السمة المميزة الناشئة عن الأورام الدبقية المكروية في التهرب من المناعة: مفهوم أساسي ، الجزء الأول

خلاصة

خلفية

على مدى العقد الماضي ، منذ أن فشلت التجارب السريرية التي تفحص العلاجات المستهدفة للأورام الدبقية في إظهار زيادة ذات مغزى في البقاء على قيد الحياة ، تم تحويل التركيز مؤخرًا نحو تقنيات مبتكرة لتعديل الاستجابة المناعية ضد الأورام وبيئاتها الدقيقة (TME). تحتوي الخلايا السرطانية على إحدى عشرة سمة تجعلها متميزة عن الخلايا الطبيعية ، من بينها التهرب المناعي. يساعد التهرب المناعي في الورم الأرومي الدبقي على التهرب من طرق العلاج المختلفة.

في السنوات الأخيرة ، مع تطور العلم والتكنولوجيا وتعميق البحث الطبي ، بدأ المزيد والمزيد من الناس في الاهتمام بعلاج السرطان والوقاية منه. من بينها ، الورم الدبقي ، باعتباره ورمًا خبيثًا شائعًا ، حظي باهتمام واسع النطاق. في عملية علاج الورم الدبقي ، يعد العلاج الموجه والعلاج المناعي من النقاط الساخنة للبحث الحالية. ستستكشف هذه المقالة العلاقة بين أهداف الورم الدبقي والمناعة ، وتستكشف آفاق علاج الورم الدبقي من منظور إيجابي.

الورم الدبقي هو ورم يحدث في الدماغ والحبل الشوكي ، وكان علاجه دائمًا نقطة صعبة في البحث الطبي. حاليًا ، تشمل طرق العلاج الشائعة الاستئصال الجراحي والعلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي. ومع ذلك ، فإن هذه الأساليب لها قيود معينة ، مثل الاستئصال الجراحي الصعب ، وانخفاض معدل الشفاء ، والاستخدام طويل الأمد للعلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي سيؤدي إلى آثار جانبية ، وما إلى ذلك. لذلك ، من المهم بشكل خاص البحث عن طرق علاج أكثر فعالية.

يشير العلاج الموجه إلى استخدام عقاقير مستهدفة محددة للتدخل والتحكم في نمو الخلايا السرطانية وانقسامها بحيث لا تتمكن الخلايا السرطانية من أداء التمثيل الغذائي الطبيعي والبقاء على قيد الحياة. في علاج الورم الدبقي ، تشمل الأهداف الرئيسية للعلاج الموجه EGFR و VEGF وما إلى ذلك. EGFR و VEGF عبارة عن بروتينات ضرورية لتنشيط خلايا الورم الدبقي ، وتلعب دورًا مهمًا في نمو الورم. لذلك ، فإن تثبيط التعبير عن EGFR و VEGF يمكن أن يمنع بشكل فعال نمو وانتشار الخلايا السرطانية.

ومع ذلك ، لا يمكن للعلاج الموجه القضاء على الخلايا السرطانية ، كما أن تأثيره العلاجي محدود. في هذه الحالة ، يكون للعلاج المناعي أهمية كبيرة كمكمل للعلاج الموجه. يحقق العلاج المناعي الغرض من علاج الأورام من خلال تعزيز وظيفة جهاز المناعة في الجسم ، وتفعيل وتقوية استجابة الجسم المناعية للخلايا السرطانية. في علاج الورم الدبقي ، يمكن أن يؤدي استخدام العلاج المناعي إلى تحسين مناعة الجسم وتقليل معدل تكرار الأورام وتقليل الآثار الجانبية للعلاج الموجه.

بالإضافة إلى ذلك ، في السنوات الأخيرة ، بدأ الناس أيضًا في الاهتمام بالتطبيق المشترك للعلاج الموجه والعلاج المناعي. أظهرت الدراسات أن هذا العلاج المركب يمكن أن يفسح المجال كاملاً لمزايا طريقتين العلاج ، ويحسن تأثير العلاج ، ويقلل من ردود الفعل السلبية للعلاج. وجدت بعض الدراسات التجريبية أيضًا أن الاستخدام المشترك للعلاج الموجه والعلاج المناعي يمكن أن يزيد من حساسية الخلايا السرطانية ويعزز تأثير قتل المناعة ، والذي من المتوقع أن يصبح طفرة في علاج الورم الدبقي.

في الختام ، العلاقة بين أهداف الورم الدبقي والمناعة هي نقطة ساخنة في البحوث الطبية الحالية. على الرغم من أن هذا النهج العلاجي لا يزال في مراحله الأولى ، إلا أنه ينطوي على إمكانات كبيرة وآثار مهمة على علاج الورم الدبقي. نعتقد أنه قريبًا ، سيحقق العلاج المركب لاستهداف الورم الدبقي والمناعة اختراقات أفضل في علاج الورم الدبقي. من وجهة النظر هذه ، نحتاج إلى تحسين مناعتنا ، ويمكن لـ Cistanche تحسين المناعة بشكل كبير. نظرًا لأن اللحم المفروم غني بمجموعة متنوعة من المواد المضادة للأكسدة ، مثل فيتامين ج ، والفيتامينات ، والكاروتينات ، وما إلى ذلك ، يمكن لهذه المكونات التخلص من الجذور الحرة ، وتقليل الإجهاد التأكسدي ، وتحسين مقاومة جهاز المناعة.

انقر فوق فوائد cistanche tubulosa

ملخص

يتكون TME للورم الأرومي الدبقي من مجموعة متنوعة من العناصر الخلوية ، بدءًا من الخلايا المناعية المشتقة محيطيًا إلى مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا المتخصصة المقيمة في الأعضاء. على سبيل المثال ، يعمل الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​كحاجز انتقائي بين الدوران الجهازي والدماغ ، مما يفصله بشكل فعال عن الأنسجة الأخرى. إنه قادر على منع حوالي 98 بالمائة من الجزيئات التي تنقل الأدوية المختلفة إلى الورم المستهدف.

أهداف

الغرض من هذه الورقة هو تقديم نظرة عامة موجزة عن علم المناعة الأساسي وكيف تتجنب الأورام الدبقية "الذكية" الجهاز المناعي على الرغم من اكتشاف العلاج المناعي للورم الدبقي.

الاستنتاجات

هنا ، نسلط الضوء على التفاعل المعقد للورم ، و TME ، والبنى الطبيعية القريبة مما يجعل من الصعب فهم كيفية الاقتراب من الورم نفسه. لقد وجد العديد من الباحثين أن الدماغ TME هو منظم مهم لنمو الورم الدبقي وفعالية العلاج.

الكلمات الدالة

الورم الدبقي ، الورم الأرومي الدبقي ، البيئة المكروية ، التهرب المناعي ، العلاج المناعي.

خلفية

الأورام الدبقية هي من بين أكثر أنواع سرطانات الجهاز العصبي المركزي انتشارًا. يُصنف الورم الدبقي وفقًا لتكوينه النسيجي في الصفوف القياسية لمنظمة الصحة العالمية من الأول إلى الرابع [1 ، 2] ، ويشار إلى الدرجات من الثالث إلى الرابع بالورم الدبقي عالي الدرجة (HGG) [3]. في الآونة الأخيرة ، أضافت منظمة الصحة العالمية (WHO) الخصائص المظهرية والجينية للتصنيف [2]. الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال (GBM) ، وهو النوع الأكثر عدوانية من الورم الدبقي ، لديه أسوأ تشخيص. على الرغم من توفر خيارات العلاج متعدد الوسائط الحديثة ، فإن متوسط ​​البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم (PFS) هو 7-8 أشهر و 5- عام من البقاء على قيد الحياة (OS) بنسبة 9.8 بالمائة [4].

تم وصف مقاومة العلاج القياسي في الأورام الدبقية الخبيثة بشكل متكرر [5-8]. افترض هاناهان ووينبيرج [9] ست سمات مميزة للسرطان في عام 2000 ، بما في ذلك القدرة على تعزيز الإشارات التكاثرية ، وتجنب مثبطات النمو ، وتحفيز الغزو والورم الخبيث ، وتمكين الخلود التكراري ، والحث على تكوين الأوعية ، ومقاومة موت الخلايا. بعد سنوات ، تم اقتراح أربع سمات مميزة إضافية لتقوية نظرية بيولوجيا السرطان [10].

من بين سمات هاناهان وواينبرغ الإحدى عشرة ، يمكن القول إن أكثر السمات إثارة للفضول هي القدرة على منع الانهيار المناعي [10]. هذه القدرة الاستثنائية هي نتيجة التفاعل بين مكونات البيئة الدقيقة للورم (TME). تعتبر TME للأورام الدبقية مثبطة للمناعة ومجهزة بمجموعة متنوعة من آليات البقاء على قيد الحياة [11]. إن فهم وظيفة TME في التهرب المناعي للورم الدبقي من شأنه أن يفيد العلماء والأطباء على حد سواء لأنه سيسمح بتقدم العلاجات المعاصرة لإدارة HGG.

العرض السريري

الصداع هو أكثر أعراض أورام المخ شيوعًا ، ويتم تشخيص 1-2 من كل 1000 مريض مصاب بالصداع لاحقًا بورم في المخ [12 ، 13]. تختلف الخصائص بناءً على موقعها وحجمها ومعدل نموها. تتفاقم عند الاستيقاظ بسبب وضعية الاستلقاء ، وأيضًا تسرعها السعال أو مناورة فالسافا. تزداد احتمالية الإصابة بورم دماغي كامن إذا كان الصداع يتزايد من حيث التكرار والشدة والتطور اللاحق لأعراض أو علامات عصبية أخرى [12].

أوزاوا وآخرون. ذكرت أن الصداع المصحوب بضعف تدريجي أو خلل معرفي ، خاصة في الفص الجبهي ، يزيد من احتمالية حدوث ورم دماغي 44- أضعاف أو 59- طية ، على التوالي [13]. النوبات هي ثاني أكثر الأعراض شيوعًا في حوالي 20 بالمائة من المرضى ، يليها ضعف تدريجي (1.5 بالمائة) ، وارتباك (1.4 بالمائة) [13].

التكهن

يبلغ الوقت المعتاد للبقاء على قيد الحياة للبالغين الذين تقل أعمارهم عن 70 عامًا والذين لا يتلقون علاجًا للورم الدبقي عالي الدرجة ما يقرب من 3 إلى 4.5 شهرًا [14]. بعد ذلك ، فإن إجراء الخزعة الذي يتبعه العلاج الكيميائي ، مع العلاج الإشعاعي أو بدونه ، يعزز البقاء على قيد الحياة لما يقرب من 8-10 أشهر في المتوسط. معدلات البقاء على قيد الحياة هي 27-31 في المئة في 2 سنوات و7-10 في المئة في 5 سنوات عند الحد الأقصى من العلاج التي تنطوي على جراحة إزالة الجلد والعلاج الكيميائي بالأشعة [15].

متوسط ​​وقت البقاء على قيد الحياة للأفراد المسنين الذين يتلقون فقط أفضل رعاية داعمة هو أقل من 4 أشهر [14 ، 15]. في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا والذين خضعوا لخزعة أو استئصال ، ينتج عن التشعيع الناقص المجزأ والعلاج الكيميائي متوسط ​​مدة البقاء على قيد الحياة من 7 إلى 9 أشهر ، على عكس الإشعاع وحده [16،17]. على الرغم من وجود دليل على فائدة البقاء على قيد الحياة ، فإن إدراج العلاج الكيميائي المساعد لا يؤثر على نوعية الحياة لهذه المجموعة [15 ، 17]. نظرًا لاستحالة الورم الأرومي الدبقي ، يجب إخطار المرضى بشكل مناسب بالتأثير المحتمل للتأثيرات الضارة للعلاج على جودة الحياة ، بالإضافة إلى الفوائد المحتملة للبقاء على قيد الحياة ، لا سيما المرضى كبار السن وذوي الأداء الضعيف ، والذين لديهم توقعات سيئة بشكل خاص [ 14 ، 16].

البيئة المكروية للورم

الخلايا السرطانية

يتكون الورم من أنواع مختلفة من الخلايا ، وأكثر من ذلك في الخلايا السرطانية. في وقت مبكر من تطورها ، تكون الخلايا السرطانية في البداية متجانسة فقط لتتنوع لاحقًا. إن ظهور عدم تجانس الخلية هو نتيجة لعدم الاستقرار الوراثي ، الذي يفضل تكوين مجموعات سكانية فرعية متميزة من الخلايا [10 ، 18].

الخلايا المناعية

البلاعم هي الخلايا المناعية الأكثر شيوعًا في الورم الدبقي [18] ، وتساهم في حوالي 30 بالمائة من كتلة الورم [19]. قد تكون البلاعم في ورم الدماغ عبارة عن خلايا دبقية مقيمة في الأنسجة أو خلايا نخاع عظمي (BMDM). تتشكل الخلايا الدبقية الصغيرة خلال عملية التطور الجنيني [20 ، 21] ، بينما تتواجد BMDMs عندما يتم اختراق التوازن في أنسجة المخ بسبب حالة مرضية معينة [22]. في حالة وجود ورم في المخ ، يُفترض أن الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​المخترق يساعد في تجنيد وحيدات دائرية محيطيًا في كتلة الورم [23]. تتكون الخلايا الضامة والخلايا الدبقية الصغيرة المرتبطة بالورم من هذين النوعين من الضامة [19]. TAMs هي خلايا مؤيدة للأورام تنمو في العدد مع زيادة درجة الورم [24 ، 25]. على الرغم من أصولها الضامة ، فإن TAMs تولد القليل من السيتوكينات المنشطة للالتهابات وهي غير فعالة إلى حد كبير في تحفيز الخلايا التائية [26].

الخلايا الجذعية

الخلايا المتغصنة (DCs) هي خلايا تشارك في مراقبة مسببات الأمراض وإصلاح تلف أنسجة البيئة المكروية [27]. تحفز DC الاستجابة المناعية عن طريق ابتلاع مستضدات الورم وتقديمها للخلايا T و B [28]. ينتشر DCs في الأجزاء الغنية بالأوعية الدموية مثل الضفيرة المشيمية والسحايا بدلاً من حمة الدماغ. يشير هذا إلى إمكانية هجرة البلدان النامية المحيطية إلى الجهاز العصبي المركزي عبر مقصورات غنية بالأوعية الدموية [29 ، 30]. يمكن للـ DCs الدخول إلى الدماغ والحبل الشوكي من خلال الأوردة اللمفاوية أو الأوردة في وجود حالة مرضية ، مثل السرطان [31]. قد تكتشف DCs وتقدم مستضدات الورم للخلايا التائية في الغدد الليمفاوية العنقية العميقة لتنشيط الاستجابات المنسقة بوساطة الخلايا التائية [31]. تطلق DCs exosomes التي تعبر عن الورم أو مستضدات محفزة لتنشيط استجابات الخلايا التائية السامة للخلايا - وهي ميزة يعاديها exosomes المشتقة من الخلايا السرطانية [32].

الحاجز الدموي الدماغي (BBB)

تتكون الخلايا البطانية (EC) ، والمصفوفة خارج الخلية (ECM) ، والخلايا النجمية ، والخلايا البطانية من BBB [33]. يتم إغلاق ECM بتقاطعات ضيقة ويحدها صفيحة قاعدية قائمة على ECM. على السطح الخارجي للصفيحة القاعدية ، تكمل الأقدام الطرفية للخلايا النجمية و pericytes BBB [34]. قد يتم تخفيف سيطرة BBB الصارمة على مرور المواد الكيميائية والخلايا داخل وخارج الدماغ [35 ، 36] في ظل ظروف مرضية للسماح بدخول خلايا مناعية معينة [35 ، 37]. في الأورام الدبقية ، تضعف سلامة BBB بسبب متطلبات التمثيل الغذائي العالية للورم.

مثل هذه الظروف تسرع تكون الأوعية الدموية ، مما يؤدي إلى تكوين الشرايين الملتوية [38 ، 39]. هذه الشرايين الضعيفة ستؤدي حتمًا إلى نقص الأكسجة وبيئة مكروية حمضية. ومن المثير للاهتمام أن هذه الحالة الضارة ظاهريًا تعزز نمو الورم بدلاً من تدمير خلاياه [19 ، 40 ، 41]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن وجود ورم في المخ يؤدي إلى تفكك أطراف الخلايا النجمية والأقدام ، مما يؤدي إلى تسريب BBB [42]. من المعروف أن التقاطع الضيق للخلية البطانية (EC) يتعرض للخطر في GBM نتيجة لنشاط عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) [43 ، 44].

التهرب المناعي

الأورام الدبقية تضعف جهاز المناعة من خلال وسائل مختلفة. يمكن أن تطلق الأورام الدبقية مواد مثبطة للمناعة لها عواقب متنوعة ، بما في ذلك تعديل تعبير معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) ، وتعزيز DCs غير الناضجة كخلايا عرض للمستضد (APCs) [45] ، وانتشار الخلايا T (Treg) التنظيمية [39] ، 40]. باستخدام الكيماويات ، يحفز الورم الدبقي أيضًا حساسية الخلايا التائية ، ويثبط الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، ويحث على موت الخلايا التائية ، ويجند الخلايا التائية المثبطة للمناعة [46]. غالبًا ما تكون كل هذه المسارات مترابطة ، مما يؤدي إلى حلقة مفرغة تعزز بقاء الورم الدبقي.

العوامل المثبطة للمناعة

من المعروف أن الأورام الدبقية تفرز مواد مثبطة للمناعة لتثبيط الاستجابة المناعية [45]. ومن المعروف أيضًا أن إفراز هذه المواد يعزز تكاثر الخلايا Treg. جميع التعديلات الناتجة عن المواد المثبطة للمناعة المفرزة ستضعف فيما بعد وظيفة الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs) [38 ، 40 ، 41]. إنترلوكين -10 (IL -10) ، إنترلوكين -6 (IL -6) ​​، عامل النمو المحول (TGF) ، والبروستاغلاندين E -2 (PGE {{10 }}) هي العوامل المثبطة للمناعة الأكثر بحثًا في البيئة الدقيقة للورم الدبقي. على الرغم من أن TAMs هي المولدات الأساسية لهذه المواد [49-51] ، فقد وجد أن خلايا الورم الدبقي تفرز هذه العوامل أيضًا [52].

تم تجهيز الورم الدبقي أيضًا ببروتين سكري سائد التكرار (GARP) ، وهو جزيء سطحي معروف بتنشيط خلايا Treg ، كما هو موضح في دراسة أجريت على عينات نسيجية من الأورام النجمية منخفضة الدرجة والأورام الأرومية الدبقية. يمارس GARP وظيفته المنظمة المناعية عن طريق تحفيز الخلايا Treg من خلال مساعدة TGF-ß وأيضًا عن طريق منع تكاثر الخلايا التائية السامة للخلايا [53 ، 54].

أسفل ‑ تنظيم MHC

MHC هو جزيء يشارك في عرض المستضد ؛ يتم تصنيفها عمومًا على أنها I و II ، حيث يتم التعبير عن الأول في الغالب على الخلايا ذات النواة والأخيرة على APCs. ترتبط الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) بالببتيدات المستضدية الداخلية وتنقلها إلى سطح الخلية ، حيث يتم التعرف عليها بواسطة CTL [55]. فُقد التعبير من الفئة الأولى معقد التوافق النسيجي الكبير في ما يقرب من 50 بالمائة من 47 عينة GBM ، وفقًا لإحدى الدراسات [56]. كان هناك ارتباط إيجابي كبير بين فقدان مستضد HLA من الدرجة الأولى ودرجة الورم [57]. يظهر القياس في الشكل 1 أ ، و. تعتبر السيتوكينات المثبطة للمناعة مثل TGF- و IL -10 لقمع التعبير عن الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير.

لا تؤدي هذه السيتوكينات إلى إعاقة عرض المستضد فحسب ، بل تحفز أيضًا التعبير عن مستقبلات الموت المبرمج -1 (PD -1) على غزو الخلايا التائية. سوف يرتبط هذا المستقبل بروابط PD المعبر عن الخلايا السرطانية -1 (PD-L1) وينتج حساسية الخلايا التائية [58] ؛ تم توضيح مماثل في الشكل 1 ج ، و. سيتم مناقشة تأثير السيتوكينات المثبطة للمناعة والتفاعل بين PD -1 والرابط الخاص به بمزيد من التفصيل لاحقًا في هذا القسم. يتم أيضًا خفض تعبير معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية في الخلايا الدبقية الصغيرة المرتبطة بالورم الدبقي (GAM) نتيجة لتأثير السيتوكينات [59 ، 60].

وظيفة DC ضعيفة

البلدان النامية المشتقة من الخلايا النخاعية غير ملتزمة في البداية بعرض المستضد. ثم تصنف العديد من المحفزات DC إلى نمطين ظاهريين: النوع -1 والنوع -2 المستجيب المستقطب DC (cDC1 و cDC2 ، على التوالي) [61]. يمكن لـ Te cDC1s تنشيط CTLs عبر Class I MHC ، بينما يمكن لـ cDC2 تنشيط الخلايا التائية المساعدة عبر الفئة II MHC [62 ، 63]. تقوم العديد من المواد الكيميائية مثل CCL5 و XCL1 بتجنيد cDC1s في TME [64] ، حيث تستخدم مستضد الورم إما لتحفيز CTL الساذج في العقدة الليمفاوية [65 ، 66] أو إطلاق كيموكين لتجنيد CTL مباشرة في الورم [67 ، 68] ].

ومع ذلك ، فإن وجود TGF- و PGE -2 في TME الخاص بـ GBM يحول DC إلى نمط ظاهري تنظيمي ، مما يعزز انتشار Treg بدلاً من CTLs [69]. بالإضافة إلى ذلك ، يُفترض أن IL -6 و IL -10 اللذان تولدهما الخلايا الدبقية الصغيرة و TAMs [38 ، 39 ، 61] يعرقلان نضوج DC ويشجعان بدلاً من ذلك DC غير الناضج على التكاثر [45].

بصرف النظر عن عدم قدرتها على إيصال المستضد إلى الخلايا التائية [71] ، ينتج DC غير الناضج TGF- ، والذي يساهم في حالة أكثر تثبيطًا للمناعة داخل البيئة الدقيقة للورم الدبقي [45].

TAMs المثبطة للمناعة

تتوافق TAMs كخلايا غير التهابية مع الانقسام التقليدي للأنماط الظاهرية للبلاعم ، M1 و M2 [72]. وفقًا لهذه الفكرة الراسخة ، قد تكتسب البلاعم خصائص مميزة استجابةً للمحفزات التي تواجهها. Interferon- (IFN-) ، عديدات السكاريد الدهنية (LPS) [73] ، وعامل تحفيز مستعمرة الخلايا الضامة المحببة (GM-CSF) [74] ، كلها تحفز البلاعم لتبني النمط الظاهري M1 ، وهو أمر مهم في توليد النوع T المساعد 1 (T1) الخلايا [73] والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات [75].

من ناحية أخرى ، تعزز الضامة M2 الخلايا الليمفاوية T2 ، وتكوين الأوعية ، ونمو الورم [76]. ترتبط هذه السمة بالمستوى المنخفض من IL -12 و IL -23 ومستوى مرتفع من IL -10 و TGF-. يتم أيضًا تحفيز الأنماط الظاهرية 2- بواسطة عامل تحفيز مستعمرات البلاعم (M-CSF) [74] و IL -34 [75]. يعمل كل من M-CSF و IL -34 على تحفيز مسار تأشير بروتين كيناز (MAPK) الذي ينشط بالميتوجين عبر مستقبل CD115 [75].

تتحكم مسارات MAPK في مجموعة من العمليات الحاسمة لبقاء الخلية [77]. IL -10 [78] هو أحد المنتجات النهائية لمسار MAPK ، لأنه يدفع تمايز الخلايا التائية إلى خلايا T2 ، وبالتالي زيادة إنتاج السيتوكينات المضادة للالتهابات [79]. تصنف البلاعم داخل الورم الدبقي TME على أنها M2 لأنها تظهر مستوى عالٍ من العوامل المضادة للالتهابات والعوامل المؤيدة لتولد الأوعية (الشكل 2) [24].

تثبيط الخلايا القاتلة الطبيعية (NK)

الخلايا القاتلة الطبيعية عبارة عن خلايا ليمفاوية حبيبية ضخمة ، على عكس الخلايا المصابة بالفيروس ، تقضي على الخلايا المصابة بالفيروس دون عرض مسبق للمستضد (الشكل 2). يمكن للخلايا القاتلة الطبيعية تحديد الخلايا "المجهدة" التي تنظم الصنف الأول من معقد التوافق النسيجي الكبير لتجنب التعرف عليه بواسطة CTL. وبالتالي فإن هذه القدرة هي أمر حيوي للمناعة ضد الورم [80].

أفادت الدراسات التي أجريت في الجسم الحي أن الخلايا القاتلة الطبيعية نادرة في المخ [81] ، ولكن قد يزداد عددها عندما تضعف سلامة BBB ، كما هو الحال في أمراض المناعة الذاتية أو العدوى [82 - 86]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن وجود CX3CL1 ، وهو مركب كيماوي تولده الخلايا العصبية ، يجذب الخلايا القاتلة الطبيعية [87]. كشف وجود الخلايا القاتلة الطبيعية في GBM أن هذه المجموعة الفرعية من الخلايا الليمفاوية تلعب دورًا مهمًا في مراقبة الأورام [88].

قد يعطل TGF- الخلايا القاتلة الطبيعية عن طريق تقليل تنظيم مستقبلاتها المنشطة [89-91] والروابط ، وبالتالي تقليل تكاثرها وتحويلها إلى الخلايا اللمفاوية الفطرية المؤيدة للورم (ILC) 1- مثل الخلايا [92]. من المعروف أن TGF- يثبط إنتاج مستقبل NKG2D ، وهو مستقبل تنشيط NK [89] ، والذي ثبت أن انسداده يجعل الخلايا القاتلة الطبيعية غير قادرة على السمية الخلوية [93]. نظرًا لقدرته على إطلاق TGF- بنشاط ، فإن الورم الدبقي يعاني من نقص NKG2D [89].

في ظل الظروف العادية ، تعبر الخلايا القاتلة الطبيعية عن مستقبل NKp44 ، والذي يمكن أن يرتبط بـ PDGF-D الذي تنتجه غالبية خلايا GBM ويولد السيتوكينات التي تمنع نمو الورم [94]. NKp44 هو مستقبل منشط للخلايا القاتلة الطبيعية - مع NKp30 و NKp46 و CD16 - ينتمي إلى مستقبل التنشيط القائم على التيروزين (ITAM) [95 ، 96].

على الجانب الآخر ، تبين أن الورم الدبقي يعبر عن مستوى عالٍ من الجالكتين [97] ، وهي عائلة بروتينية ثبت أنها تعزز تكوين الأوعية الورمية [98] ، وهجرة الخلايا السرطانية [99] ، والتهرب المناعي للورم [100]. تم اكتشاف أن Galectin -3 يرتبط بشكل انتقائي بـ NKp30 عند إطلاقه من الخلايا السرطانية ، مما يقلل من السمية الخلوية NKp 30- بوساطة. لذلك ، تم افتراض أن الأورام تفرز الجلكتين -3 كآلية فريدة للتهرب من NKp 30- بوساطة المراقبة المناعية لخلايا NK [101]. تم اختبار هذه الفرضية سابقًا في الجسم الحي ، عن طريق منع Galectin -3 باستخدام N-acetyllactosamine أو الجسم المضاد لـ Galectin -3 لاستعادة إنتاج IFN بواسطة CTLs [102].

For more information:1950477648nn@gmail.com