تطوير نظام توصيل الأدوية الذي يستهدف الكلى القائم على تعديل السيرين Ⅱ

3. نوع استهداف الكلى باستخدام تعديل السيرين

تطوير حاملات الدواء 3-1. تخليق حاملات الأدوية المعدلة بالسيرين وحركيتها الدوائية كما ذكرنا في الفصل السابق، كانت هناك عدة تقارير عناستهداف الكلى DDSولكنها تشتمل عمومًا على بوليمرات معدلة كيميائيًا أو عقاقير جسيمية. يتم التعرف على حاملي المرض كأجسام غريبة عن طريق الجهاز الشبكي البطاني الموجود في الكبد والطحال ويمكن استعادتهم بسهولة في تلك الأعضاء. تطوير ناقلات الأدوية التي تنتقل بكفاءة إلىالكلىأمر صعب، وكانت هناك حالات قليلة من التطوير الناجحاستهداف الكلى DDSsمع فعالية وسلامة ممتازة.

انقر هنا للحصول على فرصة لعلاجات مرض الكلى المزمن

في ظل هذه الظروف، قام المؤلفون مؤخرًا بتطوير PAMAM (Ser-PAMAM) المُعدل من نوع Ser والذي يرتبط فيه السيرين (Ser)، وهو نوع من الأحماض الأمينية، بمركب بولي أميدو أمين (PAMAM) dendrimer (G3)، وهو حامل لدواء النانو.

لقد وجدنا أن الدواء يتراكم بشكل انتقائي وعالي الكفاءة في كلى الفئران بعد تناوله عن طريق الوريد. 12) ويبين الشكل 1A هيكل dendrimer. Dendrimers هي جزيئات كروية ذات بنية متفرعة وبنية متناظرة من المركز الجزيئي. يتكون التشعب من ثلاثة عناصر، "الأساسية"، و"الداخلية"، و"السطحية"، ويتم تحديد الخواص الجزيئية للتشعبات من خلال المكون والتوليد (G) لكل عنصر. تتمتع Dendrimers بالمزايا التالية: 1) يمكن التحكم بدقة في الحجم الجزيئي، 2) ليس لديها توزيع للوزن الجزيئي وهي موحدة للغاية، و3) هناك العديد من المواقع التفاعلية على السطح، مما يجعل من السهل تعديلها كيميائيًا. ولذلك، فمن المتوقع أن يتم استخدامه كحامل للمخدرات. 13) من ناحية أخرى، وبما أن السير هو مكون مشتق من الكائنات الحية وخصائصه الفيزيائية معروفة، فإنه يعتبر متفوقا على العناصر التقليدية التي تستهدف الكلى من حيث السلامة وسهولة التركيب.

كما هو موضح في الشكل 1ب، يتم تطبيق وضع العلامات 111In على Ser-PAMAM، حيث يتم ربط Ser وPAMAM باستخدام 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-enzotriazolium 3-أكسيد سداسي فلوروفوسفات (HBTU)/1-هيدروكسي بنزوتريازول (HOBt). عند إعطائه عن طريق الوريد للفئران، تم نقل 81.7% من الجرعة المعطاة من Ser-PAMAM بسرعة إلى الكليتين (الشكل 2D). 12) علاوة على ذلك، لوحظ أيضًا التوزيع الانتقائي لـ Ser PAMAM في الكلى في صور IVIS باستخدام علامات الفلورسنت القريبة من الأشعة تحت الحمراء وصور SPECT/CT باستخدام علامات 111In.

الشكل 1. تطوير حامل الدواء الذي يستهدف الكلى باستخدام تعديل السيرين(أ) هيكل التشعبات. (ب) توليف Ser-PAMAM dendrimer. مستنسخة بإذن منبروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية, 115 (41), 10511–10516 (2018).

(تين. 3). 12) من ناحية أخرى، Thr PAMAM، حيث يرتبط L-threonine (Thr)، وهو حمض أميني مع مجموعة هيدروكسيل في سلسلته الجانبية ويحتوي على مجموعة هيدروكسيل كحولية، مرتبط بـ PAMAM، مثل Ser، بشكل انتقائي. إلى الكلى كان معدل هجرتها 34.9%، وهو أقل من معدل هجرة Ser-PAMAM. بالإضافة إلى ذلك، Tyr PAMAM، حيث يرتبط PAMAM بـ L-tyrosine (Tyr)، الذي يحتوي على مجموعة هيدروكسيل فينولية، متراكمة في الكبد والكلى بشكل مشابه لـ PAMAM غير المعدل، مما يؤدي إلى انخفاض انتقائية الكلى. (الشكل 2 أ – ج). 12) نظرًا لأن Ser-PAMAM أظهر توطينًا وانتقائية كلوية عالية، فقد تم اعتبار Ser واعدًاعنصر استهداف الكلى.

بعد ذلك، قام الباحثون بدراسة توزيع Ser-PAMAM داخل الكلى باستخدام منتج يحمل علامة فلوريسئين إيزوثيوسيانات (FITC). تم إعطاء Ser-PAMAM المسمى FITC عن طريق الوريد للفئران، ولوحظت صور قسم أنسجة الكلى تحت المجهر الفلوري. وقد لوحظ مضان قوي المستمدة من FITC من الأنابيب الكلوية. نظرًا لأن النبيبات الكلوية القريبة هي موقع ظهور سرطان الخلايا الكلوية والفشل الكلوي المزمن، فمن المعتقد أن Ser-PAMAM أظهر توزيعًا داخل الكلى كان مفيدًا لعلاج أمراض الكلى. علاوة على ذلك، من خلال تقييم امتصاص Ser-PAMAM داخل الخلايا في وجود مثبطات مختلفة باستخدام خلايا LLC-PK1 (خط الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة المشتقة من الخنازير)، قمنا بدراسة آلية امتصاص Ser-PAMAM في الكلى. وكشف أيضًا أن كثرة الخلايا الكبيرة والالتقام المعتمد على الكهوف متورطان. أيضا، لا أهمية لهاتلف الكلىوقد لوحظ بعد 5 أيام من الإدارة المستمرة. 12).

تين. 3.في الجسم الحيوالسابقين فيفوتصوير الأشعة تحت الحمراء القريبة ذات الصبغة الفلوريةL-سيرين [Ser-PAMAM (G3)] Dendrimer وPAMAM (G4) بعد 60 دقيقة من الحقن الوريدي في الوريد الخلفي للفئرانوقد لوحظت شدة الفلورة في الفئران الكاملة (A) والأنسجة (B). (ج) التصوير المقطعي المحوسب بانبعاث فوتون واحد/التصوير المقطعي المحوسب (SPECT/CT) لـ111في المسمى Ser-PAMAM (G3) 180 دقيقة بعد الحقن في الوريد في الوريد الذيل من الفئران. مستنسخة بإذن منبروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية, 115(41)، 10511-10516 (2018). (يمكن الوصول إلى الشكل الملون في النسخة الإلكترونية).

كمثال تطبيقي لتوصيل الدواء باستخدام Ser-PAMAM، أظهر المؤلفون أيضًا الاستهداف الكلوي للكابتوبريل (CAP)، وهو مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE)، وتأثير تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في الكلى. . 12) أي أنه عندما أنشأنا Ser-PAMAM-CAP حيث تم ربط CAP بالمحطة الأمينية لـ Ser-PAMAM عبر رابط وقمنا بتقييم الحرائك الدوائية لـ CAP في الفئران، وجدنا أن تركيز Ser-PAMAM الكلوي كان أعلى بكثير بعد إدارة PAMAM-CAP، مما يشير إلى أن CAP يتم نقله بكفاءة إلىالكلى باستخدام Ser-PAMAM (الشكل 4A).12) علاوة على ذلك، في فحص التأثير المثبط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين الكلوي في الشكل 4 ب، كان التأثير المثبط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين الكلوي بعد إعطاء Ser-PAMAM-CAP أكثر استدامة من ذلك الناتج عن إعطاء CAP وحده؛ وقد تجلى فائدة استهداف الكلى من CAP. 12)

3-2. قمع إصابة نقص التروية الكلوية بسبب إعادة ضخ الدم عن طريق استهداف الكلى لمضادات الأكسدة باستخدام حاملات الأدوية المعدلة بالسيرين. بالإضافة إلى ذلك، أثبت المؤلفون أيضًا أنه من خلال استخدام Ser-PAMAM، فإن السيستين المضاد للأكسدة (Cys) يستهدف الكلى ويقمع إصابة نقص التروية الكلوية بسبب إعادة ضخ الدم. 14) أثناء إعادة ضخ الدم بنقص التروية، يتم إنتاج كمية كبيرة من الأكسجين النشط، مما يسبب تلف الأنسجة. لذلك، من الممكن منع تلف الكلى عن طريق توصيل مضادات الأكسدة بكفاءة والتي تقوم بسحب الأكسجين النشط إلى الكلى أثناء إعادة ضخ الدم بنقص التروية. ومن المتوقع أن يتم قمع هذا. 15) من أجل توصيل Cys إلى الكليتين بكفاءة، طور المؤلفون Cys (Ser-PAMAM) الذي يستهدف الكلى حيث تم استبدال جزء من 32 جزيء من Ser المرتبط بالمجموعة الأمينية الطرفية لـ PAMAM بـ Cys. -Cys) وتم تقييم قابليتها للنقل الكلوي وقدرتها المضادة للأكسدة في الكلى. أظهرت النتائج أن 111In-Ser PAMAM-Cys تم نقله بشكل انتقائي إلى الكلى مثل Ser-PAMAM بعد إعطائه عن طريق الوريد للفئران، وحتى إذا تم استبدال جزء من تعديل Ser بحمض أميني آخر، فإن 111In-Ser PAMAM-Cys ظل سليمًا. وأصبح من الواضح الحفاظ على قدرة الجسم على استهداف الكلى. كلية الفأر

في الدراسات التي أجريت على الفئران النموذجية لإصابة نقص التروية وإعادة ضخ الدم، حدثت زيادات في تركيزات الكرياتينين ونيتروجين اليوريا في البلازما، وهي مؤشرات على الإصابة بنقص التروية.تلف الكلى، يمكن قمعها بشكل كبير عن طريق إدارة Ser-PAMAM-Cys. بالإضافة إلى ذلك، في نفس الدراسة، قمنا بدراسة عوامل الالتصاق مثل جزيء التصاق الخلايا الوعائية -1 (ICAM -1) وجزيء الالتصاق بين الخلايا -1 (VCAM -1)، التي تشارك في تنشيط العدلات، ومؤشرات تلف الأنابيب. العدلات الجيلاتيناز المرتبطة بالليبوكالين

(NGAL) تم قمع التعبير عن طريق إدارة Ser-PAMAM-Cys. 14)

3-3. قمع إصابة نقص التروية الكلوية وإعادة ضخه عن طريق استهداف الكلى لأكسيد النيتريك، وهو جزيء غازي نشط من الناحية الفسيولوجية. من ناحية أخرى، أكسيد النيتريك (NO) هو جزيء من الناحية الفسيولوجيةجزيء غازي نشطالمنتجة في الجسم الحي هو موسع للأوعية الدموية

ومن المعروف أن له تأثيرات وقائية بيولوجية مثل تخثر الصفيحات وتأثيرات مضادة للالتهابات. لا ينخفض ​​إنتاج الجسم في حالة حدوث أمراض مرتبطة بنمط الحياة مثل ارتفاع ضغط الدم والسكري، أو عند حدوث تلف في الأعضاء، ويرتبط ذلك بتطور الحالة المرضية. ولذلك فإن إعطاء NO كدواء من خارج الجسم يعد علاجًا فعالًا لهذه الأمراض والاضطرابات. ومن المتوقع أن يصبح قانونا. 16) على هذه الخلفية، قام المؤلفون بتطوير متبرع NO مبلمر يستهدف الكلى والذي يرتبط فيه NO بـ Ser-PAMAM، بهدف علاج أمراض الكلى بكفاءة من خلال استهداف NO للكلى، والتحقيق في خصائصه الفيزيائية. نحن نقوم بتقييم حركيته الدوائية وفائدته في قمع إصابة نقص تروية الكلى وضخه. 17) بمعنى آخر، SNO-Ser-PAMAM عبارة عن حامل دوائي يستهدف الكلى ويحتوي على S-nitrosothiol (SNO)، الذي يطلق NO في الجسم الحي، وهو مرتبط بالمجموعة الأمينية الطرفية لـ Ser PAMAM.

تم تصنيعه. أظهر SNO-Ser-PAMAM إطلاقًا بطيئًا لأكسيد النيتروجين في البلازما، وقد ثبت أنه مستقر نسبيًا في الدورة الدموية. بعد إعطاء 111In-SNO Ser-PAMAM عن طريق الوريد للفئران، تم نقل 76% من الجرعة بسرعة إلى الكليتين. أظهرت الصور التصويرية لتوزيع الجسم باستخدام SPECT/CT أيضًا أن SNO-Ser-PAMAM تم توزيعه فقط في الكليتين، مما يدل على أن SNO-Ser-PAMAM يظهر ارتفاعًاانتقائية الكلى. تم قمع الزيادة في تركيز الكرياتينين في البلازما بسبب نقص تروية الكلى وإعادة ضخه بشكل كبير عن طريق إعطاء SNO-Ser-PAMAM. بالإضافة إلى ذلك، أظهر التقييم النسيجي لأقسام الكلى أن تلف الأنسجة الكلوية الناجم عن نقص التروية وإعادة ضخ الدم تم قمعه عن طريق إعطاء SNO-Ser-PAMAM. واعتبر أن الإصابة الكلوية تم قمعها بكفاءة بنسبة 17)

4. الخلاصة

في هذه المقالة، قدمنا ​​اتجاهات التنميةاستهداف الكلى DDSوبعض تقنيات استهداف الكلى لدينا باستخدام تعديل السيرين. تعد تقنية استهداف الكلى التي ابتكرها المؤلفون طريقة بسيطة نسبيًا تعدل نوعًا واحدًا من الأحماض الأمينية المشتقة من الكائنات الحية، لذا فإن هذه الطريقة تمثل كلية جذابة تستهدف تقنية DDS من وجهات نظر السلامة والبساطة وتعدد الاستخدامات. ويعتقد أن هذا هو الحال، ومن المتوقع أن يتم تطبيقه على الرعاية الطبية في المستقبل.

مراجع

1) هاشيدا م.،حال. المخدرات ديليف. القس., 157, 71–82 (2020). 

2) فارجاسون إيه إم، أنسيلمو إيه سي، ميتراجوتري إس.،نات. بيوميد. م., 5, 951–967 (2021). 

3) هاس إم، كلوبيل إيه سي، وارتنا إس، مولينار إف، ماير دي كيه، دي يونج بي إي، دي زيو دي،كيد ناي كثافة العمليات., 52, 1693–1699 (1997).

4) فرانسين إي جيه، فان أمستردام آر جي، فيسر جيه، مولينار إف، دي زيو دي، ميجر دي كيه،فارم. الدقة., 8, 1223–1230 (1991). 

5) ياماساكي واي، هيسازومي جيه، ياماوكا كيه، تاكاكورا واي،يورو. جي فارم. الخيال العلمي., 18, 305–312 (2003). 

6) ياماساكي واي.، سوميموتو كي.، نيشيكاوا إم.، ياما شيتا إف.، ياماوكا كي.، هاشيدا إم.، تاكاكورا واي.،جي فارماكول. إكسب. هناك., 301, 467–477 (2002). 

7) كامادا إتش.، تسوتسومي واي.، ساتو-كامادا كيه.، ياما موتو واي.، يوشيوكا واي.، أوكاموتو تي.، ناكاجاوا إس.، ناجاتا إس.، مايومي تي.،نات. التكنولوجيا الحيوية., 21، 399-404 (2003). 8) ويليامز آر إم، شاه جيه، إن جي بي دي، مينتون دي آر، جوداس إل جيه، بارك سي واي، هيلر دي إيه،نانو ليت., 15, 2358–2364 (2015). 

9) دنغ إكس، زنغ تي، لي جيه، هوانغ سي، يو إم، وانغ إكس، تان إل، تشانغ إم، لي إيه، هو جيه،المادة الحيوية. الخيال العلمي., 7, 5312–5323 (2019). 

10) جاو إس.، هين إس.، داجنايس-هانسن إف.، ويير ك.، يانج سي.، نيلسن آر.، كريستنسن إي آي، فنتون آر إيه، كيمز جيه.،العلاج النفسي, 4, 1039–1051 (2014).

الخدمة الداعمة:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop