Contact:jerry.he@wecistanche.com

ميخائيل ف. بلاغوسكلوني

قسم بيولوجيا الإجهاد الخلوي; معهد روزويل بارك للسرطان; Buffalo, NY الولايات المتحدة الأمريكية

الكلمات المفتاحية: الشيخوخة، الشيخوخة، تحويل الشيخوخة، كبت الشيخوخة، راباميسين، الأمراض، mTOR

السرطان الشائع هو مرض مرتبط بالعمر. ترتبط الشيخوخة البطيئة بانخفاض وتأخر التسرطن. تقييد السعرات الحرارية (CR) ، الأكثر دراسةمكافحة الشيخوخةالتدخل ، يمنع السرطان عن طريق إبطاء عملية الشيخوخة. تظهر أدلة على أن CR يبطئ الشيخوخة عن طريق إلغاء تنشيط MTOR (هدف راباميسين). راباميسين وغيرها من الرابالوج قمع الشيخوخة الخلوية، وإبطاء الشيخوخة وتأجيل الأمراض المرتبطة بالعمر بما في ذلك السرطان. في الوقت نفسه ، تتم الموافقة على rapalogs لبعض علاجات السرطان. هل يمكن تفسير الوقاية من السرطان من خلال الاستهداف المباشر للخلايا السرطانية؟ أم أن راباميسين يمنع السرطان بشكل غير مباشر من خلال إبطاء عملية الشيخوخة؟ وتشير الأدلة المتزايدة إلى السيناريو الأخير.

Cistanche له تأثير مضاد للشيخوخة

السرطان مرض مرتبط بالعمر

السرطانات الشائعة مثل الرئة والثدي والبروستاتا والقولون والمعدة والمريء والبنكرياس والغدة الدرقية والدماغ وبعض أنواع سرطان الدم ، هي أمراض مرتبطة بالعمر ، مما يعني أن حدوثها يزداد بشكل كبير مع الشيخوخة ويموت حوالي ثلث كبار السن من السرطان. في الثدييات سريعة الشيخوخة مثل الفئران ، يتطور السرطان في سن 1 إلى 2 سنوات. في البشر ، تتأخر السرطانات الشائعة وتحدث في نهاية الحياة أيضا. يتمتع المعمرون، وهم الأشخاص الذين يعيشون أكثر من 100 عام، بحماية خاصة من السرطان.1-3 في الفئران طويلة العمر، يتأخر السرطان.4 في فئران الشامات العارية البطيئة الشيخوخة، يكون السرطان غير شائع على الرغم من المستويات العالية من الضرر التأكسدي.5 كما أن CR يبطئ الشيخوخة ويؤخر السرطان.6-14 في المقابل، يؤدي الإفراط في تناول الطعام والطعام عالي السعرات الحرارية والسمنة إلى تسريع السرطان.15

mTOR في الشيخوخة العضوية

فلماذا الإفراط في تناول الطعام والسمنة والمواد المغذية تسرع الشيخوخة؟ أحد التفسيرات هو أن العناصر الغذائية والأنسولين تنشط مسار mTOR المستحث للمغذيات. يدفع هذا المسار نمو الكتلة الخلوية.16-19 عوامل النمو والأنسولين والمواد المغذية تنشط مسارات استشعار المغذيات وتعزيز النمو، والتي بدورها تدفع النمو التنموي. في وقت لاحق من الحياة ، يدفع نفس المسار الشيخوخة ، وهو استمرار للنمو التنموي.20-22 في الاتفاق ، تقييد السعرات الحرارية ، الذي يعطل

مسار TOR ، يبطئ النمو في وقت مبكر من الحياة ويؤخر الشيخوخة في وقت لاحق من الحياة.10,11 هذا بسيط ومباشر. وهذا يتنبأ بأن راباميسين من شأنه أن يبطئ الشيخوخة ويطيل العمر.23 في الواقع، يطيل الراباميسين العمر الافتراضي في الخميرة،24 ذبابة الفاكهة 25،26 والفئران.27-33 أيضا، فإن التلاعب الجيني الذي يقلل من نشاط TOR بدوره يزيد من العمر الافتراضي في الأنواع المتنوعة.34-41

mTOR والشيخوخة الخلوية (Geroconversion)

في الخلايا المتكاثرة ، تقوم عوامل النمو (GFs) بتنشيط كل من مسار mTOR الداعم للنمو ودورة الخلية. لذلك يتم موازنة النمو الخلوي عن طريق انقسام الخلايا. عندما يتم حظر دورة الخلية، ومع ذلك يكون mTOR نشطا، تخضع الخلايا للتحويل المسن أو التحويل المسن للشيخوخة.42 في البداية، لا تكون الخلية الموقوفة مسننة. بمرور الوقت، يحول مسار mTOR الاعتقال إلى شيخوخة.42-44 كما أن تنشيط mTOR يحول السكون إلى شيخوخة، عندما لا تزال دورة الخلية مقفلة.45-47 قد يقلد هذا النوع من التحول الشيخوخة الشيخوخة الفسيولوجية للخلايا ما بعد الانقسام في الكائن الحي. الخلايا المسنة هي تضخم وفرط وظيفية.48,49 في المقابل ، تسبب الخلايا المتقدمة في السن بسبب فرط وظائفها أمراض الشيخوخة مثل السمنة ، والمتلازمة المؤيدة للالتهابات ، وتصلب الشرايين ، وارتفاع ضغط الدم ، والتنكس العصبي وهشاشة العظام.50-55 من المهم جدا التأكيد على أن تحويل الشيخوخة ليس انتقالا من الانتشار إلى الاعتقال. Geroconversion هو انتقال من الاعتقال والسكون إلى الشيخوخة. في الكائن الحي الشاب ، تكون الخلايا ما بعد الانقسام هادئة ، وتصبح شيخوخة بمرور الوقت. من الناحية النظرية ، قد تخضع الخلية المنتشرة أيضا لنسخة مؤيدة لالشيخوخة. قد تتجلى هذه الحالة على أنها سرطان.

Cistanche له تأثير مضاد للشيخوخة

mTOR في السرطان

يتم تنشيط PI3K / mTOR عالميا تقريبا في السرطان56-62 وهو هدف علاجي واعد.63-78 التشابه بين السرطان والشيخوخة ليس من قبيل الصدفة. يمكن النظر إلى الشيخوخة على أنها "نمو ملتوي"، عندما يتم استبعاد النمو الفعلي.43 السرطان هو النمو الفعلي وانتشار الخلايا المؤيدة لالشيخوخة (يكفي ضمان توقف دورة الخلية ومن ثم حدوث تحويل الشيخوخة). البروتينات المولدة للأورام مثل عامل النمو ، و Ras المنشط ، والتيروزين (Src) وكينازات سيرين / ثريونين ، مثل RAF و MEK و PI3K و Akt ، كلها تنشط mTOR. تعطيل مثبطات الورم مثل PTEN و NF-1 و TSC2 تنشيط مسار mTOR.56-62 تعطيل بعض مثبطات الورم (Rb ، p53 و p16) يتغلب على توقف دورة الخلية ويمنع النمط الظاهري للشيخوخة. P53 يمنع mTOR.79-81 هنا من المهم

الشكل 1. نموذجان للوقاية من السرطان عن طريق الرابالوج. (أ) التأثير المباشر المضاد للسرطان. Rapalogs (Rapa) قمع الخلايا السرطانية ، ومنع السرطان وبالتالي إطالة العمر. (ب) تأثير مضاد للسرطان غير مباشر بسبب قمع الشيخوخة. Rapalogs (Rapa) قمع الشيخوخة (الشيخوخة) وبالتالي منع السرطان والأمراض الأخرى المرتبطة بالعمر ، وإطالة العمر.

التأكيد على أن p53 لا يسبب الاعتقال فحسب ، بل يمكنه أيضا قمع تحويل الشيخوخة (التحويل من الاعتقال إلى الشيخوخة) ، مما يضمن بدلا من ذلك السكون.45,82-93 لذلك ، غالبا ما يتم تعطيل p53 في الخلايا السرطانية ، والتي يمكن اعتبارها خلايا شيخوخة تتكاثر. في الشيخوخة ، يتم تنشيط مسار mTOR بواسطة إشارات من خلايا أخرى وحلقات التغذية المرتدة.94 في السرطان ، يتم تنشيط مسار mTOR عن طريق الطفرات والتعديلات المستقرة الأخرى في البروتينات السرطانية / مثبطات الورم في المنبع. تقوم جولات متعددة من الانتشار الخلوي والانتقاء بتحويل الطفرات العشوائية في البداية إلى تنشيط غير عشوائي لمسار mTOR. توفر الظروف المقيدة للنمو وشيخوخة الخلايا الطبيعية مثل هذه الميزة الانتقائية.94-97 يزيد العلاج من تطور الورم.98

علاج السرطان باستخدام راباميسين

وبالنظر إلى التنشيط العالمي لمسار mTOR في السرطان، يتم استخدام الرابالوج لعلاج السرطان.99-102 أصبح Temsirolimus، وهو دواء مؤيد للراباميسين (Sirolimus)، أول رابالوج معتمد لعلاج السرطان.103 تتزايد بسرعة استخدامات الرابالوج في علاجات السرطان والأمراض الأخرى.104,105 مائة إن لم يكن الآلاف من التجارب السريرية قيد التنفيذ. ومع ذلك ، فإن rapalogs (rapamycin ونظائرها) ليست الدواء الشافي. على الرغم من فعاليتها بالنسبة للمؤشرات المعتمدة (وإلا فلن تتم الموافقة على الأدوية) ، إلا أن الرابالوج لا يزال يلعب دورا متواضعا في علاج السرطان. فمن ناحية، فإن الرابالوج (راباميسين ونظائره) في المكثفات ذات الصلة ليست أدوية سامة: فهي لا تقتل الخلايا بل تبطئ نموها. في حين أن هذا هو عيب من rapalogs كأدوية مضادة للسرطان ، وهذا هو ميزة للوقاية من السرطان ومكافحة الشيخوخةالوكلاء. يمكن ل Rapalogs عكس شيخوخة الخلايا في سدى السرطان ،106 مما قد يساهم في علاج السرطان والوقاية منه.107،108

الوقاية من الورم بواسطة Rapalogs

في حين أن راباميسين وغيره من الرابالوج هي أدوية مضادة للسرطان قوية بشكل متواضع ، إلا أنها عوامل فعالة للوقاية من السرطان.

في هذه الدراسات ، لم يتم تحديد تأثير راباميسين على طول العمر الكلي ومعدل الشيخوخة. عندما تم قياس معدل الشيخوخة ، تم الكشف عن أن راباميسين على الأقل "رسميا" قلل من معدل الشيخوخة وزاد من طول العمر الأقصى في الفئران المعدلة وراثيا المعرضة للسرطان HER-2 / neu.120 غير مباشر "مكافحة الشيخوخة" نموذج

اقترح أنه يمكن الوقاية من السرطان عن طريق تثبيط الشيخوخة باستخدام راباميسين أو "عن طريق البقاء شابا". 121 قلل راباميسين من معدل الإصابة بالسرطان في الفئران الطبيعية (غير المعرضة للسرطان) غير المتجانسة وراثيا27،28 والفئران المولودة.29 وقد بدأت هذه الدراسات من أجل تقييم تأثير راباميسين على الشيخوخة، وليس السرطان. على الرغم من أنه بأثر رجعي قد يجادل المرء بأن العمر الافتراضي قد تم تمديده بسبب الوقاية من السرطان ، إلا أنه يمكن (أو لا) استخدام هذه الحجة لشرح تأثير تمديد العمر لتقييد السعرات الحرارية أيضا. من الواضح أن الفرق الكبير في العمر بين الإنسان و C. elegans ليس بسبب السرطان ، ولكن بدلا من ذلك بسبب سرعة التطور والشيخوخة. أيضا من أجل تأخير السرطان وإطالة العمر الافتراضي في p53 + / - الفئران ، يجب أن يبدأ العلاج بالراباميسين في وقت مبكر من الحياة قبل تطور الأورام.122 ربما يكون راباميسين أقل فعالية عندما يكون السرطان قد تطور بالفعل. CR يؤخر السرطان في p53-/- الفئران.123-125

كيفية التمييز بين نموذجين

من الصعب جدا التمييز بين نموذجين للوقاية من السرطان. قد يعتقد المرء أن راباميسين يطيل العمر الافتراضي عن طريق تقليل السرطان (الشكل 1A). ومع ذلك ، أعتقد أن راباميسين يمنع السرطان عن طريق قمع الشيخوخة (الشكل 1B). قد يكون من المفيد تقييم راباميسين في سلالات الفئران ذات حالات الورم المنخفضة. هذا قد يؤكد أن راباميسين يزيد من العمر بشكل مستقل عن الوقاية من السرطان. في الواقع، من المعروف بالفعل أن راباميسين يؤخر معظم الأمراض المرتبطة بالعمر في القوارض،126،32 بما في ذلك اعتلال الشبكية المرتبط بالعمر127 والسمنة المرتبطة بالعمر.128 ثانيا، يمكننا اختبار التأثير الوقائي من السرطان للراباميسين بجرعات منخفضة لا تمنع نمو الخلايا السرطانية. قد يقترح قراء هذه الورقة مناهج أخرى (يرجى توجيهها كرسالة إلى المحرر).

Cistanche له تأثير مضاد للشيخوخة

رابالوج للوقاية من السرطان

للوقاية من السرطان عن طريق تثبيط عملية الشيخوخة ، يمكن استخدام راباميسين (وغيره من الرابالوج) بجرعات أقل من أجل استهداف الخلايا الطبيعية ، الحساسة جدا للراباميسين.129 ليست هناك حاجة لقتل أي خلايا. علاوة على ذلك ، ليست هناك حاجة لتثبيط mTOR تماما: يمكن تثبيطه قليلا فقط لإبطاء الشيخوخة. ثانيا ، يمكن أن يكون إعطاء راباميسين متقطعا ، مثل الصيام المتقطع. في الجرعات المنخفضة أو الجداول الزمنية المتقطعة ، قد لا يكون ل rapalogs أي آثار جانبية. يمنع راباميسين السرطان في الفئران p53-/+ ، والتي يمكن اعتبارها نموذجا لمتلازمة Li-Fraumeni. حاليا، لا يوجد علاج متاح سريريا للوقاية من السرطان لدى المرضى الذين يعانون من متلازمة لي-فروميني.130-132 بالتأكيد، هناك فرصة ممتازة لبدء الوقاية من السرطان عن طريق الاغتصاب.

الحماية الانتقائية للخلايا الطبيعية

وقد أظهرت العديد من الدراسات أن رابالوج تحفز العلاج الكيميائي ضد الخلايا السرطانية. من الناحية النظرية، يمكن للرابالوج حماية الخلايا الطبيعية من العلاج الكيميائي وزيادة المؤشر العلاجي.63 في زراعة الخلايا، يمكن للراباميسين بالاشتراك مع العامل المحرض على p53 Nutlin-3 والميتفورمين حماية الخلايا الطبيعية بشكل انتقائي من العلاج الكيميائي.133-135 ومن اللافت للنظر أن راباميسين في الفئران يمنع شيخوخة الخلايا الجذعية الظهارية ويحمي من التهاب الغشاء المخاطي الناجم عن الإشعاع.136,137 مثل راباميسين، يمنع الصيام مسار mTOR. الصيام يزيد أيضا من النافذة العلاجية ويقلل من الآثار الجانبية للعلاج الكيميائي في الحيوانات والبشر.138-141

استنتاج

هناك عدة خطوط من المنطق تشير إلى أن آثار راباميسين على الوقاية من السرطان غير مباشرة. أولا ، في حين أن rapalogs (كعلاج وحيد) هي أدوية متواضعة نسبيا مضادة للسرطان ، فإن هذه الأدوية قوية للوقاية من السرطان ومكافحة الشيخوخةالوكلاء. ثانيا، الأدوية النموذجية المضادة للسرطان لا تستخدم ولا يمكن استخدامها للوقاية من السرطان. على سبيل المثال ، الإشعاع ، باكليتاكسيل ودوكسوروبيسين ، على سبيل المثال لا الحصر ، ليس لها آثار وقائية من السرطان في الحيوانات. في المقابل ، تميل هذه العلاجات إلى التسبب في سرطان ثانوي في كل من الحيوانات والبشر. الأدوية المباشرة المضادة للسرطان مسرطنة إلى حد ما. ثالثا،مكافحة الشيخوخةالتأثير كاف لشرح الآثار الوقائية من السرطان. ومع ذلك ، قد لا نميز أبدا بشكل لا جدال فيه بين مضاد السرطان ومكافحة الشيخوخةآثار راباميسين لأن كلا من السرطان والشيخوخة يشتركان في تنشيط مسار إشارات مشترك ، ويتم استهداف هذا المسار بواسطة راباميسين.