مراجعة المؤشرات الحيوية المحتملة للالتهاب وإصابة الكلى في مرض الكلى السكري Ⅱ

4.4 | المؤشرات الحيوية وتطور DKD

علاقة المؤشرات الحيوية فيما يتعلقتطور والتسبب في DKDلم يتم بعد توصيفها بالكامل وتمثل مجالًا للبحث النشط.28 حاولت دراسات قليلة توضيح الارتباط الزمني للمؤشرات الحيوية معانخفاض وظائف الكلى. في الدراسة التي أجراها بيكر وآخرون،85 ولوحظ أن مستويات المؤشرات الحيوية الالتهابية، بما في ذلك TNFR-1، تزداد بمرور الوقت مع تقدم العمر، وكذلك لدى أولئك الذين طوروا نتائج كلوية لـ eGFR.<60 مل / دقيقة والبيلة الألبومينية الكبيرة. وبالمثل، فقد أظهرنا زيادة في تركيز TNFR-1 بالتوازي مع انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) على مدى 8 سنوات بين المشاركين الذين يعانون من انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) بمقدار>3.5 مل/دقيقة/1.73 م2/سنة مع معدل الترشيح الكبيبي النهائي (eGFR)<60 مل/دقيقة/1.73 م2 .142 تم الإبلاغ عن أن هذه الزيادة في مستويات العلامات الحيوية مع مرور الوقت تسبق التغيرات في بيلة الألبومين وتصلح للاستخدام في المراحل المبكرةمن DKD. على سبيل المثال، في دراسة حديثة أجراها كولومبو وآخرون،86 تم العثور على أن المؤشرات الحيوية في الدم، بما في ذلك TNFR-1 وKIM-1، مرتفعة لدى المشاركين ذوي معدل الترشيح الكبيبي الأساسي الطبيعي قبل زيادة بيلة الألبومين بين أولئك الذين تقدموا لاحقًا إلى معدل الترشيح الكبيبي الإلكتروني.<30 مل/دقيقة/1.73 م2 أثناء المتابعة. ومن ثم، يبدو أن هناك دوراً محتملاً للمؤشرات الحيوية فيالكشف عن انخفاض وظائف الكلىقبل بداية بيلة الألبومين. علاوة على ذلك، هناك فهم محدود حول ما إذا كانت المستويات العالية من المؤشرات الحيوية في الدم التي لوحظت في DKD هي نتيجة لزيادة الإنتاج أو انخفاض التصفية الكلوية منوظائف الكلى للخطر. في المنشور الأخير لـ Niewczas et al.70 ولوحظ زيادة إفراز بروتينات KRIS في البول بين الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بـ ESKD، مما يسلط الضوء على أن المستويات المرتفعة من هذه العلامات من غير المرجح أن تكون نتيجة لـضعف وظائف الكلىبل من فائض الإنتاج. قد يكون هذا مفيدًا فيالكشف عن وظائف الكلىانخفاض في الأشخاص الذين يعانون من مرض السكري.

انقر هنا للحصول على فرصة لعلاجات مرض الكلى المزمن

يبدو أيضًا أن نتائج هذه المراجعة تشير إلى وجود علاقة زمنية محتملة بين المؤشرات الحيوية وانخفاض وظائف الكلى. على سبيل المثال، أظهرت TNFRs ارتباطًا أقوى مع ESKD وارتباطًا غير متناسق مع نقاط النهاية البديلة، بينما أظهر KIM-1 وB2M ارتباطًا أقوى مع نقاط النهاية البديلة مقارنة بـ ESKD. قد يشير هذا إلى احتمال تنظيم TNFRs عندمراحل لاحقة من إصابة الكلىودورها كعلامات متأخرة لتطور المرض. قد يكون KIM-1 وB2M أكثر ملاءمة كعلامات للانخفاض المبكر في وظائف الكلى.

4.5|المؤشرات الحيوية المحتملة للالتهابات وإصابة الكلى في DKD

عند تحديد المؤشرات الحيوية ذات الإمكانات الأكبر في DKD، هناك عدة عوامل تتطلب النظر فيها، يتضمن أحدها الطريقة التي يتم بها تصنيف المشاركين ضمن الدراسات المقطعية. قامت معظم الدراسات بتقسيم المشاركين إلى مراحل من بيلة الألبومين كعلامات لـ DKD، أي بيلة ألبومينية دقيقة و/أو بيلة ألبومينية كبيرة. مثير للجدل نظرًا لأن التقدم في مرحلة البول الزلالي ليس شرطًا ضروريًا لتطوير DKD.4،14 ومن ثم، فإن المؤشرات الحيوية المرتبطة بالبيلة الزلالية لا تلتقط DKD التدريجي دون بيلة الزلال. بالإضافة إلى ذلك، البيلة البيضاء ليست علامة محددة لـ DKD ويمكن أن تكون ناجمة عن حالات أخرى مثل ارتفاع ضغط الدم، وفشل القلب، والتهابات المسالك البولية، واتباع نظام غذائي غني بالبروتين.32 وهذا له تداعيات على الدراسات ذات معايير الاستبعاد غير المحددة بشكل جيد . بالإضافة إلى ذلك، فإن كون البيلة الألبومينية الدقيقة عرضة للتقلب يعني أيضًا أن المؤشرات الحيوية المرتبطة بهذه النتيجة قد لا تكون موثوقة. وتسليط الضوء على التحول التدريجي من استخدامه كنقطة نهاية. ومع ذلك، أفاد تحليل تلوي حديث يتضمن دراسات قائمة على الملاحظة وجود علاقة ثابتة بين التغيرات في بيلة الألبومين وخطر الإصابة بـ ESKD، مما يدعم فائدته في التجارب السريرية.

قامت بعض الدراسات المقطعية بتوزيع مواضيع تعتمد على معدل الترشيح الكبيبي (eGFR)، 48،50، 60، 62 بينما استخدم عدد قليل منها كلاً من معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) وبيلة ​​الألبومين. 46، 107، 112، 117، 128. وهذا يؤكد الحاجة إلى المزيد من دراسات العلامات الحيوية للتحقيق في الارتباط مع كل من معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) وبيلة ​​الألبومين. 143 يجب توخي الحذر لا يزال يتم أخذها عند تفسير معدل الترشيح الكبيبي الإلكتروني (eGFR) الذي يفتقر إلى الدقة ويكون عرضة لسوء التصنيف.18،32

عامل مهم آخر هو اختيار نقاط النهاية المستخدمة في الدراسات. على سبيل المثال، قد تختلف المؤشرات الحيوية المرتبطة بالبيلة البيضاء الصغيرة التقدمية عن تلك المرتبطة بانخفاض معدل الترشيح الكبيبي (eGFR)، كما هو الحال في الدراسة التي أجراها روي وآخرون.80 وبيورنستاد وآخرون.134 (الجدولان 4 و7). علاوة على ذلك، لوحظ وجود ارتباطات مختلفة للواصمات الحيوية مع منحدر eGFR وESKD، على سبيل المثال في الدراسة التي أجراها Agarwal et al.89 (الجدول 5). وبالتالي، فإن اختيار نقاط النهاية يمكن أن يكون عاملاً مربكًا مع تفضيل المؤشرات الحيوية لنقاط نهاية معينة.89

وهناك اعتبار آخر ينطوي على مدة الدراسات. قام بيكر وآخرون بتقييم المؤشرات الحيوية في نقطتين زمنيتين، 3 سنوات وسنة واحدة. لم يلاحظ أي ارتباط للمؤشرات الحيوية عند 3 سنوات لتطوير بيلة ألبومينية كبيرة، ومع ذلك، عند 10 سنوات، ارتبط TNFR2 وE-selectin ومثبط منشط البلازمينوجين -1 (PAI-1) بشكل كبير، وكان معدل ضربات القلب التراكمي > 1.15، P <0.05.85. يعني أن وقت المتابعة يمكن أن يؤثر على نتائج الدراسة. تعد موثوقية C-statistic / AUROC عاملاً مقيدًا آخر. قد لا يُترجم التحسن أو إحصاء C المرتفع دائمًا إلى فائدة سريرية، ولا يزال ما يشكل إحصاء C مقبولًا غير واضح.

بشكل عام، تم التحقق من صحة ارتباط TNFRs مع DKD عبر دراسات متعددة تشمل كلا النوعين من مرض السكري وخلفيات سكانية متنوعة. تضمنت دراسات TNFRs أيضًا أحجام عينة مناسبة واستخدمت مجموعة متنوعة من نقاط النهاية. ومن ثم، عند حساب العوامل التالية: نقاط النهاية الكلوية، والتحقق من الصحة، وحجم العينة، ووقت المتابعة، وإحصائيات C، تظهر TNFRs كأقوى مرشح للمؤشرات الحيوية الالتهابية. فيما يتعلق بالمؤشرات الحيوية لإصابة الكلى، يبدو أن الأبحاث تستهدف المؤشرات الحيوية للإصابة الأنبوبية، وخاصة KIM-1 وB2M وNGAL. ومع ذلك، كما هو واضح في المناقشة، كانت النتائج متضاربة إلى حد كبير، مما يسلط الضوء على الحاجة إلى مزيد من التحقق من الصحة خاصة مع نقاط النهاية السريرية وفي الأشخاص الذين يعانون من مرض السكري من النوع الأول.

4.6|مؤشرات حيوية مفردة أم متعددة؟

There are opposing views in the literature with regard to the utility of a single biomarker or panel of biomarkers in predicting DKD. Pena et al.88 reported enhanced predictive ability of multiple biomarkers representing distinct pathways of DKD pathogenesis in a cohort of T2D. This was despite individual markers displaying no significant association with kidney function decline implying potential for synergy between groups of markers.88 Another study reported improved prediction of multiple biomarkers for the outcome of declining eGFR slope at various levels of eGFR, R2 of >15%.92 في هذه الدراسة، قدمت معظم المؤشرات الحيوية الفردية مساهمة متواضعة فقط، R2 <5%. ومن ثم، فإن فائدة وأداء المؤشرات الحيوية المتعددة تبدو واعدة ويبدو أنها اتجاه البحوث المستقبلية، خاصة بالنظر إلى التقدم في البروتينات وعلم الأيض الذي ينتج مجموعات بيانات كبيرة.21 بالإضافة إلى ذلك، وبالنظر إلى الطبيعة المعقدة والمتعددة العوامل لـ DKD، فإن المؤشرات الحيوية المتعددة تمثل مختلفًا قد تقترب جوانب عملية المرض من التقاط المخطط البيولوجي للفرد، مما يتيح تعزيز القدرة التنبؤية.24 ومع ذلك، هناك مسألة التكلفة والوصول والتوافر التي تعتبر محددات حاسمة يجب مراعاتها للتطبيق السريري في الوقت الحاضر.6،95 في الواقع، يعد وجود علامة حيوية بسيطة وموثوقة ورخيصة ودقيقة أمرًا مرغوبًا للغاية ومن الأرجح أن يتم قبوله للاستخدام السريري.6 كشفت الدراسة التي أجراها كولومبو وآخرون.95 عن عدم وجود فرق بين مجموعة أكبر من المؤشرات الحيوية عند مقارنتها باثنين فقط من المؤشرات الحيوية في المصل. وهي KIM-1 وB2M في التنبؤ بالنتائج الكلوية في مرض السكري. علاوة على ذلك، فقد أفادت الدراسات التي بحثت في العديد من المؤشرات الحيوية أيضًا عن وجود ارتباط كبير مع عدد قليل من المؤشرات الحيوية، على سبيل المثال، دراسات Agarwal et al.89 Roy et al.80 ومنشور آخر حديث لكولومبو وآخرين.96 (الجدولان 4 و5) . وبالتالي، على الرغم من أن المؤشرات الحيوية المتعددة قد توفر تنبؤًا أكثر دقة لـ DKD، إلا أن المؤشرات الحيوية الفردية قد تكون أكثر عملية للاستخدام سريريًا

4.7|المؤشرات الحيوية الأخرى

تنمو أبحاث العلامات الحيوية بسرعة والعديد من العلامات الأخرى المتعلقة بالعواقب النهائية للاستجابة الالتهابية مثل أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وتسلل الخلايا الالتهابية، وتنشيط الجسيمات الالتهابية، ومكونات / عوامل الخلايا داخل الخلايا مثل الواسمات الوراثية والأيونات والدهون. في DKD.144-150 مناقشة هذه العلامات وارتباطها بـ DKD خارج نطاق هذه المراجعة

وفي السنوات الأخيرة، ظهرت دراسات تسلط الضوء على الأهمية المتزايدة لهذه العلامات في تطور إصابة الكلى لدى مرضى السكري. في دراسة أجراها يوان وآخرون عام 2016.144 تم العثور على زيادة في التعبير عن NLRC4-inflammasome وكذلك البلاعم ومسارات الإشارات داخل الخلايا لـ MAP Kinase وNF-kappaB في DKD. بالإضافة إلى ذلك، تم إثبات التغيرات المؤكسدة للبروتينات في دراسة عام 2019 التي أجراها Almogbel et al.148 والتي بحثت في كربونيل البروتين في DKD. يعد الإجهاد التأكسدي آلية معروفة في التسبب في مرض DKD

فيما يتعلق بعلامات الحمض النووي، حدد التحليل التلوي لعام 2018 الذي أجراه غلامينيجاد وآخرون خمسة miRNAs مرتبطة بـ DKD من 53 دراسة miRNA تم اختيارها للتحليل. في الآونة الأخيرة، وجد فايد وآخرون 151 أن مستويات mRNA البولية لبروتينات إصابة الخلايا الرجلية (نيفرين، بودوسين، وبودوكاليكسين) ترتبط مع بيلة الألبومين والكرياتينين في الدم. في الدراسة التي أجراها موري وآخرون، وجد أن تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في الجين الذي يشفر بروتين الإنزيم 11-بيتا هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز 1 يرتبط بزيادة خطر الإصابة بـ DKD في مجموعة T1D. أدت الأهمية المتزايدة لعلامات الدهون إلى ظهور الدهون الدهنية، وهو فرع من علم التمثيل الغذائي يركز على دراسة الدهون ومشتقاتها.147 فيما يتعلق بالعلامات الأيونية، في عام 2017، وجد بهيرواني وآخرون.150 أن نقص مغنيزيوم الدم يرتبط بـ زيادة انتشار DKD. وجد أراكي وزملاؤه أن ارتفاع إفراز البوتاسيوم K+ في البول يرتبط بالانخفاض البطيء في وظائف الكلى في مرض السكري من النوع الثاني. وفي الآونة الأخيرة، ظهرت دراسات حول تطورفشل كلوي مزمنلقد وجد أن انخفاض كلوريد الصوديوم نتيجة للحماض الاستقلابي، يعد مؤشراً لتدهور الكلى على مدى 4 سنوات.154

باختصار، تعكس وفرة العلامات الموجودة حاليًا وتلك التي سيتم اكتشافها في المستقبل التعقيد المتغير باستمرار لـ DKD وتوضح التحدي المتمثل في تحديد علامة حيوية موثوقة.

4.8|خاتمة

في الختام، بعد حساب عوامل مثل حجم العينة والتحقق من الصحة ونقاط النهاية، للمؤشرات الحيوية الالتهابية، أظهرت TNFRs الإمكانات الأكبر كعلامات لـ DKD. بالنسبة إلىإصابة الكلىالمؤشرات الحيوية، والمرشحون المحتملون هم KIM-1، وB2M، وNGAL، على الرغم من أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتحقق من صحة أدائها. ينبغي أن تهدف الدراسات المقطعية المستقبلية إلى النظر في استخدام كل من معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) وبيلة ​​الألبومين كنتائج محددة مسبقًا عند تسجيل المشاركين حيث يبدو أن هناك نقصًا في الدراسات التي تستخدمهما. أخيرًا، عند اتخاذ قرار بشأن المنفعة السريرية، في الوقت الحاضر، قد يكون من المفضل استخدام مؤشرات حيوية فردية بدلاً من مجموعة من المؤشرات الحيوية المتعددة لأنها يمكن أن تكون موثوقة وفعالة من حيث التكلفة وأسهل في الوصول إليها وجمعها وربما أسهل في تفسيرها. المؤشرات الحيوية خارج نطاق هذه المراجعة (RNAs، ROS، الدهون، الأيونات والأيضات) تتطلب أيضًا النظر في فائدتها كعلامات في DKD.

مراجع

1. تشو إن إتش، شو جي إي، كارورانجا إس، وآخرون. أطلس الاتحاد الدولي لمرض السكري: التقديرات العالمية لانتشار مرض السكري لعام 2017 والتوقعات لعام 2045.مرض السكري الدقة كلين الممارسة. 2018؛138:271-281. https://doi.org/ 10.1016/j.diabres.2018.02.023

2. بيكبوف ب، بورسيل كاليفورنيا، ليفي AS، وآخرون. العبء العالمي والإقليمي والوطني لأمراض الكلى المزمنة، 1990-2017: تحليل منهجي لدراسة العبء العالمي للأمراض 2017.لانسيت (لندن، إنجلترا). 2020;395:709‐733

3. جيوردا سي بي، كارنا بي، سالومون إم، وآخرون. تحليل مقارن لمدة عشر سنوات للإصابة والتشخيص والعوامل المرتبطة بغسيل الكلى وزرع الكلى في مرض السكري من النوع 1 والنوع 2 مقابل غير المصابين بالسكري.اكتا ديابيتول. 2018;55(7):733-740. https://doi.org/10. 1007/s00592-018-1142-ي

4. Macisaac RJ، Ekinci EI، Jerums G. علامات وعوامل الخطر لتطور وتطور مرض الكلى السكري.أنا J الكلى ديس. 2014؛ 63 (2 ملحق 2):S39-S62.

5. ساران آر، روبنسون بي، أبوت كيه سي، وآخرون. تقرير البيانات السنوي لنظام بيانات الكلى في الولايات المتحدة لعام 2017: وبائيات أمراض الكلى في الولايات المتحدة.تم العثور على Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney. 2018;71(3 ملحق 1): A7. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2018.01.002

6. بيرسون إف، روسينج بي. تشخيص مرض الكلى السكري: أحدث ما توصلت إليه التكنولوجيا ومنظور المستقبل.ملحق الكلى Int. 2018;8(1):2‐7.

7. Levin A، Rocco M. KDOQI إرشادات الممارسة السريرية وتوصيات الممارسة السريرية لمرض السكري وأمراض الكلى المزمنة.أنا J الكلى ديس. 2007;49:S10‐S179.

8. موجنسن سي. تتنبأ البيلة الزلالية الدقيقة ببروتينية سريرية ووفيات مبكرة في مرض السكري عند النضج.ن إنجل ي ميد. 1984;310(6):356‐360. 

9. ماك إسحاق آر جيه، جيرومس جي.مرض الكلى السكري مع وبدون بيلة زلالية. ليبينكوت ويليامز وويلكينز؛ 2011:246.

10. كروليفسكي أس. التدهور الكلوي التدريجي: النموذج الجديد لاعتلال الكلية السكري في مرض السكري من النوع 1.رعاية مرضى السكري. 2015;38(6):954‐962.

الخدمة الداعمة:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتس اب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop