neurología، Hospital San Pedro، Piqueras 98، 26006 Logroño، Spain؛ slcalvo@riojasalud.es (SL-C.) ، memarzo@riojasalud.es (MEM-S.)

5 Department of Pharmacology and Toxicology, Research Group MITOX, School of Pharmacy and Nutrition, Universidad de Navarra, 31008 Pamplona, Spain; acerain@unav.es 6 IdiSNA, Navarra Institute for Health Research, 31008 Pamplona, Spain