استكشاف الأهداف الجزيئية في مرض الكلى السكري Ⅱ

الأهداف الجزيئية الجديدة وخيارات العلاج

وقد تم تطوير العديد من العوامل العلاجية المحتملة الجديدة، وتم إخضاع بعضها للتجارب السريرية.

انقر هنا للحصول على 25% ECHINACOSIDE CISTANCHE عالي الجودة لوظيفة الكلى

باردوكسولون ميثيل

علاج DKDوقد ركز على قمع الانخفاض في وظائف الكلى. كان باردوكسولون ميثيل هو العامل الأول الذي أظهر تحسنا في معدل الترشيح الكبيبي في التجارب السريرية، الأمر الذي جذب الانتباه.

باردوكسولون ميثيل هو ترايتيربينويد اصطناعي ينشط عامل النسخ للعامل النووي للكريات الحمر 2-العامل 2 (Nrf2)، الذي له تأثيرات مضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة. يشكل البروتين 1 المرتبط بـ ECH الشبيه بـ Kelch (Keap1) مركب ligase يوبيكويتين E3 مع Cul lin3 وpolyubiquitinates Nrf2 في السيتوبلازم. في ظل الظروف العادية، يتدهور Nrf2 باستمرار. ومع ذلك، تحت الضغط التأكسدي، يتم تعديل بقايا السيستين التفاعلية لـ Keap1 بشكل مباشر، وينخفض ​​نشاط ليغاز اليوبيكويتين E3، مما يؤدي إلى استقرار Nrf2. ينتقل Nrf2 بعد ذلك إلى النواة ويرتبط بعنصر الاستجابة المضاد للأكسدة مع ساركومة ليفية عضلية صفاقية صغيرة ويحث على التعبير عن الجينات المستهدفة [41]. ينظم Nrf2 التعبير عن أكثر من 250 جينًا، بما في ذلك تلك التي تشفر مضادات الأكسدة وإنزيمات إزالة السموم من المرحلة الثانية والبروتينات ذات الصلة، مثل الكاتالاز، ديسموتاز الفائق أكسيد، يوريدين 5'-ثنائي فوسفو-جلوكو رونوسيل ترانسفيراز، NAD(P)H: كينون أوكسيدوريدوكتيز {{23 }}، أوكسيجيناز الهيم -1، ليجاز الغلوتامات السيستين، الجلوتاثيون S- ترانسفيراز، الجلوتاثيون بيروكسيداز، والثيوريدوكسين [42]. يستحث ميثيل باردوكسولون تغييرات توافقية في Keap1 والتي تمكن Nrf2 من الانتقال إلى النواة وتظهر تأثيرات مضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة. وأفيد أن Nrf2 قمع الاستجابة الالتهابية البلاعم عن طريق منع نسخ السيتوكينات المسببة للالتهابات [43]. يقوم ميثيل باردوكسولون أيضًا بحظر مسار NF-κB عن طريق تثبيط مثبط الوحدة الفرعية كيناز NF-κB [44].

تم تطوير ميثيل باردوكسولون لأول مرة كعامل مضاد للأورام. ومع ذلك، في تجربة سريرية للأورام الخبيثة، وجد أنه يزيد من معدل الترشيح الكبيبي، لذلك توسعت دراسته لتشمل منطقة الكلى. يرتبط باردوكسولون ميثيل بعوامل مضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة؛ ولذلك، تم النظر في فعاليته في DKD لأن كلا العاملين يؤثران على تطور DKD. في المرحلة الثانية من BEAM (علاج باردوكسول واحد بالميثيل لمدة أسبوع: وظيفة الكلى في مرض الكلى المزمن/مرض السكري من النوع 2) من التجارب السريرية، زاد ميثيل البردوكسولون بشكل ملحوظ من معدل الترشيح الكبيبي eGFR للمرضى المصابين بداء السكري من النوع 2 ومرض الكلى المزمن الذين كان معدل الترشيح الكبيبي لديهم من 20 إلى 45 مل. في الدقيقة لكل 1.73 م2 من مساحة سطح الجسم [45]. ومع ذلك، فإن المرحلة 3 من BEACON (تقييم باردوكسولون ميثيل في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن ومرض السكري من النوع 2: حدوث أحداث كلوية) من التجارب السريرية التي تسجل المرضى المصابين بداء السكري من النوع 2 والمرحلة 4 من مرض الكلى المزمن تم إنهاؤها قبل الأوان بسبب ارتفاع معدل أحداث القلب والأوعية الدموية في المرضى الذين يتلقون بار دوكسولون ميثيل [46]. كشفت التحليلات اللاحقة أن ارتفاع الببتيد الناتريوتريك من النوع B الأساسي والاستشفاء السابق لقصور القلب كانا من عوامل الخطر لأحداث القلب والأوعية الدموية المرتبطة بمعالجة ميثيل الباردوكسولون [47]. في اليابان، تم بدء تجربة سريرية أخرى من المرحلة الثانية، وهي تجربة TSUBAKI (دراسة المرحلة الثانية لميثيل باردوكسولون في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن والسكري من النوع الثاني)، وتم تسجيل مرضى السكري من النوع الثاني فقط ومرضى مرض الكلى المزمن من المرحلة 3 إلى 4 دون عوامل خطر قلبية وعائية سابقة. [48]. شهدت مجموعة ميثيل البردوكسولون في تلك التجربة زيادات كبيرة في معدل الترشيح الكبيبي المقاس بتصفية الأنسولين دون أي وفيات قلبية وعائية أو حالات قصور القلب. اقترحت تلك الدراسة أن ميثيل البردوكسولون قد يكون دواءً آمنًا وفعالًا لمرضى DKD وخاليًا من عوامل الخطر ذات الصلة. لفحص سلامته وفعاليته على المدى الطويل، تم إجراء تجربة المرحلة الثالثة، AYAME (دراسة المرحلة الثالثة لميثيل باردوكسولون في المرضى الذين يعانون منمرض الكلى السكري) المحاكمة جارية حاليًا.

أفادت بعض التجارب السريرية أن ميثيل البردوكسولون يزيد من بيلة الألبومين [49]، ربما نتيجة لزيادة معدل الترشيح الكبيبي [50]. إن تقليل إعادة امتصاص الألبومين في الأنابيب القريبة يخفف التهاب الأنابيب القريبة، والذي قد يكون مرتبطًا بالتحسن في معدل الترشيح الكبيبي [49،50]. ومع ذلك، لا يزال من غير المفهوم جيدًا ما إذا كانت الزيادة في GFR والبيلة الألبومينية تؤثر بشكل وقائي على DKD على مدى فترة طويلة. ومن المتوقع أن توضح محاكمة AYAME هذه النقاط.

مضادات مستقبل الإندوثيلين-1 A

ET-1 هو ببتيد مضيق للأوعية يتم إفرازه بشكل رئيسي من الخلايا البطانية ويعمل من خلال نوعين من المستقبلات: مستقبلات ET-A وET-B. تم الإبلاغ عن أن ET-1 يضيق الشرايين الواردة بقوة أكبر من الشرايين الصادرة عبر مستقبلات ET-A في نموذج الفأر [51]. يساهم تنشيط مستقبل ET-A أيضًا في المسارات المؤيدة لموت الخلايا المبرمج، مما يؤدي إلى فقدان الخلايا الرجلية، وبيلة ​​الألبومين، وتدمير الشعيرات الدموية الكبيبية في الجسم الحي [52]. ET-1 يدمر الأوعية الدموية ويؤدي إلى التليف ويعزز تسلل الخلايا الالتهابية، وفي خلايا مسراق الكبيبة، ET-1 يسبب الانتشار وتراكم المصفوفة خارج الخلية [53]. ولذلك، فمن المفترض أن مضادات مستقبل ET-A قد تكون عوامل علاجية لـDKD. ومع ذلك، فإن ASCEND (دراسة جماعية عشوائية مزدوجة التعمية ومضبوطة بالعلاج الوهمي ومتوازية لتقييم تأثير مضاد مستقبلات الإندوثيلين أفوسينتان في الوقت المناسب لمضاعفة الكرياتينين في المصل، أو المرحلة النهائية من مرض الكلى أو الوفاة في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 تم إنهاء المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لمرض الداء السكري واعتلال الكلية السكري قبل الأوان بسبب زيادة حدوث أحداث القلب والأوعية الدموية في مجموعة الأفوسينتان، وخاصة قصور القلب الاحتقاني وزيادة حمل السوائل [54]. قد تكون الجرعة العالية من الأفوسنتان انتقائية بشكل غير كافٍ لمستقبل ET-A وتحجب مستقبلات ET-B التي تمنع إعادة امتصاص الصوديوم في الأنابيب القريبة والقنوات الجامعة. بناءً على هذه النتيجة، تم فحص المضاد ذو الفعالية والانتقائية الأعلى لمستقبل ET-A، وهو أتراسينتان، على المدى القصير ووجد أنه يقلل من بيلة الألبومين دون التسبب في احتباس كبير للسوائل [55]. بعد ذلك، بدأت المرحلة الثالثة من تجربة سونار السريرية للأتراسنتان [56]. في تجربة SONAR (دراسة اعتلال الكلية السكري باستخدام الأتراسنتان)، تم تسجيل المستجيبين للأتراسينتان الذين رأوا انخفاضًا في البول الصغير دون احتباس السوائل خلال فترة التسمية المفتوحة الأولية 6- الأسبوع، وتم اختيارهم بشكل عشوائي. خلال متابعة متوسطة تبلغ 2.2 سنة، قلل عقار أتراسنتان بشكل ملحوظ من خطر مضاعفة عدد مرات الإصابة بالمرض.الكرياتينين في الدموESKDمقارنة مع الدواء الوهمي. وحتى مع هذا النهج الاحترازي، كان دخول المستشفى بسبب قصور القلب أعلى في مجموعة الأتراسينتان، مما يشير إلى ضرورة المراقبة الدقيقة. مستقبل ET-1 تتطلب المضادات استراتيجية للتحكم في احتباس السوائل لتمكين الاستخدام الآمن.

في الوقت الحالي، يتم دراسة المتقشف، وهو مضاد مستقبلات الأنجيوتنسين والإندوثيلين ثنائي المفعول والذي يمكنه تثبيط كل من مستقبلات ET-A ومستقبل الأنجيوتنسين II من النوع الأول لـ RAS، في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية ضد تصلب الكبيبات البؤري القطاعي (DUPLEX [A Randomized، Multicenter، دراسة مزدوجة التعمية، متوازية، ذات تحكم فعال لتأثيرات سبارسنتان، مستقبل الإندوثيلين المزدوج وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين، على النتائج الكلوية لدى المرضى الذين يعانون من تجربة تصلب الكبيبات البؤرية القطاعية الأولية) والتهاب الكلية المناعي أ (PROTECT [دراسة عن تأثير وسلامة دواء سبارسنتان في علاج المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA). عندما تصبح هذه النتائج متاحة، قد توفر نظرة ثاقبة لاستراتيجيات التحكم في احتباس السوائل.

البنتوكسيفيلين

البنتوكسيفيلين هو مثبط غير محدد للفوسفوديستراز (PDE) يستخدم سريريًا لعلاج أمراض الأوعية الدموية الطرفية. يؤدي تثبيط نشاط PDE إلى زيادة مستويات الأدينوزين الحلقي-3،5-أحادي الفوسفات وينشط بروتين كيناز A، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات. ينظم البنتوكسيفيلين مستويات TNF- والسيتوكينات المسببة للالتهابات الأخرى، بما في ذلك IL-1، IL-6، والإنترفيرون، وجزيئات أخرى مثل ICAM1، وجزيء التصاق الخلايا الوعائية 1 (VCAM1)، والبروتين التفاعلي C [ 57]. تأثيره المضاد للالتهابات يمكن أن يحمي من مرض DKD، وقد أظهرت العديد من التجارب السريرية أن له تأثيرات علاجية في مرض DKD. ذكرت تجربة PREDIAN (البنتوكسيفيلين لعلاج رينوبروتيكتيون في اعتلال الكلية السكري) في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 ومرض الكلى المزمن G3-4 الذين يتناولون مثبطات RAS القياسية أن عامين من العلاج بالبنتوكسيفيلين أدى إلى تباطؤ كبير في انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) وانخفاض بيلة الألبومين وإفراز TNF- في البول. ]. في الآونة الأخيرة، تم الإبلاغ عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات TNF- وعامل نخر الورم المحفز الضعيف لموت الخلايا المبرمج لتقليل تعبير كلوثو الكلوي بوساطة NF-inB في الفئران وثقافة الخلايا [59]. أظهر التحليل اللاحق لتجربة PREDIAN أيضًا زيادة ملحوظة في تركيزات كلوثو في الدم والبول [60]. قد يكون هذا أيضًا مرتبطًا بالتأثيرات الكلوية للبنتوكسيفيلين. تجري تجربة سريرية عشوائية أكبر (معرف الحكومة: NCT03625648) لفحص وقت ESKD أو الوفاة.

مثبطات الكيناز التي تنظم إشارة موت الخلايا المبرمج -1.

موت الخلايا المبرمج الذي ينظم إشارة كيناز (ASK) -1 ، كيناز سيرين / ثريونين ، هو كيناز إشارة المنبع لـ p38 MAPK و c-Jun N-terminal kinase (JNK). يرتبط ASK-1 عادة ويتم قمعه بواسطة الثيوروكسين، وهو بروتين مضاد للأكسدة. ومع ذلك، تحت الضغط التأكسدي، ينفصل الثيوريدوكسين المؤكسد عن ASK-1، مما يؤدي إلى تنشيطه. تحفز مسارات p38 MAPK و JNK في اتجاه المصب إشارات موت الخلايا المبرمج والالتهابات والليفية. لقد تم إثبات زيادة تنشيط p38 MAPK في DKD في تحليلات خزعة الكلى البشرية [61]. في نموذج الفأر بالضربة القاضية eNOS لـ DKD، أوقف تثبيط ASK -1 الدوائي الانخفاض التدريجي في معدل الترشيح الكبيبي (GFR) وانخفاض بيلة الألبومين عن طريق تقليل موت الخلايا المبرمج والتليف داخل الأجزاء الكبيبية والأنابيب الخلالية والحفاظ على كثافة الخلايا الرجلية [61]. لم تجد تجربة سريرية من المرحلة الثانية لعقار سيلونسيرتيب، وهو مثبط انتقائي لـ ASK-1، أي فرق في النتيجة الأولية، حيث تغير من خط الأساس في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) عند 48 أسبوعًا، بين مجموعتي سيلونسيرتيب والعلاج الوهمي [62]. ومع ذلك، لوحظ انخفاض حاد غير متوقع في معدل الترشيح الكبيبي الإلكتروني (eGFR) في الأسابيع الأربعة الأولى في مجموعة 18-mg selonsertib، وهو ما قد يؤدي إلى إرباك النتيجة الأولية. يُعتقد أن التأثير الحاد لـ selonsertib على تركيز الكرياتينين هو نتيجة لتثبيط بروتينات قذف الأدوية المتعددة والسموم 1 و2 K. وكشف تحليل لاحق أن معدل انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) بين 4 و48 أسبوعًا قد انخفض بنسبة 71% لمدة { {23}}مجموعة mg selonsertib مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. لم يتم تأكيد التأثيرات على نسبة الألبومين إلى الكرياتينين في البول. تستمر تجربة MOSAIC (دراسة تقييم فعالية وسلامة Selonsertib في المشاركين المصابين بمرض الكلى السكري المتوسط ​​إلى المتقدم) في المرحلة 2ب من التجربة السريرية في مرضى السكري من النوع 2 الذين يعانون من DKD المتوسط ​​إلى المتقدم لتقييم ما إذا كان selonsertib يمكن أن يبطئ الانخفاض في وظائف الكلى.

مثبطات مستقبلات CC chemokine 2

Chemokine CC motif ligand 2 (CCL2)، المعروف أيضًا باسم بروتين الجاذب الكيميائي أحادي الخلية -1، هو جاذب كيميائي للخلايا الوحيدة وخلايا الذاكرة T والخلايا القاتلة الطبيعية التي تعمل عن طريق تنشيط مستقبل CC chemokine 2 (CCR2) وCCR4. تم اقتراح CCL2 كعلامة محتملة لـ DKD [63]. تثبيط CCL2 وCCR2 بطرق مختلفة، مثل تحييد الأجسام المضادة، ومضادات المستقبلات، والمثبطات، ولقاحات الحمض النووي، والجينات الطافرة، وأليغنوكليوتيدات الحمض النووي الريبي التماثلي، يقلل من بيلة الألبومين، وتلف الكلى، والالتهاب في نماذج أمراض الكلى التجريبية، بما في ذلك DKD [64]. وقد تقدمت بعض الأساليب التي تم اختبارها إلى التجارب السريرية.

تم الإبلاغ عن أن CCX140-B، وهو مثبط انتقائي لـ CCR2، يقلل من نسبة الألبومين إلى الكرياتينين في البول بعد 52 أسبوعًا من العلاج لدى المرضى المصابين بداء السكري من النوع 2 الذين يستخدمون مثبطات RAS. في المرحلة الثانية من التجارب السريرية، أدى 5 ملغ من CCX140-B إلى خفض نسبة الألبومين إلى الكرياتينين في البول بنسبة 16% مقارنةً بالعلاج الوهمي دون آثار جانبية كبيرة. لم يكن التغيير في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) كبيرًا مقارنةً بمجموعة الدواء الوهمي [65].

يمكن أن يكون تثبيط مسار CCL2/CCR2 نهجًا علاجيًا واعدًا لمرض DKD. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم ما إذا كان يمكن تأخير أو وقف تطور DKD.

مثبطات يانوس كيناز-1/2

يشارك محول إشارة JAK ومسار منشط النسخ (STAT) في نقل الإشارات مثل السيتوكينات والكيماويات من الروابط خارج الخلية مباشرة إلى النواة ويحفز مجموعة متنوعة من الاستجابات الخلوية. يتم زيادة التعبير عن العديد من أفراد عائلة JAK-STAT في كلى مرضى DKD [66]. علاوة على ذلك، أظهرت التجارب قبل السريرية أن فرط التعبير JAK2 الخاص بالبودوسيت يؤدي إلى تفاقم إصابة الكلى [67]، كما أن نموذج ضربة قاضية Stat3 قلل من بيلة الألبومين والتهاب الكلى في الفئران المصابة بالسكري [68]. بناءً على هذا الدليل على تنشيط JAK-STAT في DKD، تم إجراء تجربة سريرية من المرحلة الثانية باستخدام مثبط JAK1/2 الباريسيتينيب، وأدى علاج البارسيتينيب لمدة 24 أسبوعًا إلى تقليل بيلة الألبومين بشكل ملحوظ [69]. مع علاج الباريسيتينيب، انخفضت المؤشرات الحيوية الالتهابية مثل عزر CXC البولي chemokine 10، وCCL2 البولي، ومستقبلات عامل نخر الورم القابلة للذوبان في البلازما 1 و2، وأميلويد المصل A، وVCAM1، وICAM1 اعتمادًا على الجرعة من خط الأساس. قد يؤدي انخفاض الالتهاب الموضعي إلى تعزيز تطور DKD. ومع ذلك، لا يمكن قياس أي تغيير في وظائف الكلى عن طريق كرياتينين المصل، أو 24- تصفية الكرياتينين في البول لمدة ساعة، أو معدل الترشيح الكبيبي المعتمد على السيستاتين C. علاوة على ذلك، بعد 6 أشهر، شهدت مجموعة البارسيتينيب ذات الجرعة العالية انخفاضًا ملحوظًا إحصائيًا في الهيموجلوبين مقارنة بالمجموعة التي تناولت الدواء الوهمي، كحدث ضار مهم. قد يعزى فقر الدم إلى انخفاض إضافي في عمل الإريثروبويتين عن طريق تثبيط JAK2 لدى أولئك الذين لديهم بالفعل مستويات منخفضة من الإريثروبويتين.

المنظمون المهمون الآخرون لإشارات JAK-STAT هم مثبطات إشارات السيتوكين (SOCS). يؤدي تحسين تعبير SOCS إلى منع إشارات JAK-STAT ويمكن أن يساعد في منع تطور DKD [70].

منشطات ومنشطات جوانيلات سيكلاز القابلة للذوبان

يشكل إنزيم غوانيلات الحلقي القابل للذوبان (sGC) ثنائيًا متغايرًا يتكون من وحدتين فرعيتين، و. يقوم أكسيد النيتريك (NO) بتنشيط sGC عن طريق الارتباط بمجموعة الهيم الموجودة في الوحدة الفرعية، مما يؤدي إلى زيادة أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي (cGMP). زيادة cGMP تعزز توسع الأوعية وتمنع تكاثر العضلات الملساء وتجنيد الكريات البيض وتراكم الصفائح الدموية وإعادة تشكيل الأوعية الدموية [71]. ينظم NO/cGMP تدفق الدم الكلوي، وزيادة cGMP توسع الشرايين الصادرة، وهو ما يبدو مفيدًا للوقاية من تلف الكبيبات وتصلب الكبيبات. زيادة إشارات NO/sGC/cGMP يمكن أن تمنع التهاب الكلى وتليفها [72]، مما قد يمنع أو يبطئ تطور DKD.

تختلف محفزات ومنشطات sGC حسب الهدف. الهيم الموجود في sGC عرضة للأكسدة تحت الضغط التأكسدي، مما ينتج شكلاً خاليًا من الهيم من sGC. تعمل محفزات sGC ومنشطات sGC على تحفيز sGC المحتوي على الهيم وsGC الخالي من الهيم، على التوالي، بطريقة غير مستقلة. تنشيط إشارات sGC باستخدام سيناسيجوات، منشط sGC، تحسن بشكل ملحوظ معدل الترشيح الكبيبي، والكرياتينين في الدم، وتوسع مسراق الكبيبة، وتليف الكلى في فئران خروج المغلوب السكري الناجم عن الستربتوزوسين [73]. أدى تنشيط sGC بواسطة cinaciguat إلى استعادة محتوى cGMP الكبيبي وتقليل تعبير TGF - 1 والفسفرة ERK1 / 2، وتخفيف إصابة الخلايا الرجلية، والبيلة البروتينية، وتكاثر الخلايا الكبيبية، وموت الخلايا المبرمج في نموذج الفئران من النوع -1 من مرض السكري [74 ]. في تجربة المرحلة الثانية، لم يقلل محفز sGC praliciguat بشكل ملحوظ من بيلة الألبومين مقارنة مع الدواء الوهمي. من ناحية أخرى، ارتبط البراليسيجوات بانخفاض متواضع في ضغط الدم والهيموجلوبين A1c والكوليسترول، مما قد يدعم المزيد من البحث عن البراليسيجوات في DKD [75].

أدوية أخرى في الدراسات قبل السريرية

هناك العديد من الأدوية الأخرى التي تستهدف الجزيئات المرتبطة بمرض DKD قيد التطوير، وقد أظهر بعضها تأثيرات واعدة في التجارب على الحيوانات.

على سبيل المثال، تعمل مثبطات العامل المحفز لنقص الأكسجة بروليل هيدروكسيلاز (HIF-PH) على عكس تغيرات استقلاب الطاقة التي تحدث في المراحل المبكرة من DKD في الجرذان والفئران وتخفيف تراكم تحلل السكر ومستقلبات دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل في الأنسجة القشرية الكلوية المصابة بالسكري، والتي ويعتقد أنه يؤثر على تطور DKD [76]. في نموذج الفأر المصاب بالسمنة من النوع 2، أدت مثبطات HIF-PH إلى تحسين حساسية الأنسولين، وانخفاض بيلة الألبومين، وتحسين الضرر الظهاري والبطاني الكبيبي [77].

تمتلك الطرائق المثبطة لـ AGE-RAGE إمكانات علاجية، لكن فعاليتها السريرية تنتظر التأكيد. وبالمثل، فإن الأساليب التي تستهدف علم الوراثة اللاجينية، مثل مثبطات هيستون ديميثيلاز، ومثبطات إنزيم ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي، والإسكات الدوائي للحمض النووي الريبي الصغير هي قيد التحقيق، وقد أظهر بعضها خصائص وقائية في التجارب على الحيوانات.

خاتمة

كانت مثبطات RAS في مركز علاج DKD لفترة طويلة. أثبتت التجارب الأخيرة لنتائج القلب والأوعية الدموية لعوامل خفض الجلوكوز، مثل مثبطات SGLT2 ومنبهات مستقبلات GLP-1، الأدوار الوقائية لتلك العوامل. يتم اختبار سلامة وفعالية MRAs غير الستيرويدية في تجارب سريرية كبيرة. إن الكشف عن الفيزيولوجيا المرضية لـ DKD يمكن أن يسمح بتحديد أهداف علاجية جديدة يمكن من خلالها منع أو إبطاء تطور DKD.

مراجع

1. توتل KR، باكريس GL، بيلوس RW، وآخرون. مرض الكلى السكري:تقرير من مؤتمر إجماع ADA.رعاية مرضى السكري2014;37:2864–2883. 

2. موجنسن CE، كريستنسن CK، Vittinghus E. المراحل فيمرض الكلى السكري: مع التركيز على المرحلة الأوليةاعتلال الكلية السكري.السكري1983;32 ملحق 2: 64–78.

3. تيرفيرت تي دبليو، موويارت آل، أمان ك، وآخرون. التصنيف المرضيمن اعتلال الكلية السكري.J صباحا سوك نيفرول 2010;21:556–563.

4. أفكاريان إم، زيلنيك إل آر، هول واي إن، وآخرون. الاعراض المتلازمةمن أمراض الكلى بين البالغين في الولايات المتحدة المصابين بمرض السكري، 1988-2014.جاما 2016;316:602–610.

5. تونيجك إل، موسكيت إم إتش، سميتس إم إم، وآخرون. فرط الترشيح الكبيبيفي مرض السكري: الآليات والأهمية السريرية والعلاج. J صباحا سوك نيفرول2017;28:1023–1039.

6. تشاجناك أ، زنجرمان ب، روزين تسفي ب، هيرمان إدلشتاين م.عواقب فرط الترشيح الكبيبي: دور الماديةالقوى في التسبب في مرض الكلى المزمن في مرض السكريوالسمنة.نفرون 2019;143:38–42.

7. Brownlee M. الكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلايا الجزيئية لمرض السكريمضاعفات جيم.طبيعة 2001;414:813–820. 

8. راييجو-ماتيوس إس، مورجادو-باسكوال جيه إل، أوبازو-ريوس إل، وآخرون.المسارات المسببة للأمراض والأساليب العلاجية التي تستهدف الالتهابفي اعتلال الكلية السكري.إنت J مول العلوم2020;21:3798.

9. جها جي سي، بانال سي، تشاو بي إس، كوبر إم إي، جانديليت-داهم ك. مرض السكريوأمراض الكلى: دور الإجهاد التأكسدي.الأكسدة والاختزالالإشارة2016;25:657–684. 10. جاريدو آم، جريندلينج KK. أكاسيداز NADPH وأنجيوتنسين IIإشارات المستقبلات.مول الخلية الغدد الصماء2009;302:148–158.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop