استكشاف الأهداف الجزيئية في مرض الكلى السكري

مرض الكلى السكريهو السبب الرئيسي لمرض الكلى في المرحلة النهائية، ولا يزال يمثل تحديًا كبيرًا. عوامل كثيرة، مثلفرط الترشيح الكبيبي, الاكسدة,اشتعالويرتبط نقص الأكسجة وعلم الوراثة اللاجينية بتطور مرض الكلى السكري. ومع ذلك، فإن الآلية برمتها ليست مفهومة تماما بعد. لم يتم تحديد علاج محدد لمرض الكلى السكري، لذلك يتم استكشاف أساليب جديدة على نطاق واسع.الصوديوم الجلوكوزأظهرت مثبطات الناقل المشترك 2 تأثيرات وقائية على الكلى في العديد من التجارب السريرية البشرية. تم الإبلاغ عن أن منبهات مستقبلات الببتيد 1 الشبيهة بالجلوكاجون ومضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية فعالة في مرض الكلى السكري، كما يتم أيضًا فحص المرشحين العلاجيين الجدد. في تجربة TSUBAKI، أدى منشط العامل 2 المرتبط بالعامل النووي الكريات الحمر 2-، ميثيل باردوكسولون، إلى تحسين معدل الترشيح الكبيبي لـمرض الكلى السكريمرضى. وبالمثل، فإن العوامل الجديدة التي تعمل في مسارات الإجهاد التأكسدي والالتهاب لها أهمية كبيرة، مثل البنتوكسيفيلين، ومثبطات كيناز -1 التي تنظم إشارة موت الخلايا المبرمج، ومثبطات مستقبلات CC chemokine 2، وجانوس كيناز -1/2 مثبطات. من المتوقع أيضًا أن تؤثر مضادات مستقبل الإندوثيلين -1 A ومحفزات محلقة الجوانيلات القابلة للذوبان على ديناميكا الدم الكلوية. تشير بعض الدراسات قبل السريرية إلى أن مثبطات بروليل هيدروكسيلاز العامل المحفز لنقص الأكسجة، والتي تؤثر على الالتهابات المتعددة ومسارات الإجهاد التأكسدي، تقلل من بيلة الألبومين في مرض الكلى السكري. أظهرت مثبطات المنتج النهائي لسكر الدم والعلاجات المرتبطة بعلم الوراثة اللاجينية أيضًا نتائج واعدة كعلاجات محتملة لمرض الكلى السكري في الدراسات قبل السريرية. اكتشاف أهداف جديدة يمكن أن يوفر خيارات علاجية جديدة للتغلب على مرض الكلى السكري.

الكلمات المفتاحية: باردوكسولون ميثيل،اعتلال الكلية السكري، مضادات مستقبل الإندوثيلين A،الفشل الكلوي المزمنالبنتوكسيفيلين

انقر هنا للحصول على أفضل جودة لوظيفة الكلى

مقدمة

مرض الكلى السكري(DKD) هو أحد المضاعفات الرئيسية لمرض السكري الذي يمكن أن يؤدي إلى مرض الكلى في المرحلة النهائية (ESKD)، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وارتفاع معدل الوفيات [1]. تقليديا، يتم تشخيص مرض الكلى المزمن (CKD) الناجم عن داء السكري على أنه اعتلال الكلية السكري. تبدأ المظاهر السريرية النموذجية بتضخم الكبيبات وفرط الترشيح، تليها بيلة الزلال الصغيرة التي تتطور إلى بيلة ألبومينية كبيرة [2]. وفي وقت لاحق، تنخفض وظائف الكلى تدريجيا، مما يؤدي إلى ESKD. يتميز DKD من الناحية النسيجية بتوسع مصفوفة مسراق الكبيبة، وسماكة الغشاء القاعدي الكبيبي، ووجود آفات عقيدية [3]. ومع ذلك، في السنوات الأخيرة، أصبح من الواضح أن بعض المرضى الذين يعانون من داء السكري يعانون من انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (GFR) دون بيلة زلالية [4]. المصطلح المعاد تعريفه "DKD" لا يشمل فقط اعتلال الكلية البروتيني التقليدي لمرض السكري ولكن أيضًا اعتلال الكلية دون بيلة زلالية واضحة. في هذا السياق، من المفترض أن السكان المصابين بالسكري يتقدمون في السن، وأن انتشار الأمراض المصاحبة مثل ارتفاع ضغط الدم وخلل شحوم الدم، الذي يزيد من تصلب الكلى، آخذ في الازدياد. حتى وقت قريب، كانت إدارة نسبة الجلوكوز في الدم وضغط الدم باستخدام مثبطات نظام الرينين أنجيوتنسين (RAS) (مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين II [ARBs])، والتحكم في الدهون، وإدارة الوزن هي الاستراتيجية العلاجية القياسية لمرض السكري المزمن. . ومع ذلك، حتى العلاج الشامل لا يمكن أن يوقف تمامًا تطور DKD إلى ESKD (الخطر المتبقي)، ولم يتغير انتشار DKD بين مرضى السكري بشكل ملحوظ خلال العقد الماضي [4].

لقد بدأ نهج التحكم في نسبة السكر في الدم لدى المرضى الذين يعانون من DKD يتغير. ظهرت مثبطات ديبيبتيديل ببتيداز-4 ومنبهات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 (GLP-1)، وكلاهما من الأدوية المرتبطة بالإنكرتين، كعوامل جديدة لخفض سكر الدم في العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، وتلاها جلوكوز الصوديوم مثبطات الناقل المشترك 2 (SGLT2). وقد كشفت التجارب السريرية الأخيرة أن بعض هذه العوامل لا تخفض مستويات الجلوكوز في الدم فحسب، بل تحمي أيضًا وظائف الكلى.

25% إشيناكوسيد سيستانش لتحسين الكلى

تم تطوير عوامل علاجية جديدة إضافية وفحصها في النماذج الحيوانية والتجارب السريرية. هنا، نقوم بمراجعة الفيزيولوجيا المرضية والآثار التي تم الكشف عنها مؤخرًا للأدوية الموجودة ونحدد المرشحين العلاجيين المحتملين لـ DKD.

الفيزيولوجيا المرضية لمرض الكلى السكري

الفيزيولوجيا المرضية لـ DKD متعددة العوامل ومعقدة وغير مفهومة بالكامل. تركز العديد من العوامل الجديدة قيد الاستخدام والتطوير على آليات محددة ومسارات جزيئية ذات صلة، كما هو مبين في الشكل 1. في هذا القسم، نراجع الفيزيولوجيا المرضية لـ DKD من خلال تقسيمها إلى عدة عوامل.

ارتفاع ضغط الدم الكبيبي وفرط الترشيح

في المرحلة المبكرة، يسبب ارتفاع السكر في الدم ارتفاع ضغط الدم الكبيبي وفرط ترشيح الكلى. يُشتبه في أن فرط الترشيح الكبيبي هو أحد عوامل خطر بيلة الألبومين والانخفاض المستقبلي في معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) [5]. تؤدي زيادة الضغط الشعري الكبيبي إلى زيادة إجهاد الشد على جدار الشعيرات الدموية، وما يترتب على ذلك من زيادة في تدفق الترشيح الفائق إلى حيز بومان يؤدي إلى رفع إجهاد القص على عمليات القدم الرجلية وسطح الجسم. تؤدي هذه الضغوط الميكانيكية إلى زيادة في طول الغشاء القاعدي الكبيبي، وتضخم الخلايا الرجلية، وفي النهاية فقدان الخلايا الرجلية والتصلب القطعي. يؤدي فرط الترشيح وما يترتب على ذلك من زيادة في التدفق الأنبوبي القريب إلى زيادة توصيل وإعادة امتصاص المواد المذابة ذات الوزن الجزيئي الصغير والكبير، مع ما يترتب على ذلك من التهاب خِلالي أنبوبي، ونقص الأكسجة، والتليف [6].

يمكن شرح آليات الترشيح المفرط بثلاث طرق. أولاً، تصبح الكلية المصابة بـ DKD كبيرة بسبب التوسع في حجم النيفرون الناجم عن السيتوكينات المختلفة وعوامل النمو استجابة لارتفاع السكر في الدم. وبالتالي فإن زيادة حجم الكلى ومساحة سطح الترشيح لكل الكبيبة ترتبط بفرط الترشيح. ثانيًا، يتحكم اختلال توازن العوامل الفعالة في الأوعية في انقباض وتمدد الشرايين الصادرة والواردة. على سبيل المثال، يتوسط الأنجيوتنسين II والإندوثيلين -1 (ET-1) فرط الترشيح الكبيبي عن طريق زيادة المقاومة الشريانية الفعالة [5]. ثالثًا، يحدث فرط الترشيح الكبيبي بسبب ردود الفعل الأنبوبية الكبيبية غير المنتظمة. في ظل ظروف ارتفاع السكر في الدم، يتم ترشيح الجلوكوز الزائد في الكبيبات وإعادة امتصاصه عبر SGLTs في الأنابيب القريبة. يتم إعادة امتصاص الصوديوم أيضًا مع الجلوكوز في SGLTs، وبالتالي تقل كمية الصوديوم التي تصل إلى البقعة الكثيفة الأنبوبية البعيدة. للحفاظ على كمية الصوديوم ثابتة، يتم تشغيل آلية التغذية المرتدة بحيث تتوسع الشرايين الواردة بينما تنقبض الشرايين الصادرة نسبيًا، مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم الكبيبي وفرط الترشيح. ويعتقد أن هذه الآليات الثلاث هي الأسباب الرئيسية لفرط الترشيح.

الإجهاد التأكسدي والالتهابات

يلعب الإجهاد التأكسدي والالتهاب أيضًا أدوارًا مركزية فيتطور DKD. يؤدي ارتفاع السكر في الدم إلى تنشيط العديد من مسارات التمثيل الغذائي داخل الخلايا: مسار البوليول، وتكوين المنتج النهائي للجليكيشن المتقدم (AGE)، وتنشيط الأشكال الإسوية لبروتين كيناز سي (PKC)، ومسار الهيكسوسامين، وكلها تؤدي إلى توليد أنواع الأكسجين التفاعلية. (روس) [7].

يحفز مسار PKC أيضًا العامل النووي kappa B (NF-κB) ويطلق عامل نخر الورم- (TNF-) والإنترلوكين-6 (IL-6) [8]. بالإضافة إلى ذلك، فإن تنشيط PKC له عواقب مسببة للأمراض مختلفة من خلال التأثير على التعبير عن إنزيم أكسيد النيتريك البطاني (eNOS)، ET-1، عامل نمو بطانة الأوعية الدموية، عامل النمو المحول- (TGF-)، ومثبط منشط البلازمينوجين {{9 }} [7].

يزيد ارتفاع السكر في الدم المزمن من تعبير ونشاط مختلف الأشكال الإسوية للنيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد فوسفات أوكسيديز (NOX) ويولد مستويات عالية من ROS. من بين الأشكال الإسوية NOX، تم اقتراح ROS المشتق من NOX4- وNOX5- للتوسط في إصابة الكبيبات واعتلال الخلايا، مما يؤدي إلى بيلة الألبومين في DKD [9]. زيادة مستويات أنجيوتنسين II تحفز الإجهاد التأكسدي من خلال تنشيط أكاسيد النيتروجين [10]. يلعب PKC- وPKC- أيضًا أدوارًا مهمة في أمراض الكلى السكري عبر تنشيط أكاسيد النيتروجين [9].

يعد خلل الميتوكوندريا مصدرًا آخر لـ ROS. في ظل ظروف ارتفاع السكر في الدم، يتم أكسدة المزيد من البيروفات المشتقة من الجلوكوز في الميتوكوندريا، مما يدفع المزيد من الجهات المانحة للإلكترون إلى سلسلة نقل الإلكترون ويؤدي إلى تسرب الإلكترون، مما يؤدي إلى الإفراط في إنتاج الأكسيد الفائق [11].

الإفراط في إنتاج ROS يؤدي إلىالتليف الكلويوالالتهاب ويؤدي إلى تلف الأنسجة من خلال آليات مختلفة، بما في ذلك بيروكسيد الدهون، وتلف الحمض النووي، وتعديل البروتين، وخلل الميتوكوندريا [12].

يؤدي ارتفاع السكر في الدم إلى تحفيز AGEs، وهي المنتجات النهائية للتسكر غير الأنزيمي وتتراكم في مرضى مرض الكلى المزمن بسبب انخفاض التصفية [13]. تقوم AGEs بتنشيط مسارات مختلفة، مثل فوسفاتيديلينوسيتول 3- كي ناس، وكيناز يانوس (JAK)، ومسارات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK)، عن طريق تنشيط مستقبلات AGE (RAGE). يزيد تنشيط RAGE أيضًا من الإجهاد التأكسدي وينشط NF-κB [14].

تتفاعل العديد من المسارات وترتبط بالإجهاد التأكسدي والالتهابات بطرق تؤثر على تطور DKD، وقد تم تطوير أدوية جديدة تستهدف تلك الآليات (الجدول 1).

نقص الأكسجة

يعد نقص الأكسجة الكلوي عاملاً مهمًا في تطور مرض الكلى المزمن (DKD) ومسارًا نهائيًا شائعًا لمرض الكلى المزمن (ESKD)، بغض النظر عن سبب مرض الكلى المزمن (CKD). ومع ذلك، تتفاقم هذه الحالة في DKD بسبب عدم التطابق بين العرض والطلب على الأكسجين. يزداد الطلب على الأكسجين بسبب فرط الترشيح الكبيبي والنشاط المرتفع لـ SGLT2 في ظل ظروف ارتفاع السكر في الدم. يؤدي الإجهاد التأكسدي أيضًا إلى التليف الكلوي ويساهم في نقص الأكسجة الكلوي عن طريق تقليل توصيل الأكسجين. يزيد الإجهاد التأكسدي من استهلاك الأكسجين داخل الخلايا، مما يؤدي إلى عدم تطابق الطلب/العرض للأكسجين ونقص الأكسجة التدريجي.

علم الوراثة اللاجينية

علم التخلق هو آلية تنظيمية للتحكم في التعبير الجيني دون تغيير تسلسل الحمض النووي. تتضمن هذه الآلية تعديلات هيستون الكروماتين، ومثيلة الحمض النووي، والحمض النووي الريبي غير المشفر. الذاكرة الأيضية هي ظاهرة يستمر من خلالها التعبير الجيني والنمط الظاهري المرتبط بـ DKD الناجم عن ارتفاع السكر في الدم السابق حتى بعد أن تصبح مستويات السكر في الدم طبيعية استجابة للعلاج المناسب. تساهم الآليات اللاجينية في الذاكرة الأيضية عن طريق تحفيز التعبير المستمر عن الجينات المسببة للأمراض، حتى بعد تحديد مستوى سكر الدم الطبيعي [15].

التأثيرات الوقائية لمثبطات ناقل الصوديوم والجلوكوز 2، ومنبهات مستقبلات الببتيد 1 الشبيهة بالجلوكاجون، ومضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية

حتى الآن، كانت مثبطات RAS في مركز علاج DKD لأنها تقلل من بيلة الألبومين وتبطئ الانخفاض في معدل الترشيح الكبيبي. تعمل مثبطات RAS بشكل رئيسي عن طريق تقليل الضغط داخل الكبيبات وفرط الترشيح وقمع الإجهاد التأكسدي. تم إثبات آثارها على مرضى DKD في العديد من التجارب السريرية العشوائية، مثل الدراسة التعاونية، RENAAL (تقليل نقاط النهاية في NIDDM باستخدام مضادات الأنجيوتنسين II اللوسارتان)، وIDNT (تجربة اعتلال الكلية السكري بإربيسارتان) [16-18]. ومع ذلك، لا يمكن لمثبطات RAS إيقاف تقدم DKD بشكل كامل. تم فحص تثبيط RAS المكثف بالاشتراك مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين في ONTARGET (Telmisartan المستمر وحده وبالاشتراك مع Ramipril Global End-point Trial)، لكن العلاج المركب زاد بشكل كبير من تدهور وظائف الكلى والوفيات المرتبطة بـ DKD [19] . في تجربة VA NEPHRON-D (اعتلال الكلية لشؤون المحاربين القدامى في مرض السكري)، أظهر علاج مركب آخر لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) أيضًا زيادة في الأحداث الضائرة، وفرط بوتاسيوم الدم، وإصابة الكلى الحادة [20].

لقد تم استكشاف علاجات جديدة لفترة طويلة، وقد جذبت التأثيرات الوقائية للأدوية الموجودة الاهتمام مؤخرًا. تم إثبات فعالية مثبطات SGLT2، وتمت الموافقة على مثبطات SGLT2 لعلاج مرض الكلى المزمن. تم أيضًا استكشاف تأثيرات منبهات مستقبلات GLP-1 ومضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية (MRAs)، وسنقوم بمراجعة هذه النتائج بعد ذلك.

مثبطات ناقل الصوديوم الجلوكوز 2

SGLT2 هو ناقل مشترك ينقل الصوديوم والجلوكوز باستخدام تدرج الصوديوم الذي أنشأته مضخة Na+ /K+ AT Pase. مثبطات SGLT2 هي عوامل سكر الدم التي تمنع إعادة امتصاص الجلوكوز في الأنابيب القريبة وتحفز إفراز الجلوكوز في البول. تقوم مثبطات SGLT2 أيضًا بقمع إعادة امتصاص الصوديوم مع الجلوكوز، مما يصحح الاضطراب الناجم عن ارتفاع السكر في الدم من ردود الفعل الأنبوبية الكبيبية ويخفف من فرط الترشيح الكبيبي في DKD. تعمل مثبطات SGLT2 على تقليل تلف الميتوكوندريا وتعبير NOX4 والإجهاد التأكسدي اللاحق [21،22]. في كليتي الفئران المصابة بداء السكري، قامت مثبطات SGLT2 بتطبيع استقلاب الجلوكوز عن طريق القضاء على وسيط دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل المتراكم، مما أدى إلى قمع الزيادة في الإجهاد التأكسدي [23]. تُعزى مثبطات SGLT2 أيضًا في الكلى إلى Na+ /K+ ATPase، ويمكن لمثبطات SGLT2 قمع الزيادة في نشاط Na+ /K+ ATPase الناجم عن SGLT2 [24]. تعمل مثبطات SGLT2 على زيادة إنتاج أجسام الكيتون، والتي يمكن أن تنتج كمية أكبر من ATP مقارنة بالجلوكوز أو الأحماض الدهنية مع كمية صغيرة من الأكسجين. تم الإبلاغ عن أن مثبطات SGLT2 تعمل على تحسين فقر الدم [25] ويمكن للأجسام الكيتونية أيضًا تصحيح فرط نشاط الهدف الميكانيكي لمركب الرابامايسين 1 [26]، والذي ينتج المزيد من التأثيرات الوقائية لتجدد الخلايا.

تم توضيح التأثيرات الوقائية لمثبطات SGLT2 في DKD المثبتة في تجربة CREDENCE (Canagliflozin والأحداث الكلوية في مرض السكري مع التقييم السريري لاعتلال الكلية الثابت) لـ canagliflozin [27]. في الآونة الأخيرة، أظهرت تجربة DAPA-CKD (داباجليفلوزين والوقاية من النتائج الضارة في أمراض الكلى المزمنة)، وهي تجربة سريرية من المرحلة الثالثة للداباجليفلوزين، أنه في مرضى مرض الكلى المزمن المصابين أو بدون داء السكري من النوع 2، قلل داباجليفلوزين بشكل كبير من خطر الكلى المركب لمرض الكلى المزمن. انخفاض مستمر في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) بنسبة 50% على الأقل، وESKD، والوفاة بسبب أمراض الكلى أو القلب والأوعية الدموية مقارنة مع أولئك الذين تلقوا العلاج الوهمي [28]. وبناءً على هذه النتائج، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على داباغليفلوزين لعلاج مرض الكلى المزمن. هذا هو أول مثبط SGLT2 تتم الموافقة عليه لعلاج مرض الكلى المزمن. تجري تجربة EMPA-KIDNEY (دراسة حماية القلب والكلى باستخدام إمباغليفلوزين)، وهي دراسة المرحلة الثالثة لإمباجليفلوزين، للتحقيق في آثار إمباغليفلوزين على تطور أمراض الكلى والوفيات القلبية الوعائية لدى مرضى مرض الكلى المزمن. ومن المشجع أن SGLT2، الذي تم تطويره في الأصل كعامل سكر الدم، يوفر الآن خيارًا إضافيًا لعلاج مرض الكلى المزمن.

منبهات مستقبلات الببتيد 1 الشبيهة بالجلوكاجون

GLP-1 هو هرمون إنكريتين يحفز إفراز الأنسولين ويمنع إفراز الجلوكاجون استجابةً لتناول الطعام. تم استخدام منبهات مستقبلات GLP-1 كعوامل لخفض السكر في الدم، كما أن قدرتها على تقديم الحماية الكلوية تعتبر ذات أهمية كبيرة.

تمنع منبهات مستقبلات GLP-1 الشكل الإسوي 3 للمبادل Na+ /H+ وتقلل من إعادة امتصاص الصوديوم القريب [29]. كما هو الحال مع مثبطات SGLT2، تعمل منبهات مستقبلات GLP-1 على تخفيف فرط الترشيح عن طريق تصحيح التغذية الراجعة الأنبوبية الكبيبية غير الطبيعية. تم أيضًا الإبلاغ عن أن منبهات مستقبلات GLP-1 لها تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات في النماذج الحيوانية. في نموذج الفئران لداء السكري من النوع الأول الناجم عن الستربتوزوتوسين، أدى تنشيط مستقبل GLP -1 مع exendin -4 إلى تحسين بيلة الألبومين، وفرط الترشيح الكبيبي، والتضخم الكبيبي، وتوسيع مصفوفة مسراق الكبيبة دون تغيير ضغط الدم أو وزن الجسم. . يمنع Exendin -4 أيضًا تسلل البلاعم وانخفاض مستويات البروتين في جزيء الالتصاق بين الخلايا -1 (ICAM1) والكولاجين من النوع الرابع، بالإضافة إلى انخفاض الإجهاد التأكسدي وتنشيط NF-inB في أنسجة الكلى [30].

في تجارب LEADER (تأثير وتأثير الليراجلوتيد في مرض السكري: تقييم نتائج نتائج القلب والأوعية الدموية) وSUSTAIN-6 (تجربة لتقييم نتائج القلب والأوعية الدموية وغيرها من النتائج طويلة المدى باستخدام سيماجلوتيد في الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2)، ليراجلوتيد وسيماجلوتيد، على التوالي، تبين أنها تقلل من تكرار أحداث القلب والأوعية الدموية لدى مرضى داء السكري من النوع 2 الذين يعانون من مخاطر عالية للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية [31،32]. ولوحظ انخفاض كبير في النتائج الكلوية السلبية في كلتا التجربتين، لكنه كان يرجع بشكل رئيسي إلى انخفاض في ظهور بيلة ألبومينية كبيرة مستمرة؛ تظل تأثيرات تلك العوامل على نقاط النهاية الكلوية الصلبة بعيدة المنال [32،33]. أظهرت تجربة AWARD-7 (Dulaglutide مقابل الأنسولين Glargine في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 ومرض الكلى المزمن المعتدل أو الشديد) أن 52 أسبوعًا من علاج Dulaglutide مرة واحدة أسبوعيًا قلل بشكل كبير من انخفاض معدل الترشيح الكبيبي مقارنة مع الأنسولين glargine في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 و مرض الكلى المزمن المعتدل إلى الشديد [34]. أظهرت تجربة AMPLITUDE-O (نتائج القلب والأوعية الدموية والكلى مع إفبيجليناتيد في مرض السكري من النوع 2) أن الحقن الأسبوعية تحت الجلد من إفبيجليناتيد، وهو ناهض لمستقبلات GLP -1 القائم على الإكسندين، يقلل من خطر حدوث أحداث القلب والأوعية الدموية لدى المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 الذين لديهم تاريخ من أمراض القلب والأوعية الدموية أو أمراض الكلى الحالية بالإضافة إلى عامل خطر آخر على الأقل للقلب والأوعية الدموية [35]. بالإضافة إلى ذلك، أدى إفبيجليناتيد إلى انخفاض خطر النتائج الكلوية المركبة بنسبة 32% (انخفاض في وظائف الكلى أو بيلة ألبومينية كبيرة) مقارنةً بالعلاج الوهمي في تلك التجربة. في الوقت الحالي، تجري تجربة FLOW (تأثير سيماجلوتيد مقابل الدواء الوهمي على تطور القصور الكلوي لدى الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2 وأمراض الكلى المزمنة) لفحص استخدام سيماجلوتيد لمدة 5-عام، مما قد يوضح النتائج الكلوية الصعبة من العلاج على المدى الطويل.

مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية

تُستخدم مضادات MRA، مثل سبيرونولاكتون وإبليرينون، على نطاق واسع كأدوية خافضة للضغط وتعمل عن طريق تثبيط نشاط الألدوستيرون. أظهرت البيانات قبل السريرية أن ألدو ستيرون يزيد من نشاط أكاسيد النيتروجين و ROS المعتمد على مستقبلات القشرانيات المعدنية، ويحفز حالة التهابية، ويحفز التليف، وينظم نغمة الأوعية الدموية، ويؤثر على ديناميكا الدم الكلوية [36]. وقد تبين أن إضافة سبيرونولاكتون على حصار RAS يقلل من بيلة الألبومين في DKD [37]. ومع ذلك، بسبب خطر فرط بوتاسيوم الدم، فإن استخدامه محدود في مرضى الكلى المزمن.

في الآونة الأخيرة، تم تطوير MRAs غير الستيرويدية، وesaxerenone، وfiner enone، وparatenon. لديهم انتقائية وتقارب أعلى لمستقبلات القشرانيات المعدنية مقارنة بـ MRAs الستيرويدية مثل سبيرونولاكتون وإبليرينون، مما قد يقلل من خطر فرط بوتاسيوم الدم.

أظهرت تجربة سريرية من المرحلة الثالثة للإساكسيرينون، تجربة ESAX-DN (Esaxerenone [CS -3150] في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 والبيلة الألبومينية الدقيقة)، أن إضافة الإساكسيرينون إلى علاج مثبط RAS الحالي في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 والبيلة الألبومينية الدقيقة قد زاد احتمالية عودة بيلة الألبومين إلى المستويات الطبيعية وتقليل تطور بيلة الألبومين إلى مستويات أعلى [38]. أكدت تجربة المرحلة الثالثة للفينيرينون، تجربة FIDELIO-DKD (الفينيرينون في تقليل الفشل الكلوي وتطور المرض في مرض الكلى السكري)، أنه في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن والسكري من النوع 2، فإن العلاج باستخدام إنون الناعم يقلل من خطر تطور مرض الكلى المزمن، بما في ذلك الكلى. الفشل، وانخفاض مستمر أكبر من أو يساوي 40٪ في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) من خط الأساس، والوفاة لأسباب كلوية، مقارنة مع الدواء الوهمي [39]. وقد لوحظ فرط بوتاسيوم الدم كحدث ضار، ولكن تردده كان أقل بشكل ملحوظ مما كان عليه في تجارب الحصار المزدوج لـ RAS. نحن بحاجة إلى الاهتمام بفرط بوتاسيوم الدم، ولكن يمكن أن تكون اختبارات MRA غير الستيرويدية خيارًا إضافيًا لعلاج DKD.

كما قلل فينيرينون من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، وقد لوحظ انخفاض خطر الوفاة بسبب أسباب القلب والأوعية الدموية، واحتشاء عضلة القلب غير المميت، والسكتة الدماغية غير المميتة، والاستشفاء بسبب قصور القلب في مجموعة واسعة من مرضى مرض الكلى المزمن المصابين بداء السكري من النوع 2 (FIGARO-DKD [Finerenone في خفض معدل الوفيات والمراضة في أمراض القلب والأوعية الدموية في مرض الكلى السكري] تجربة) [40]. في تجربة FIGARO-DKD، لم يكن هناك فرق كبير بين مجموعتي الفاينرينون والعلاج الوهمي في حدوث النتيجة الكلوية الثانوية المركبة الأولى للفشل الكلوي، أو انخفاض مستمر من خط الأساس بنسبة 40٪ على الأقل في معدل الترشيح الكبيبي (eGFR)، أو الوفاة من الكلى. الأسباب. كان متوسط ​​معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) للمرضى المسجلين أعلى في تجربة FIGARO-DKD مقارنة بتجربة FIDELIO-DKD، لذلك ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الوقت لتحقيق النتيجة الثانوية في تجربة FIGARO-DKD، وهو ما قد يفسر سبب عدم تمكنها من تأكيد وجود فرق كبير في حدوث النتيجة الكلوية الثانوية المركبة الأولى. ومع ذلك، كانت آثار العلاج بالفينيرينون على الكلى مماثلة في تجارب FIGARO-DKD وFIDELIO-DKD.

الخدمة الداعمة لشركة Wecistanche - أكبر مصدر للسيستانش في الصين:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop