نظام Endocannabinoid والكلى: من فسيولوجيا الكلى إلى الإصابة والأمراض

جهة الاتصال: emily.li@wecistanche.com

جانيس تي تشوا¹ وآخرون

الملخص

مقدمة:حسب انتشارالكلىيستمر المرض في الارتفاع في جميع أنحاء العالم ، وهناك أدلة متراكمة على ذلكالكلىإصابةواختلال وظيفيسواء كانت حادة أو مزمنة ، فإنها ترتبط بنتائج عكسية رئيسية ، بما في ذلك الوفيات. وفي الوقت نفسه ، خيارات علاجية فعالة في علاج الحالات الحادةالكلىإصابة (AKI) ومزمنةالكلىمرض(كد) كانت قليلة. العديد من العلاجات الفعالة التي تستخدم بشكل روتيني لأمراض مختلفة في المرضى الذين لا يعانون من أمراض الكلى قد فشلت في إثبات فعاليتها في أولئك الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى. ومن ثم ، هناك حاجة ملحة لاكتشاف مسارات جديدة يمكن أن تستهدف العلاجات السريرية المبتكرة والفعالة في حالات أمراض الكلى.

المناقشة: يوجد الآن أدلة متراكمة على أن نظام endocannabinoid (EC) يلعب دورًا بارزًا في التوازن والوظيفة الكلوية الطبيعية. بالإضافة إلى ذلك ، وصفت العديد من الدراسات الحديثة الآليات التي من خلالها يمكن للتغيير في نظام EC أن يساهم في تلف الكلى والمرض. وتشمل هذه دورًا محتملاً لمستقبلات القنب في التلف والتليف الأنبوبي الكبيبي ، وهي سمات شائعة لـ AKI ، والتهاب الكلية الخلالي ، وتضخم الكبيبات ، وغيرها من الحالات التي تؤدي إلى AKI و CKD.

الخلاصة: تشير هذه النتائج إلى أن التلاعب بنظام EC قد يكون استراتيجية علاجية فعالة لعلاجالكلىمرضوإصابة. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات الميكانيكية لتحديد دور هذا النظام بشكل كامل في مختلف الظروف التي تؤثر علىالكلى. علاوة على ذلك ، بينما تركز معظم الأدبيات الحالية على دور نظام المفوضية الأوروبية ككل في الفيزيولوجيا المرضية الكلوية ، ستحتاج الدراسات المستقبلية أيضًا إلى توضيح مساهمة كل مكون من مكونات هذا النظام ، بما في ذلك وسطاء المفوضية الأوروبية ، في التسبب في مرض الكلى.الكلىمرضودورها المحتمل كجزء من استراتيجية علاجية.

الكلمات الرئيسية: حادالكلىإصابة؛ مزمنالكلىمرض؛ إندوكانابينويد. تليف؛اشتعال؛ اعتلال الكلية

منع أمراض الكلى المزمنة

مقدمة

تلعب الكلى دورًا مركزيًا في توازن الجسم الطبيعي من خلال مجموعة متنوعة من الوظائف ، بما في ذلك إزالة المنتجات الثانوية لعملية التمثيل الغذائي ، وإزالة السموم ، وتنظيم حالة حجم الجسم ، والإلكتروليتات وديناميكا الدم الجهازية ، وإنتاج الهرمونات مثل الإريثروبويتين وفيتامين د النشط. ومن ثم ، فليس من المستغرب أن يترافق تلف الكلى مع معدلات اعتلال ووفيات كبيرة. هذا الأخير صحيح سواء كان الانخفاض في وظائف الكلى جزءًا من العمليات الحادة مثل إصابة الكلى الحادة (AKI) بسبب نخر أنبوبي ، أو عملية مزمنة مثل مرض الكلى المزمن (CKD) الناجم عن ارتفاع ضغط الدم (HTN) أو مرض السكري. علاوة على ذلك ، فإن الآليات المسؤولة عن الإصابة الكلوية معقدة ويمكن أن تتنوع. في حين يتم تصنيف هذه الآليات بانتظام بناءً على نوع الإصابة (الحادة أو المزمنة) والجزء التشريحي من النيفرون المصاب (بما في ذلك الكبيبات ، والأنابيب ، والمينجيوم ، والأوعية الدموية) ، هناك تداخل ضئيل بين هذه الفئات. على سبيل المثال ، هناك أدلة تشير إلى أن القصور الكلوي الحاد يمكن أن يؤدي إلى مرض الكلى المزمن. بالإضافة إلى ذلك ، هناك تداخل متكرر بين المواقع التشريحية المختلفة للإصابة بالنظر إلى أن الضرر الذي يلحق بأحد أجزاء النيفرون على مدى فترة زمنية يمكن أن يؤدي إلى إصابة مواقع أخرى. على سبيل المثال ، في حين أن مرض الكلى السكري غالبًا ما يتجلى في إصابة الكبيبات والبيلة البروتينية ، فإنه يؤدي أيضًا على مدى فترة طويلة من الوقت إلى تلف وتليف أنبوبي خلالي يؤدي إلى CKD التدريجي وأمراض الكلى في المرحلة النهائية. لذلك ، فإن فهم المسارات الأساسية التي يمكن أن تؤدي تعديلاتها إلى أشكال مختلفة من التلف الكلوي والإصابة يمكن أن يلعب دورًا مهمًا في ابتكار علاجات فعالة للوقاية من أمراض الكلى وعلاجها. في هذا الصدد ، هناك أدلة متراكمة تشير إلى أن نظام endocannabinoid (EC) يلعب دورًا رئيسيًا في فسيولوجيا الكلى الطبيعية. بالإضافة إلى ذلك ، هناك بيانات توضح أن التغييرات في هذا المسار يمكن أن تؤدي إلى التسبب في كل من أمراض الكلى الحادة والمزمنة. لذلك ، يمكن أن يكون تقييم النظام مجال اكتشاف واعد ، مما قد يؤدي إلى توليد علاجات جديدة محتملة تهدف إلى علاج أشكال مختلفة من أمراض الكلى.

يشتمل نظام EC على روابط مشتقة من الأحماض الدهنية الذاتية ، ومستقبلاتها ، والإنزيمات اللازمة لتخليقها الحيوي وتدهورها. 1 أكثر ECs تميزًا هي N-arachidonoyl ethanolamide ، والمعروف أيضًا باسم anandamide (AEA) ، و {{4} } arachidonoyl sn-glycerol (2- AG) .2 يتم إنشاء هذه الجزيئات المشتقة من الدهون عند الطلب من خلال استقلاب الفسفوليبيدات الغشائية استجابةً للمنبهات المختلفة ، بما في ذلك ارتفاع الكالسيوم داخل الخلايا أو تنشيط مستقبلات التمثيل الغذائي .3 بعد الإنتاج ، ترتبط بمستقبلات القنب المحلية بطريقة أوتوكرين أو باراكرين ، على الرغم من أنه يمكن أيضًا العثور على تركيزات قابلة للقياس من هذه الروابط في الدم والسائل النخاعي واللمف. ثبت جيدًا أنها تعمل محليًا من خلال الارتباط مع اثنين من مستقبلات القنب المدروسة على نطاق واسع ، النوع الفرعي للقنب -1 (CB1) والنوع الفرعي -2 (CB2) .5 AEA و 2- AG يمكن أن يكون لاحقًا تعرف على الخلايا من خلال آلية امتصاص عالية التقارب 6،7 وتتحلل بسرعة من خلال عمل الإنزيمات ، وهيدروليز الأحماض الدهنية (FAAH) ، وأحادي الليباز أحادي الجلسرين (MGL) ، على التوالي.

في حين أن دور نظام EC كان في البداية محورًا لبحوث مكثفة في الجهاز العصبي المركزي ، على مدار العقدين الماضيين ، أكد عدد كبير من الدراسات وجوده وأهميته في الأعضاء المحيطية ، بما في ذلك الكلى. في هذا الصدد ، تم اكتشاف تركيزات كبيرة من ECs ، والآلية اللازمة لتخليقها الحيوي وتدهورها ، وكذلك مستقبلات CB في أنسجة الكلى. الكلى ، ومع ذلك ، لم يتم تحديدها بالكامل نظرًا للتعقيدات العديدة التي ينطوي عليها إنتاج وتفكك روابط EC 8-11 بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يؤدي التوزيع التفاضلي وتأثيرات مستقبلات CB1 و CB2 في الهياكل المختلفة وأنواع الخلايا الفرعية في الكلى إلى تؤدي في النهاية إلى نتائج إشارات متنوعة يصعب التنبؤ بتأثيرها الإجمالي. وفقًا لذلك ، يظل تحديد الأدوار الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية للنظام في مجال طب الكلى مجالًا نشطًا للاستكشاف.

نظام المفوضية الأوروبية وعلم وظائف الأعضاء الكلوي الطبيعي

لقد ثبت أن CB1 و CB2 ينتميان إلى فئة من سبعة مستقبلات مقترنة بالبروتين G في مجال الغشاء والتي تعتمد وظيفيًا على تنشيط بروتينات Gi / G 0 غير المتجانسة .11 على الرغم من أن تنشيط كلا المستقبلين يؤدي إلى تثبيط إنزيم adenylyl cyclase وزيادة نشاط بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) ، كما ثبت أن تنشيط CB1 يحفز سينسيز أكسيد النيتريك ويتحكم بشكل مباشر في تنشيط القنوات الأيونية. يشمل الأخير قنوات البوتاسيوم الخارجية المعدلة داخليًا والنوع A ، وقنوات البوتاسيوم الخارجية من النوع D ، وقنوات الكالسيوم من النوع N و P / Q.^10,12,13على الرغم من الوحدة الفرعية المشتركة لبروتين G المشتركة بين مستقبلات CB1 و CB2 ، فإن تنشيطها يمكن أن ينتج عنه تأثيرات بيولوجية متعارضة في الحالات العادية والمرضية ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى وفرة وتوطين مستقبلات القنب هذه وروابط EC الخاصة بها.

بينما كان يُعتقد في البداية أن مستقبل CB1 موضعي للجهاز العصبي المركزي والمحيطي ،^12,14لقد ثبت أنه موجود في الأعضاء المحيطية مثل الكلى. رسم بياني 1). علاوة على ذلك ، تم العثور أيضًا على تعبير مستقبل CB1 في أجزاء أخرى من النيفرون في القوارض ، مثل الشرايين الواردة والصادرة ، 17 طرفًا صاعدًا سميكًا (TAL) من حلقة Henle ، 18 والكبيبات ،^19–23وكذلك في أنواع فرعية مختلفة من خلايا الكلى مثل الخلايا الكبيبية ، 24،25 خلية ظهارية أنبوبية ، 13،15،20،21،24،26-29 وخلايا ميسانجيل المستزرعة.^30,31وبالمثل ، فإن التعبير عن مستقبلات CB2 ، على الرغم من أنه كان يُعتقد سابقًا أنه في الغالب في الخلايا المناعية ، فقد تم إظهار 32 أيضًا في الأنسجة الكلوية.²⁵خلايا الأنابيب القريبة ،^26,33,34، والخلايا ميسانجيل في عينات القشرة الكلوية للإنسان والجرذان.

بالإضافة إلى التعبير التفاضلي لمستقبلات CB في الأنسجة والخلايا المختلفة ، فإن التنظيم المعقد للتخليق الحيوي وتدهور المستويات القاعدية العالية للكلية من ECs من خلال إنزيمات المصب يساهم في تأثيرات الإشارات المتنوعة لهذه الروابط.^{20,31,35–39}بينما أظهرت القشرة الكلوية مستويات مماثلة من AEA و {{0} AG ، فقد ثبت أن AEA مُخصب في لب الكلى مقارنة بالقشرة ، بينما كانت مستويات 2- AG في النخاع مماثلة لتلك الموجودة في علاوة على ذلك ، فإن AEA موجود في الخلايا البطانية الكلوية والخلايا ميسانجيل المستزرعة بمستويات منخفضة ويمكن تصنيعه من حمض الأراكيدونيك والإيثانولامين وتقويضه بواسطة AEA أميداز في هذه الأنواع الفرعية لخلايا الكلى.³¹تم إظهار تعبير FAAH في قشرة الكلى (على سبيل المثال ، في الكبيبة ، والنظام الأنبوبي ، وقنوات التجميع) مقارنة بمستويات التعبير المنخفضة في النخاع.³⁹

بالنظر إلى التوطين المتنوع لـ ECs ومستقبلاتها ، بالإضافة إلى التعقيدات التي ينطوي عليها تركيبها وتقويضها ، يمكن لهذا النظام أن يلعب أدوارًا مختلفة في الكلىوظيفة. في ظل الظروف العادية ، يكون نظام EC قادرًا على تنظيم التوازن الكلوي كما يتضح من سيطرته على ديناميكا الدم الكلوية ، وإعادة امتصاص الصوديوم الأنبوبي ، وإفراز البروتين البولي. تم نقل هذه التأثيرات إلى حد كبير من خلال تنشيط مستقبل CB1.

ديناميكا الدم الكلوية

في ظل الظروف الفسيولوجية العادية ، يلعب نظام EC دورًا مهمًا في تنظيم ديناميكا الدم الكلوية. على سبيل المثال ، تبين أن إعطاء AEA في الوريد قلل من معدل ترشيح الدم الكبيبي وزاد زميل الدم الكلوي في القوارض ، بغض النظر عن التغيرات في ضغط الدم. عملية تعتمد على CB 1- ، يتم تثبيطها عادةً بواسطة سينثيز أكسيد النيتريك ، 31 لتنظيم معدل الترشيح الكبيبي (GFR). من المحتمل أن يتم تنفيذ إجراءات نظام إشارات AEA من خلال خلايا ميسانجيل ، القادرة على إنتاج واستقلاب AEA ، وكذلك من خلال فرط استقطاب خلايا العضلات الملساء عبر تنشيط قنوات البوتاسيوم .42 وتجدر الإشارة إلى أن هناك أيضًا الآليات غير المعتمدة على مستقبلات CB1 والتي يمكن من خلالها أن تتوسط الموصلات في تأثير موسع للأوعية وبالتالي تنظيم ديناميكا الدم الكلوية .43 تحتاج الدراسات المستقبلية إلى زيادة توضيح دور الآليات الأخيرة في التوازن الفسيولوجي الكلوي الطبيعي.

نقل الصوديوم الأنبوبي

لقد ثبت أن AEA له تأثير تنظيمي على نقل الصوديوم الأنبوبي. في TAL النخاعي لحلقة Henle ، تم إظهار AEA (من خلال التفاعل مع مستقبل CB1) لتحفيز إنتاج أكسيد النيتريك ، مما يؤدي إلى تثبيط نقل الصوديوم من خلال ناقل Na plus / H plus القمي و Na plus / K plus / 2Cl- co. -ناقل. كان هذا مرتبطًا أيضًا بانخفاض استهلاك الأكسجين في جزء TAL من النيفرون.¹⁸يشير هذا إلى أن تنشيط مستقبلات CB عبر AEA يمكن أن ينظم تدفق الدم الكلوي وكذلك المعالجة الأنبوبية للمذابات ، والتي يمكن أن تؤثر في النهاية على الملح الكلوي وتصفية الماء.

إفراز البروتين في البول وتعديله

لفحص دور مستقبلات CB1 الكبيبية في تعديل إفراز البروتين البولي ، Hsu et al. تم التعامل مع الفئران المعدلة وراثيا المستخدمة CB1 والفئران مع ناهض CB1 انتقائي.⁴⁰ تنشيط مستقبلات CB1 في الكلى ، وتحديداً في الخلايا البادئة وخلايا مسراق الكبيبة ، يؤدي إلى زيادة إفراز البروتين في البول.⁴⁰تم العثور على زيادة التنشيط والإفراط في التعبير عن CB1 لتعزيز مستويات التعبير عن عامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) وبالتالي تقليل مستويات الجينات والبروتينات النيفرين ، مما يشير إلى مسار محتمل لخلل في الخلايا البادوسية والبروتينية.⁴⁰

نظام المفوضية الأوروبية وأمراض الكلى

يعد دور نظام EC في أمراض الكلى والخلل الوظيفي مجالًا ناشئًا للبحث ، تمت دراسته بشكل أساسي في سياق مستقبلات CB. تم اكتشاف تغييرات في تعبير ونشاط مستقبل CB في أمراض الكلى المختلفة مثل اعتلال الكلية السكري ، CKD ، وأنواع مختلفة من إصابات الكلى (الشكل 2). بشكل جماعي ، تشير هذه الدراسات حول الفيزيولوجيا المرضية الكلوية إلى أن استهداف نظام EC قد يكون ذا قيمة تشخيصية وعلاجية (الجدولان 1 و 2).

اعتلال الكلية السكري

من المعروف أن مرض السكري يعاني من مضاعفات كلوية كبيرة ، بما في ذلك أمراض الكلى التدريجي وعلم الأمراض ، وهي حالة تعرف باسم اعتلال الكلية السكري. يتميز اعتلال الكلية السكري بالتضخم الكبيبي وفرط الترشيح ، والذي يمكن أن يؤدي إلى بيلة الألبومين ، والتليف الكلوي ، وانخفاض معدل الترشيح الكبيبي ، وأمراض الكلى في نهاية المرحلة.^44,45درست العديد من الدراسات دور نظام EC في إصابة الخلايا البادئة المرتبطة بمرض السكري ، وإصابات الخلايا الأنبوبية والمسراق ، بالإضافة إلى وظيفة تنشيط مستقبلات CB على النتائج السلبية لاعتلال الكلية السكري (الشكل 2).

أظهر تقييم نماذج الفئران لمرض الكلى السكري والأنسجة الكلوية من البشر المصابين باعتلال الكلية السكري المتقدم مستويات مرتفعة من التعبير عن مستقبلات CB1 في الكلى ، وخاصة في الخلايا الكبيبية والخلايا المسراق.^19,30بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسات في المختبر حدوث انتظام في مستقبلات CB1 مع التعرض لزيادة تركيزات الجلوكوز والألبومين في خلايا ميسانجيال وخلايا الأنابيب القريبة ، على التوالي.¹⁵ علاوة على ذلك ، تم العثور على مستقبلات CB1 مفرطة التعبير في الخلايا الكبيبية في الفئران التجريبية المصابة باعتلال الكلية السكري.^19,24تم عرض النتائج المحتملة للتغييرات الأخيرة في دراسة أخرى وجدت أن فرط شحميات الدم ، الذي يسببه اعتلال الكلية السكري ، يمكن أن يترافق مع موت الخلايا المبرمج الناجم عن حمض البالمتيك في الخلايا الأنبوبية القريبة. يتم التوسط في هذه الإجراءات من خلال التعبير المنظم لمستقبلات CB1.²⁹

بالنظر إلى الأدلة التي تشير إلى الدور الضار لمستقبل CB1 في اعتلال الكلية السكري ، فقد بحثت العديد من الدراسات في فائدة مناهضات / ناهضات عكسية CB1 كخيار علاجي محتمل لمرض الكلى السكري.^{15,20,24,46,47}

في نموذج الفأر الناجم عن الستربتوزوتوسين (STZ) لاعتلال الكلية السكري ، تم تقليل بيلة الألبومين نتيجة لحصار مستقبلات CB1 من خلال مضادات مستقبلات CB1 الانتقائية.^23,24لقد وجد أن انخفاض ملحوظ في البيلة البروتينية حدث من خلال الحفاظ على الخلايا الكبيبية واستعادة التعبير عن بروتينات podocyte nephrin و podocin و zonula occludens -1. 19،24 بالإضافة إلى ذلك ، وجد أيضًا أن العداء CB1 هو يرتبط بانخفاض موت الخلايا المبرمج الأنبوبي الكبيبي والداني ، مما يؤدي في النهاية إلى تحسين وظائف الكلى.^19,21,29

في جرذان زوكر المصابة بداء السكري (ZDF) ، التي تصاب بداء السكري من النوع 2 بسبب السمنة الناتجة عن اختلال مستقبلات اللبتين ، استعاد التناول المزمن لمستقبلات CB1 الناهض العكسي GFR ، وخفض البيلة البروتينية ، وتحسين علامات صحة الخلايا البودوسية من خلال تعديل الرينين - نظام أنجيوتنسين وتثبيط موت الخلايا المبرمج.²⁴

بينما يرتبط مرض الكلى السكري بزيادة التعبير عن مستقبلات CB1 في أجزاء مختلفة من النيفرون ، هناك أيضًا دليل على أن التعبير عن مستقبلات CB2 قد انخفض بشكل كبير. على سبيل المثال ، يرتبط اعتلال الكلية السكري الناجم عن STZ في الفئران بالتنظيم المنخفض لتعبير مستقبلات الكبيبات الكبيبية CB2. وبالمثل ، هناك انخفاض في التعبير عن مستقبلات CB2 في خلايا الأنابيب القريبة بعد التعرض لتركيزات مرتفعة من الألبومين والجلوكوز .34 علاوة على ذلك ، CB2 لقد ثبت أن تنشيط المستقبلات يخفف من بيلة الألبومين ، ويعيد التعبير عن بروتين خلية البودوسيت ، ويقلل من تسلل الخلايا الأحادية ، ويقلل من التعبير عن علامات التليف الكلوي في الفئران المصابة باعتلال الكلية المرتبط بالسمنة. ناهض CB2 في اعتلال الكلية السكري السمنة BTBR ob / ob / سلالة الفأر قللت أيضًا من بيلة الألبومين ، وظهور اختلال وظيفي في التعبير النيفرين في الخلايا البادئة ، وتقليل توسع مصفوفة ميسانجي ، وتراكم الفبرونيكتين ، والتلف المتصلب.⁴⁹

توضح هذه الدراسات أن عداء مستقبلات CB1 وتنشيط مستقبلات CB2 باستخدام الروابط الدوائية الانتقائية يرتبط باستعادة بنية الكلى ووظيفتها ، وخاصة بيلة الألبومين والتعبير عن علامات الالتهاب ، في النماذج الوراثية والتجريبية لاعتلال الكلية السكري.

أمراض الكلى المرتبطة بالسمنة

ترتبط السمنة وتعمل كعامل خطر لتطور اعتلال الكلية السكري ، 50 مع الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة لديهم مخاطر أعلى للتقدم إلى مرض الكلى في نهاية المرحلة.⁵¹كشفت دراسة أجراها جينكين وزملاؤه 33 عن دور تنشيط مستقبل CB2 في الحد من تطور ضعف الكلى المرتبط بالسمنة عن طريق تقليل البيلة البروتينية ، وإزالة الكرياتينين ، وعلامات التليف الكلوي. في المقابل ، أظهرت فئران ZDF التي عولجت بناهض عكسي CB1 تحسنًا في بنية ووظيفة الكلى.²⁴من المثير للدهشة أن هذه الفئران أظهرت أيضًا زيادة ملحوظة في وزن الجسم مقارنةً باستقرار وزن الفئران الضابطة ، والذي كان يُعتقد أنه ناتج عن تطور فرط سكر الدم الشديد في الضوابط المعالجة بالمركبة .24 في دراسة منفصلة ، تم عرض العداء CB1 لتقليل البول الزلالي ، وتقليل توسع المسراق ، وتحسين التعبير عن بروتينات الكلى بروفيبوتيك ومسببة للالتهابات في نماذج الفئران المصابة بداء السكري الهزيل والسمنة.²³تشير هذه النتائج إلى أن عواقب تعديل CB1 في مرض السكري يمكن أن تختلف بناءً على النموذج التجريبي ووجود السمنة ووجود ارتفاع السكر في الدم.

في الدراسات الأخرى التي استخدمت الفئران المصابة بالسمنة التي يسببها النظام الغذائي ، تم تنظيم تعبير مستقبلات CB1 في الكلى بشكل ملحوظ ، والعلاج بمضاد مستقبلات CB1 يقلل الوزن ، وضغط الدم الانقباضي ، والبلازما الليبتين ، والبيلة الزلالية ، ومستويات الكرياتينين في البلازما. هذا مرتبط بتحسين اعتلال الكبيبات .16 علاوة على ذلك ، أظهرت الدراسات التي أجريت على فئران زوكر السمنة أن بيلة بروتينية عكسية CB1 محسّنة في نموذج حيواني لاعتلال الكلية الناجم عن السمنة.²¹العلاج باستخدام إزالة الكرياتينين المستعادة جزئيًا rimonabant ، وتقليل تصلب الكبيبات ، والتليف الخلالي الأنبوبي ، وتلف أنبوبي منخفض وتضخم كلوي.²¹وتجدر الإشارة أيضًا إلى أن هذه النتائج قد تكون توسطت فيها تأثيرات rimonabant وليس لها علاقة بنظام EC. في حين أن السمنة في فئران fa / fa Zucker ناتجة عن طفرة في مستقبلات اللبتين ، فإن rimonabant يعمل على زيادة امتصاص الليبتين عن طريق الكلى ، والذي ثبت أنه يقلل من نشاط التمثيل الغذائي للنبيبات القريبة.⁵²لذلك ، قد يكون التحسن في وظائف الكلى في هذه المعدلات قد حدث بسبب الآليات المتعلقة بدور اللبتين في استقلاب الخلايا الأنبوبية القريبة ،^52–54على عكس الإجراء المباشر على نظام المفوضية الأوروبية.

باستخدام سلالة جديدة من الفئران تفتقر إلى مستقبلات CB1 في خلايا الأنابيب الكلوية القريبة ، Udi et al.⁵⁵وجد أن حذف مستقبلات CB1 لم يحمي الفئران من التأثيرات الأيضية الضارة المرتبطة بالسمنة ، ولكنه قلل بشكل كبير من تراكم الدهون الناجم عن السمنة في الكلى. علاوة على ذلك ، وجد أن تحفيز مستقبلات CB1 في خلايا النبيبات القريبة الكلوية مرتبط بانخفاض تنشيط كيناز الكبد B1 وانخفاض نشاط بروتين كيناز المنشط AMP ، وكذلك انخفاض أكسدة بيتا الأحماض الدهنية.⁵⁵تشير هذه النتائج إلى وجود علاقة محتملة بين مستقبل الخلية الظهارية الأنبوبية الكلوية القريبة CB1 والتأثيرات المرضية للتسمم الشحمي الكلوي الناجم عن السمنة واعتلال الكلية.

باختصار ، فإن النتائج المتعلقة بمستقبلات CB1 تسلط الضوء على قدرته الجزئية في العمل كهدف علاجي لمرض الكلى الناجم عن السمنة. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتأكد من فعالية تعديل CB1 في الكلى لتحسين الخلل الكلوي بغض النظر عن آثاره على الوزن.

مرض خلالي كلوي وتليف

لقد ثبت أن مستقبلات CB1 منتفخة في اضطرابات كلوية أخرى تتميز بالتهاب وتليف خلالي ، بما في ذلك التهاب الكلية الخلالي الحاد.²⁰باستخدام انسداد الحالب من جانب واحد (UUO) كنموذج تجريبي للتليف الكلوي في الفئران ، Lecruet al.²⁰أظهر أن التعبير عن مستقبلات CB1 قد تم تنظيمه في حيوانات UUO مقارنةً بالضوابط. يرتبط هذا أيضًا بزيادة ملحوظة في المحتوى الحقيقي لـ 2- AG. علاج الفئران UUO مع تخليق بروتين الجاذبية الكيميائية أحادية الخلية rimonabant -1 وانخفاض تسلل البلاعم.²⁰وقد تبين أيضًا أن تنشيط مستقبلات CB1 أدى إلى تحسين مستويات VEGF ، مما أدى لاحقًا إلى تقليل تعبير النيفرين ومستويات البروتين.⁴⁰

إصابة الكلى الحاد

هناك أدلة متراكمة تشير إلى الدور المهم لمستقبلات CB1 و CB2 وتعديلها في التسبب في أشكال مختلفة من AKI. فيما يتعلق بـ AKI الإقفاري ، وجد أن ناهضات مستقبلات CB1 و CB2 الانتقائية لها تأثير يعتمد على الجرعة في منع الضرر الأنبوبي بعد إصابة نقص التروية الكلوية / إعادة التروية في كلى الفأر.⁵⁶ومع ذلك ، في دراسة منفصلة ، أدى تناول الكانابيديول ، وهو مكون غير مؤثر نفسانيًا للقنب بخصائص دوائية سيئة التحديد ، إلى انخفاض الإصابة الأنبوبية الكلوية في الجرذان بعد نقص التروية الكلوية / إعادة التروية الكلوية.⁵⁷قلل الكانابيديول بشكل كبير من ارتفاع مستويات الكرياتينين في الدم ومالونديالديهيد الكلوي ومستويات أكسيد النيتريك المرتبطة بهذه الحالة.⁵⁷ في دراسة أحدث ، تم إثبات أن ناهض مستقبلات CB2 المشتق من تريازول بيريميدين يلعب دورًا وقائيًا في إصابة الكلى الالتهابية بعد نقص تروية الكلى الثنائية / ضخه.⁵⁸

أظهرت سلسلة من الدراسات الدور الضار لـ CB1 والتأثيرات الوقائية لتنشيط CB2 على نموذج السمية الكلوية لـ AKI في إصابة الكلى التي يسببها السيسبلاتين. وتقليل الضرر الأنبوبي في كلى الحيوانات المصابة بالـ AKI الناجم عن السيسبلاتين. بالإضافة إلى ذلك ، ß-Caryophyllene ، ناهض طبيعي لمستقبل CB2 ، يحمي بشكل يعتمد على الجرعة من التأثيرات الضارة للتسمم الكلوي الناجم عن السيسبلاتين.⁶¹

مساهم رئيسي آخر في التهاب المفاصل الروماتويدي ، والذي يرتبط بالمراضة والوفيات الكبيرة ، هو إصابة الكلى المرتبطة بالإنتان (SA-AKI). أظهرت الفئران زيادة معدل الوفيات وإصابة الرئة وتجرثم الدم وتجنيد العدلات وانخفاض نشاط p38 MAPK في موقع الإصابة.⁶⁴أدى العلاج باستخدام ناهض مستقبلات CB2 الانتقائية إلى تقليل الآثار التي يسببها CLP ، مثل الالتهاب وتلف الرئة وتجنيد العدلات ، وفي النهاية تحسين البقاء على قيد الحياة.⁶⁴تتماشى هذه النتائج مع الأدلة التي تثبت أنه بعد توطين CB2 إلى الكريات البيض ، فقد ثبت أن تنشيطها يخفف من تنشيط الخلايا البطانية المستحثة بعامل أ ، ونخر ورم الكريات البيض ، والالتصاق ، وهجرة الكريات البيض ، وكذلك المُعدِلات المؤيدة للالتهابات.^65–68لذلك ، قد يمثل تعديل مستقبل CB2 هدفًا علاجيًا جديدًا في علاج SA-AKI.^5,69,70

الآلية (الآليات) التي من خلالها تعدل مستقبلات القنب أو تستعيد بقاء الخلايا الأنبوبية بعد التلف الحاد غير محددة جيدًا في هذا الوقت. ومع ذلك ، من المحتمل أن ترتبط الاختلافات الجزيئية في مستقبلات القنب mRNA ومستويات البروتين وكذلك الاختلافات في النتيجة الفسيولوجية لتنشيط المستقبلات بنوع AKI ووفرة المستقبلات وتوطينها.

روابط الجماعة الأوروبية في صحة الكلى وأمراضها. في حين أن العديد من الدراسات التي تقيم دور نظام EC في التوازن الكلوي والفيزيولوجيا المرضية ركزت على مستقبلات CB وتعديلها ، فمن المهم أن نضع في الاعتبار أن التأثيرات الإجمالية لتنشيط وتثبيط نظام EC تعتمد على عوامل مختلفة ، جزء منها فقط مرتبط بنشاط مستقبلات CB. على سبيل المثال ، المنشطات الداخلية الرئيسية لمستقبلات CB ، AEA و 2- AG ، موجودة بتركيزات كبيرة في الكلى 8،9 ؛ ومع ذلك ، لم يتم توضيح الاستجابات الفسيولوجية التي أثارتها هذه الروابط في ظل الظروف العادية أو المرضية بشكل كامل. علاوة على ذلك ، فإن الدراسات التفصيلية حول كيفية تأثير المستويات المرتفعة أو المنخفضة من هذه الروابط قد تؤثر على وظائف الكلى وعلم الأمراض نادرة. على سبيل المثال ، من المعروف أن AEA يلعب دورًا في تعديل ديناميكا الدم في الكلى. تغيير نقل الصوديوم الأنبوبي .18 بينما يمكن التوسط جزئيًا في هذه التأثيرات من خلال تنشيط مستقبلات CB1 و CB2 ، من المهم تسليط الضوء على أن هذه النتائج تشير إلى التأثير الكلي لهذا الترابط ومن الصعب تحديد المستقبلات التي يتم تنشيطها في كل منها قطعة من النيفرون. علاوة على ذلك ، هناك تأثيرات مستقلة عن مستقبلات CB لا يتم حسابها عند تقييم دور هذه الروابط فقط في سياق مستقبلات CB.

بدأت الدراسات الحديثة في معالجة هذه النقطة المهمة من خلال محاولة تحديد تأثير هذه الروابط في حالات أمراض الكلى. وصف Biernacki وآخرون التعديلات التي أدخلت على نظام EC في HTN الأولي والثانوي ، مشيرًا إلى أن هذه الظروف أدت إلى إجهاد أكسدة كلوي من خلال زيادة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وتناقص مستويات إنزيمات مضادات الأكسدة. على الرغم من النشاط المعزز لـ FAAH و MGL في الفئران الأولية والثانوية المصابة بارتفاع ضغط الدم ، فقد زادت مستويات AEA و 2- AG في الكلى بشكل ملحوظ .72 وجد أن مثبط FAAH الانتقائي ، URB597 ، أدى إلى تثبيط توليد ROS في كلا النوعين من الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم. تم التوسط في هذه التأثيرات من خلال التحسين في الدفاع عن مضادات الأكسدة في كلية الجرذ الأولية ذات الضغط المرتفع تلقائيًا (SHR) عبر مسار Nrf2 ، وكذلك من خلال الاستجابات المنخفضة المؤيدة للالتهابات في الجرذان المصابة بارتفاع ضغط الدم الثانوي (ملح DOCA) 72 علاوة على ذلك ، زاد URB597 ROS- منتجات بيروكسيد الفسفوليبيد المعتمدة ومستويات ECs في كلا النوعين من الكلى المصابة بارتفاع ضغط الدم ، مما أدى إلى تعزيز التعبير عن مستقبلات CB في فئران SHR وتعزيز التعبير عن مستقبلات CB2 و TRPV1 في DOCA-saltrats. أكسدة الفسفوليبيد في الكلى ، مقارنة بإعطائها لجرذان ملح DOCA. 72 وهكذا ، في حين يبدو أن نظام EC يلعب دورًا وقائيًا في HTN ، فإن إعطاء مثبط aFAAH لم يغير بشكل كبير الظروف المسببة للالتهاب أو الأكسدة التي تسببها HTN الأولي ، وخلق فقط اختلالات بين ECs ، المؤكسدات ، والعوامل المؤيدة للالتهابات في HTN الثانوي ، وعاء مما يؤدي بشكل جوهري إلى تطور ضعف الكلى.

فيما يتعلق بأمراض الكلى الأخرى ، مثل AKI ، أظهرت الدراسات استجابات متنوعة لإصابة الكلى في مستويات التعبير EC. أوضح Moradi وزملاؤه 73 أن نقص التروية الكلوية / إصابة ضخه مرتبط بزيادة كبيرة في محتوى AG الكلوي 2- باستخدام نموذج الفأر ثنائي الإقفار / ضخه من AKI. لقد وجد أن زيادة تراكيز AG في الكلى 2- بعد إعطاء مثبط MGL أدى إلى تحسن في مصل الدم ، والكرياتينين ، ودرجة الضرر الأنبوبي ؛ ومع ذلك ، فإن التعبير الجيني للـ mRNA عن الالتهاب الكلوي وعلامات الإجهاد التأكسدي لم يتغير. على العكس من ذلك ، في النموذج الكلوي الناجم عن السيسبلاتين لـ AKI ، عزز سيسبلاتين مستويات AEA ولكن ليس 2- مستويات AG في أنسجة الكلى .35

حتى الآن ، لم يتم وصف الآليات والظروف التي يتم بموجبها تنشيط مستقبلات CB بواسطة ECs في الكلى - وبالتالي سلاسل الإشارات الناتجة عن هذا التنشيط - بشكل كامل. أظهرت الدراسات نتائج متضاربة تصف دور تنشيط مستقبلات AEA و CB1 في التوسط في إصابة الخلايا الكبيبية. أظهر جوردان وزملاؤه 74 أن التعرض المزمن للخلايا البشرية المستزرعة للجلوكوز المرتفع أدى إلى زيادة كبيرة في التنظيم في التعبير الجيني لمستقبل CB1 ، والذي يرتبط أيضًا بزيادة في AEA الخلوي و 2- AG. هذا مرتبط بعلامات الالتهاب وإصابة خلية البودوسيت ، والتي تظهر على أنها نقص في بودوسين ونيفرين وزيادة التعبير الجيني ديزمين. منعت AEA تنشيط Hcysinduced NLRP3 الالتهابي في خلايا podocytes المستنبتة وخلل وظيفي في خلايا podocyte ، مما يحول تمامًا دون حدوث تلف الكبيبي. المرتبطة بإصابة خلية البودوسيت ، تشير الدراسة الأخيرة إلى أن AEA تمارس تأثيرات وقائية ومضادة للالتهابات في خلايا الأقدام. هناك حاجة لدراسات مستقبلية للتحقيق في دور روابط EC في تنشيط مستقبلات CB في ظل ظروف متنوعة في صحة الكلى وأمراضها.

استنتاج

تم العثور على نظام EC لتنظيم مجموعة متنوعة من الوظائف في صحة الكلى وحالات المرض. تم ترجمة المكونات المختلفة لنظام EC ، وهي مستقبلات CB1 و CB2 ومنشطها الفسيولوجي الرئيسي (AEA و 2- AG) ، إلى مجموعة متنوعة من الأنواع الفرعية للخلايا الكلوية عبر الأنواع المختلفة. وبالتالي ، فإن تنشيط أو تثبيط CB1 و CB2 يمكن أن يؤثر بشكل كبير على وظائف الكلى مع تأثيرات مفيدة أو ضارة. تم إظهار تعبير مستقبلات CB المتغيرة في عدد من أمراض الكلى ، بما في ذلك اعتلال الكلية ، CKD ، و AKI. أدت هذه النتائج إلى التحقيق في التلاعب بمستقبلات CB باستخدام العوامل الدوائية ، والتي أشارت جزئيًا إلى مستقبلات CB كأهداف علاجية محتملة للضعف الكلوي. كانت إحدى النتائج المهمة لهذه الدراسات هي إثبات أن مستقبلات CB1 و CB2 تعمل عبر مسارات منفصلة وتعديل أهدافًا مميزة في مجرى النهر في الكلى ، على الرغم من التوزيع المتجانس إلى حد كبير في الجهاز الكلوي.

في الآونة الأخيرة ، تمت دراسة نظام المفوضية الأوروبية لارتباطه بمجموعة متنوعة من حالات أمراض الكلى. بشكل جماعي ، تشير هذه الدراسات إلى أنه يجب فحص النشاط بشكل منفصل عن تفاعلاتها مع مستقبلات CB ، حيث شوهدت نتائج متضاربة في الاستجابات البيولوجية التي أثارتها ECs وتفعيل مستقبلاتها.

باختصار ، تم التركيز بشكل كبير على تقييم دور مستقبلات CB في وظائف الكلى ، والتوازن ، والفيزيولوجيا المرضية. في حين أن هذه المساعي قد ساهمت بشكل كبير في فهمنا لدور نظام المفوضية الأوروبية في الكلى ، لا تزال هناك مجالات مهمة من الفرص للبحث في المستقبل ، وخاصة دور روابط المفوضية الأوروبية كوسيط لنشاط نظام المفوضية الأوروبية. في الوقت الحاضر ، لا يزال دورهم في فسيولوجيا الكلى والفيزيولوجيا المرضية لم يتم توضيحه بالكامل. علاوة على ذلك ، فإن الآثار السريرية وأهمية تغيير نظام المفوضية الأوروبية بحاجة إلى مزيد من التقييم. 76 وهكذا ، بينما تشير البيانات الحالية إلى أن تعديل وظيفة ونشاط نظام المفوضية الأوروبية قد يوفر تدخلاً علاجيًا قابلاً للتطبيق للخلل الكلوي ، فإن الدراسات المستقبلية ضرورية لمزيد من توضيح السبب. الآليات التي من خلالها تشارك ECs ومستقبلات CB في فسيولوجيا الكلى وأمراضها ، وكذلك السياق السريري الذي يمكن أن يؤدي فيه تحفيزها أو تثبيطها إلى تأثيرات مفيدة أو ضارة في الكلى.

شكر وتقدير

محتوى هذه المقالة هو مسؤولية المؤلفين وحدهم ولا ينبغي بأي حال من الأحوال اعتباره سياسة رسمية أو تفسير من قبل وزارة شؤون المحاربين القدامى أو حكومة الولايات المتحدة. يتم دعم HM من خلال جائزة التطوير الوظيفي من مكتب البحث والتطوير التابع لوزارة شؤون المحاربين القدامى ، 1 IK CX 001043-01 A2.

بيان إفصاح المؤلف

لا توجد مصالح مالية متنافسة.

مراجع

1. Howlett AC. مستقبلات القنب. البروستاجلاندين أخرى ليبيد ميديات. 2002 ؛ 68-69: 619-631.

2. DiPatrizio NV ، Piomelli D. الدهون المقتصد: endocannabinoids والتحكم العصبي في الحفاظ على الطاقة. الاتجاهات العصبية. 2012 ؛ 35: 403-411.

3. Pacher P ، Batkai S ، Kunos G. نظام endocannabinoid كهدف ناشئ للعلاج الدوائي. فارماكول القس .2006 ؛ 58: 389-462.

4. هيلارد سي جيه. الكانابينويدات المتداولة: من أين أتوا وأين يذهبون؟ علم الادوية النفسية والعصبية. 2018 ؛ 43: 155 - 172.

5. Munro S، Thomas KL، Abu-Shaar M. التوصيف الجزيئي لمستقبلات محيطية للقنب. طبيعة سجية. 1993 ؛ 365: 61-65.

6. فاولر سي جيه. علم الأدوية لنظام القنب - مسألة الفعالية والانتقائية. مول نيوروبيول. 2007 ؛ 36: 15-25.

7. بلترامو إم ، ستيلا إن ، كالينانو إيه وآخرون. الدور الوظيفي لنقل anandamide عالي التقارب ، كما يتضح من التثبيط الانتقائي. علوم. 1997 ؛ 277: 1094-1097.

8. Kondo S و Kondo H و Nakane S et al. 2- Arachidonoylglycerol ، ناهض لمستقبلات القنب الذاتية: تعريفه كواحد من الأنواع الرئيسية من الجلسرين الأحادي في أنسجة الفئران المختلفة ، ودليل على نشأته من خلال CA2 بالإضافة إلى آليات مستقلة ومعتمدة. FEBS ليت. 1998 ؛ 429: 152-156.

9. ريتر جي كي ، لي جي ، شيا إم ، وآخرون. أنانداميد ومستقلباته: ما هي أدوارها في الكلى؟ الجبهة Biosci (Schol Ed). 2016 ؛ 8: 264-277.

10. Hryciw DH، McAinch AJ. مستقبلات القنب في الكلى. العملة الرئيسية Opin Nephrol Hypertens. 2016 ؛ 25: 459–464.

11. Howlett AC، Blume LC، Dalton GD. مستقبلات القنب CB (1) والبروتينات المرتبطة بها. Curr Med Chem. 2010 ؛ 17: 1382–1393.

12. Pertwee RG. علم الأدوية لمستقبلات القنب وروابطها: نظرة عامة. إنت J أوبيس (لوند). 2006 ؛ 30 ملحق 1: S13 – S18.

13. Larrinaga G ، Varona A ، Perez I ، وآخرون. التعبير عن مستقبلات القنب في الكلى البشرية. هيستول هيستوباتول. 2010 ؛ 25: 1133-1138.

14. Osei-Hyiaman D، DePetrillo M، Pacher P، et al. تنشيط Endocannabinoid في المستقبلات الكبدية CB1 يحفز تكوين الأحماض الدهنية ويساهم في السمنة التي يسببها النظام الغذائي. ياء كلين إنفست. 2005 ؛ 115: 1298-1305.

15. Jenkin KA و McAinch AJ و Zhang Y et al. مستقبلات القنب 1 المرتفعة ومستقبلات البروتين المقترنة G 55 تعبيرًا في خلايا النبيبات القريبة والكلى بأكملها معرضة لظروف مرض السكري. كلين أكسب فارماكول فيسيول. 2015 ؛ 42: 256-262.

16. جينكين كا ، أوكيفي ، سيمكوكس إيه سي ، وآخرون. يحسن الإعطاء المزمن لـ AM251 البول الزلالي والبنية الأنبوبية الكلوية في الفئران البدينة. ي إندوكرينول. 2015 ؛ 225: 113 - 124.

17. Koura Y ، Ichihara A ، Tada Y ، et al. يقلل Anandamide من معدل الترشيح الكبيبي من خلال توسع الأوعية السائد للشرايين الصادرة في كلى الفئران. J آم سوك نفرول. 2004 ؛ 15: 1488 - 1494.

18. Silva GB ، Atchison DK ، Juncos LI ، وآخرون. يمنع Anandamide استهلاك الأكسجين المرتبط بالنقل في حلقة Henle عن طريق تنشيط مستقبلات CB1. أنا J Physiol الكلوي Physiol. 2013 ؛ 304: F376-F381.

19. Barutta F ، Corbelli A ، Mastrocola R ، et al. يحسن الحصار المفروض على مستقبل القنب 1 في البول الزلالي في اعتلال الكلية السكري التجريبي. داء السكري. 2010 ؛ 59: 1046-1054.

20. Lecru L ، Desterke C ، Grassin-Delyle S ، وآخرون. يُعد مستقبل القنب 1 وسيطًا رئيسيًا للتليف الكلوي. الكلى Int. 2015 ؛ 88: 72-84.

21. Janiak P ، Poirier B ، Bidouard JP ، et al. يعمل الحصار المفروض على مستقبلات القنب CB1 على تحسين وظائف الكلى ، والتمثيل الغذائي ، وزيادة بقاء فئران زوكر البدينة. الكلى Int. 2007 ؛ 72: 1345–1357.

22. Lin CL ، Hsu YC ، Lee PH ، وآخرون. يزيد اضطراب مستقبل القنب 1 في PPARgamma2 من تحريض ارتفاع السكر في الدم من التهاب ميسانجي والتليف في الكبيبات الكلوية. جيه مول ميد (بيرل). 2014 ؛ 92: 779-792.

23. Nam DH ، Lee MH ، Kim JE ، وآخرون. يحسن الحصار المفروض على مستقبلات القنب 1 مقاومة الأنسولين ، وأيض الدهون ، واعتلال الكلية السكري في الفئران ديسيبل / ديسيبل. طب الغدد الصماء. 2012 ؛ 153: 1387 - 1396.

24. Jourdan T، Szanda G، Rosenberg AZ، et al. يؤدي فرط نشاط مستقبل القنب 1 في الخلايا البادئة إلى الإصابة باعتلال الكلية السكري من النوع 2. بروك Natl Acad Sci US A. 2014 ؛ 111: E5420 – E5428.

25. Barutta F ، Piscitelli F ، Pinch S ، et al. الدور الوقائي لمستقبلات القنب من النوع 2 في نموذج فأر لاعتلال الكلية السكري. داء السكري. 2011 ؛ 60: 2386 - 2396.

26. جينكين كا ، مكينش آج ، غرينفيلد إي وآخرون. دور مستقبلات القنب في تضخم أنبوبي الإنسان القريب. خلية Physiol Biochem. 2010 ؛ 26: 879-886.

27. Tam J ، Cinar R ، Liu J ، et al. يقلل النبه العكسي لمستقبلات القنب المحيطي -1 من السمنة عن طريق عكس مقاومة اللبتين. ميتاب الخلية. 2012 ؛ 16: 167–179.

28. Sampaio LS، Taveira Da Silva R، Lima D، et al. نظام endocannabinoid في الخلايا الكلوية: تنظيم نقل Na (زائد) بواسطة مستقبلات CB1 من خلال مسارات إشارات خلوية متميزة. فارماكول ياء. 2015 ؛ 172: 4615–4625.

29. ليم جي سي ، ليم إس كي ، هان إتش جيه ، وآخرون. يتوسط مستقبل القنب 1 في موت الخلايا المبرمج الناجم عن حمض البالمتيك عن طريق إجهاد الشبكة الإندوبلازمية في الخلايا الأنبوبية الكلوية القريبة البشرية. J خلية فيسيول. 2010 ؛ 225: 654-663.

30. ليم جي سي ، ليم إس كي ، بارك إم جي ، وآخرون. يتوسط مستقبل القنب 1 في موت الخلايا المبرمج الناجم عن الجلوكوز عن طريق إجهاد الشبكة الإندوبلازمية في خلايا الفئران ميسانجيل الأولية المستزرعة. أنا J Physiol الكلوي Physiol. 2011 ؛ 301: F179– F188.

31. Deutsch DG، Goligorsky MS، Schmid PC، et al. الإنتاج والإجراءات الفيزيائية المنطقية للأنانداميد في الأوعية الدموية لكلية الفئران. ياء كلين إنفست. 1997 ؛ 100: 1538-1546.

32. لي إس إف ، نيوتن سي ، ويدن آر ، وآخرون. التعبير التفاضلي عن مستقبلات الكانابينويد CB (2) مرنا في المجموعات السكانية الفرعية للخلايا المناعية للفأر وبعد تحفيز الخلايا البائية. فارماكول Eur J. 2001 ؛ 423: 235-241.

33. جينكين كا ، أوكيفي ، سيمكوكس إيه سي ، وآخرون. التأثيرات الكلوية للتلاعب الدوائي المزمن بمستقبلات CB2 في الفئران المصابة بالسمنة التي يسببها النظام الغذائي. فارماكول ياء. 2016 ؛ 173: 1128-1142.

34. Jenkin KA ، McAinch AJ ، Briffa JF ، et al. يتم تنظيم تعبيرات مستقبلات القنب 2 في خلايا النبيب القريبة البشرية عن طريق الألبومين بشكل مستقل عن إشارات ERK1 / 2. خلية Physiol Biochem. 2013 ؛ 32: 1309-1319.

35. موخوبادهياي بي ، بان إتش ، راجيش إم وآخرون. تعزز مستقبلات الكانابينويد CB1 الإجهاد التأكسدي / النيتروجيني ، والتأكسد ، وموت الخلايا في نموذج اعتلال الكلية الفأري. فارماكول ياء. 2010 ؛ 160: 657-668.

36. Koga D، Santa T، Fukushima T، et al. الضغط الكروماتوغرافي السائل للغلاف الجوي والضغط الكيميائي التأين الطيفي لتحديد الكتلة الطيفية للأنداميد ونظائره في دماغ الفئران والأنسجة الطرفية. J Chro- محرك B Biomed Sci Appl. 1997 ؛ 690: 7-13.

37. ماتياس الأول ، بيتروسينو إس ، راتشيوبي إيه وآخرون. عدم تنظيم مستويات endocannabinoid المحيطية في ارتفاع السكر في الدم والسمنة: تأثير الأنظمة الغذائية عالية الدهون. مول الخلية إندوكرينول. 2008 ؛ 286 (1-2 ملحق 1): S66 – S78.

38. Long JZ ، LaCava M ، Jin X ، et al. صورة تشريحية وزمنية للركائز الفسيولوجية للأحماض الدهنية أميد هيدرولاز. J ليبيد ريس. 2011 ؛ 52: 337-344.