المجموعة الأولى MGluRs في علاج وتشخيص مرض باركنسون: التركيز على النوع الفرعي MGluR5 الجزء 1

خلاصة

تم إثبات أن مستقبلات الغلوتامات المستقلب (mGluRs ؛ أعضاء من الفئة C من المستقبلات المقترنة بالبروتين G) تعدل النقل العصبي الاستثاري ، وتنظم مستويات الغلوتامات خارج الخلية قبل المشبكي ، وتعديل قنوات الأيونات بعد المشبكي على العمود الفقري الشجيري. تم العثور على mGluRs لتنشيط مسارات إشارات لا تعد ولا تحصى لتنظيم تكوين المشبك ، والتقوية طويلة المدى ، والالتهام الذاتي ، وموت الخلايا المبرمج ، والنخر ، وإطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات. ظهر نمط تعبير سيئ السمعة عن mGluRs في العديد من الأمراض العصبية التنكسية ، بما في ذلك مرض الزهايمر ومرض باركنسون ومرض هنتنغتون والفصام. من بين العديد من mGluRs ، يعد mGluR5 أحد أكثر الأنواع التي تم التحقيق فيها من الأهداف العلاجية المحتملة والأدوات التشخيصية المحتملة في الأمراض التنكسية العصبية والاضطرابات العصبية والنفسية. أظهرت الأبحاث الحديثة أن mGluR5 الإشعاعية يمكن أن تكون أداة محتملة لتقييم تطور مرض التنكس العصبي وتتبع الخصائص الحركية للأدوية المعنية. تقدم هذه المقالة نظرة ثاقبة على المجموعة الأولى mGluRs ، على وجه التحديد mGluR5 ، في التقدم والعلاج المحتمل لمرض باركنسون.

الكلمات الدالة

إشارات الغلوتامات مستقبلات الغلوتامات الأيضية؛ مستقبلات البروتين C- G ؛ الأمراض العصبية؛ التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني؛ الشعاعية.فوائد Cistanche.

انقر هنا لمعرفةآثار Cistanche

مقدمة

الغلوتامات ، أهم ناقل عصبي مثير للجهاز العصبي المركزي للثدييات (CNS) ، له دور حاسم في تطوير الذاكرة واللدونة المشبكية. ومع ذلك ، فإن فرط نشاط الغلوتامات يمكن أن يسبق و / أو يبالغ في أمراض التنكس العصبي [1،2]. هناك نوعان من مستقبلات الجلوتامات المتميزة ، وهما مستقبلات الغلوتامات المتجانسة (iGluRs) ومستقبلات الغلوتامات الأيضية (mGluRs). على عكس iGluRs ، وهي قنوات أيونية ذات بوابات ترابطية تعزز النقل العصبي الاستثاري بسرعة [3] ، تعزز mGluRs فصل البروتين G. تقوم mGluRs بفك اقتران بروتينات G - G وزيادة مستوى المرسل الثاني داخل الخلايا G أو تنظيم قناة الأيونات الوسيطة وتحفيز المسارات غير الكنسية [4،5]. تنتمي mGluRs إلى مستقبلات مقترنة بالبروتين من الفئة c (GPCRs) ، وحتى الآن ، تم تحديد ثمانية أنواع فرعية. تنقسم هذه الأنواع الفرعية أيضًا إلى ثلاث فئات فرعية وفقًا للأنماط الظاهرية والإشارات داخل الخلايا [6-8]. تتكون المجموعة الأولى من mGluR1 و mGluR5 التي تقترن ببروتينات G q / 11 G ، مما يعزز تدفق Ca2 بالإضافة إلى التدفق داخل الخلايا [9،10]. تحتوي المجموعة الثانية على mGluR2 و mGluR3 ؛ و mGluR4 و mGluR6 و mGluR7 و mGluR8 تنتمي إلى المجموعة الثالثة mGluRs [8]. كل من المجموعة الثانية والثالثة mGluRs تنظم سلبًا محلقة adenylyl عبر G i ، ويمكنهما تثبيط إطلاق الجلوتامات أو حمض أمينوبوتيريك (GABA) عن طريق عمل مستقبلات تلقائية [11].

يتميز مرض باركنسون (PD) ، وهو ثاني أكثر الأمراض التنكسية العصبية انتشارًا ، بمظاهر الإعاقة الحركية وغير الحركية ، ويؤثر هذا المرض التنكسي العصبي التقدمي المزمن في الغالب على كبار السن ولكنه قد يؤثر أيضًا على الشباب. تشير الدلائل المتزايدة إلى أن الغلوتامات والدوبامين ينظمان النقل العصبي في الأنظمة القشرية السنية ، والقشرية المتوسطة ، والحبل المتوسطة [1-4]. ومع ذلك ، فقد ثبت أن هذه الإشارات المتبادلة تؤثر بشكل واضح على PD [5] ، حيث أدى زيادة التعبير mGluR إلى تسمم الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء [6]. زيادة إفراز الغلوتامات ، في الحالة المرضية ، بسبب ضعف امتصاص الغلوتامات في الغشاء قبل المشبكي ، يزيد من تركيز الغلوتامات خارج الخلية. يمكن أن يؤدي الإفراط في إطلاق الغلوتامات إلى زيادة تركيز Na و Ca2 plus ، ويمكن أن يؤدي ذلك مباشرة إلى موت الخلايا العصبية والتنكس العصبي في PD. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يؤدي تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية التفاعلية إلى تفاقم الحالة عن طريق زيادة الحجم الكبير للغلوتامات المنبعثة.

تشير الدلائل الكبيرة إلى أن التثبيط الدوائي بواسطة مضادات الجلوتامات أو التعديل الخيفي السلبي للمجموعة 1 mGluRs قد ثبت أنه يحمي الخلايا العصبية الدوبامينية ويخفف من خلل الحركة في نماذج حيوانية PD [12-14]. استهداف mGluR5 على وجه التحديد يمكن أن يخفف من ضعف الحركة و / أو الإدراك. تشير هذه الدراسات إلى أن الحالات الشاذة في تعبير المجموعة 1 mGluR قد يكون لها علاقة مرضية بتقدم PD أو المبالغة ؛ لذلك ، فإن مستقبلات الغلوتامات هي أهداف مثيرة لتصميم دواء جديد.

أبلغ تقييم كل من مرضى PD وأدمغة الحيوانات عن زيادة تنظيم تعبير mGluR5 ، والذي يرتبط نسبيًا بالمستويات المرتفعة من تراكم السينوكلين (S) [15] ، وهي سمة مميزة معروفة للـ PD. في المقابل ، أفادت بعض الدراسات أن S يرتبط بشكل انتقائي بـ mGluR5 ، وليس mGluR3 ، في منطقته الطرفية N ويحفز التهاب الأعصاب بوساطة الخلايا الدبقية الصغيرة [16]. تم إجراء تجارب صغيرة في موقع واحد لمستحضرات صيدلانية إشعاعية عالية النوعية لـ mGluR5 في PD لتنوير الاتصال المرضي ؛ ومع ذلك ، فإن النتيجة معقدة أو غير حاسمة [17 ، 18]. تناقش هذه المراجعة أحدث النتائج حول mGluR5 في تقدم PD ، وتبرز أهميتها في تصميم علاجات جديدة وتشخيص PD.

حبوب Cistanche

توطين المجموعة الأولى mGluRs في الدماغ

ينتشر أعضاء المجموعة I mGluRs في جميع أنحاء الدماغ. يتم التعبير عن mGluR1 بشكل كبير في الخلايا العصبية في القشرة المخيخية ، والبصلة الشمية ، والحاجز الجانبي ، والشاحبة الشاحبة ، والنواة الحبيبية ، والشاحبة البطنية ، والنواة ما قبل الجراحة ، والنواة المهادية [19-21]. يتم التعبير عن mGluR5 في الغالب في الدماغ البعيد ، وتحديداً في القشرة الدماغية ، والحصين ، والجزء الفرعي ، والبصلة الشمية ، والمخطط ، والنواة المتكئة ، ونواة الحاجز الجانبي [22-24]. يمكن رؤية التعبير العالي لـ mGluR5 في القرن الظهري السطحي للنخاع الشوكي [8]. في منطقة CA3 من الحُصين ، والمخيخ ، والبصلة الشمية ، والمهاد ، لوحظ أن mGluR1 يتم التعبير عنه بشكل كبير ، بينما يمتلك mGluR5 تعبيرًا عاليًا في منطقة CA1 و CA3 من الحُصين ، والقشرة ، والمخطط ، والبصلة الشمية [25] . أظهرت دراسة مقارنة باستخدام أدمغة الفئران والقرود أنه تم العثور على تعبير mGluR1 عالي الكثافة في غشاء البلازما ، في حين تم التعبير عن كمية كبيرة من mGluR5 في الحجرة داخل الخلايا من المادة السوداء. المجموعة I mGluRs المرتبطة بغشاء البلازما هي في الأساس خارج المشبكي أو يتم التعبير عنها في الجسم الرئيسي للمشابك المتناظرة ، GABAergic ، والمخططة في الجرذان والقرود [21].

أظهر كلا المستقبلين تباينًا خاصًا بالنوع الفرعي في توطينهما وتعبيرهما أثناء نمو الدماغ [26 ، 27]. على سبيل المثال ، يزيد تعبير mGluR1 تدريجيًا في كل من الحُصين والقشرة المخية الحديثة أثناء مرحلة التطور [26]. في القشرة ، يصل تعبير mGluR5a إلى ذروته خلال الأسبوع الثاني بعد الولادة وينخفض ​​لاحقًا [26] ، بينما يزداد مستوى mGluR5b mRNA بعد الولادة ، ويتم التعبير عن هذا النوع الفرعي في الغالب عند البالغين [28].

قد يكون لنمط التنشيط والتعبير للمجموعة الأولى mGluRs دور تنظيمي في جوانب مختلفة من تكوين الخلايا العصبية وتكوين المشابك أثناء مرحلة تطور القشرة [28 ، 29]. يرتبط نمط توزيع المجموعة الأولى mGluRs في منطقة من الدماغ بوظائفها المميزة. أظهر التحليل المجهري لـ mGluR1 و mGluR5 أنهما موضعتان خارج أغشية ما بعد المشبكي في الحلقة المحيطة بالمشبك حول التقاطعات المشبكية [30]. توجد المجموعة الأولى mGluRs أيضًا في الخلايا المحيطية خارج الدماغ ، وتنظم الإشارات المسبب للألم والألم الالتهابي [31].

من حيث الخصوصية الخلوية ، على الرغم من أن معظم mGluRs يتم التعبير عنها في الخلايا العصبية ، بشكل استثنائي ، تم التعبير عن mGluR3 و mGluR5 في الخلايا الدبقية في جميع أنحاء الدماغ. ومع ذلك ، فإن التباين الوراثي للخلية سيكون سبب الاختلاف في التعبير عن mGluRs في أنواع الخلايا المختلفة. لتوضيح هذا السياق وإنشاء قاعدة بيانات لشدة تعبير mGluRs في أنواع الخلايا المختلفة في القشرة ، Zhang et al. (2014) [32] أجرى نسخة عالية الدقة باستخدام RNA-Seq للخلايا العصبية النقية ، والخلايا النجمية ، والخلايا الدبقية الصغيرة ، وحالات النضج المختلفة للخلايا قليلة التغصن من قشرة الفأر. تشير تلك الدراسة إلى أن mGluR1 يتم التعبير عنه في الغالب في الخلايا العصبية ، في حين أن mGluR5 له تعبير أكثر كثافة في الخلايا النجمية منه في الخلايا العصبية في القشرة.

المجموعة الأولى mGluRs إشارات في الدماغ

الإشارات الأساسية للمجموعة الأولى mGluRs

يحتوي كل من أعضاء المجموعة I mGluR على مجال خارج الخلية لربط الترابط الطبيعي ومجال من سبعة غشاء (7TM) لربط مُعدِّل التباين الاصطناعي. يحتوي موقع ربط ligand mGluR1 على بنية بلورية تفصل بين مجالين كرويين بواسطة منطقة مفصلية ويعبر عن الشكل النشط أو المستقر للمستقبلات عن طريق الفتح أو الإغلاق ، على التوالي ، في حالة عدم وجود رابط [33]. تمت دراسة الهياكل البلورية mGluR1 و mGluR50 s البشرية لمجال 7 TM المعزول جيدًا [34،35]. ومن المثير للاهتمام ، أن هذه الدراسات الهيكلية وجدت أن mGluR1 له تأكيد ذو رأس كبير في موضع الحلقة خارج الخلية الثاني ، مثل الفئة A GPCRs. ملاحظة أخرى مثيرة للاهتمام تتمثل في أن منطقة الغشاء في mGluR1 يمكن أن تشكل ثنائيًا بواسطة تفاعلات TM1 – ​​TM1 ويتم تثبيت هذه التفاعلات بواسطة جزيئات الكوليسترول [34].

تم الإبلاغ عن تنشيط المجموعة ، I mGluR للحث على استجابات تذبذبية لا تعد ولا تحصى من الترددات المتميزة إلى حد كبير بسبب بقايا حمض أميني واحد في مجال اقتران البروتين G لـ mGluR1 (D854) و mGluR5 (T840) [25]. علاوة على ذلك ، قد يكون لمحتوى الدهون في غشاء البلازما تأثير على نشاط المجموعة الأولى mGluRs. وقد لوحظ أن كلا العضوين في هذه المجموعة موجودان في أغشية ذات بيئة مدعمة بالدهون [36 ، 37]. ومع ذلك ، لم يُنظر إلى أي من هذه المستقبلات على أنها مرتبطة بالطوافات الغنية بالدهون ، مما يشير إلى أن الارتباط قد يكون عابرًا. ذكرت دراسة أن هذا الارتباط بين طوافة الدهون و mGluR1 يعتمد على محتوى الكوليسترول في الغشاء ويمكن تحسينه عن طريق الارتباط الناهض [38]. يحتوي كل من TM5 والحلقة الثالثة داخل الخلايا للمستقبلات على فكرة مرتبطة بالكوليسترول تزيد من مستويات الكوليسترول في الغشاء ، مما يعزز تنشيط المستقبِل بوساطة ناهض. ومع ذلك ، النضوب في مستوى الكوليسترول يمنع mGluR 1- المعتمد على تنشيط إشارات كيناز خارج الخلية (ERK) [25،38]. تشير هذه البيانات إلى الارتباط والتنظيم الإيجابي لتنشيط إشارات المجموعة الأولى mGluR بواسطة أطواف الدهون والكوليسترول الغشائي.

هيربا سيستانش

تقترن المجموعة الأولى mGluRs بشكل إيجابي مع G-protein G q / 11 ، والذي يحفز عند المصب phospholipase C 1 (PLC 1) وينشط diacylglycerol (DAG) و inositol -1، 4، 5- ثلاثي الفوسفات (IP3). تعمل مستقبلات IP3 (IP3R) بعد ذلك على إطلاق Ca2 plus داخل الخلايا [8] ، بينما DAG في غشاء البلازما ، جنبًا إلى جنب مع Ca2 plus خارج الخلية ، ينشط بروتين كيناز C (PKC) وينشط فسفوليباز D (PLD) ، فسفوليباز A2 (PLA2) ، ومسارات بروتين كيناز (MAPKs) التي تنشط بالميتوجين [39]. يمكن أن يؤدي تنشيط PKC عبر mGluR5 أيضًا إلى تحفيز NMDAR [40]. ومع ذلك ، فإن تنشيط مستقبلات N-methyl-D-aspartate (NMDAR) المعتمد على الكالسينيورين ، وهو Ca2 بالإضافة إلى الفوسفاتاز المعتمد على القناة ، يعكس إزالة التحسس بوساطة PKC لـ mGluR5 [41]. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن لـ mGluR1 تنظيم سلسلة NMDAR في الخلايا العصبية القشرية من خلال تنشيط Ca2 plus - و calodulin- و Src المعتمد على تنشيط التيروزين كيناز الغني بالبرولين (Pyk2) [42]. بالإضافة إلى ذلك ، تعد تفاعلات بروتين Homer بوساطة mGluR1 / 5- مهمة أيضًا. يستطيع هوميروس الفسفوريل IP3 وتنشيط مستقبلات الريانودين وبروتينات عرقوب ، والتي هي جزء من مركب البروتين NMDAR [43،44]. يؤدي اقتران بروتينات Homer و mGluR1 / 5 أيضًا إلى تنشيط Akt عن طريق إشراك فوسفوينوزيتيد 3- كيناز (PI3K) ، كيناز المعتمد على الفوسفوينوسيتيد (PDK1) ، ومحسن PI3K (PIKE) ، مما يؤدي إلى الحماية العصبية (الشكل 1) [45 ، 46]. على الرغم من أن المجموعة الأولى mGluRs ترتبط بـ G q / 11 ، إلا أن الإفراط في التعبير عن هذه المستقبلات أظهر اقترانًا بـ G s و G i / o أيضًا. وبالمثل ، فقد ثبت أن mGluR1a يقترن بـ G i / o ، مما يؤدي إلى تحفيز cAMP في خلايا مبيض الهامستر الصيني المفرط التعبير (CHO) [47]. يشير هذا المثال إلى أن المجموعة الأولى mGluRs يمكن أن تقترن بمجموعة متنوعة من بروتينات G ، وفهمها قد يكشف عن آليات مستقبلات داخلية في شكل أصلي ، مما قد يؤدي إلى فهم آليات المستقبل هذه في الجسم الحي أيضًا.

علاوة على ذلك ، تعدل مجموعة I mGluRs أيضًا سلسلة إشارات ERK من خلال تحفيز IP 3- Ca2 plus ، وبروتينات Homer ، و Pyk2 [48،49]. يعد تنشيط ERK مهمًا لتعديل نمو الخلايا ، والتمايز ، والبقاء على قيد الحياة ، بالإضافة إلى زيادة العوامل التغذوية العصبية مثل عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) [50] ، مما يشير إلى أن الحماية العصبية بوساطة المجموعة الأولى mGluR يمكن أن تعتمد على التنشيط من إشارات ERK. ومع ذلك ، كما نوقش أعلاه ، يتم التعبير عن mGluR5 بدرجة أكبر في الخلايا الدبقية منه في الخلايا العصبية ، وتحديداً في الخلايا النجمية (الشكل 2) ، حيث تشكل مجمعات مع IP3 وتزيد Ca2 plus داخل الخلايا لتسهيل إطلاق الغلوتامات والمساهمة في موت الخلايا المبرمج للخلايا النجمية [ 51-54]. وجدت الدراسات أيضًا أن تنشيط mGluR5 في الخلايا النجمية القشرية والحصينية يمكن أن يحفز مسارات MAPK وإشارات PLD [55،56]. التنشيط الانتقائي لـ mGluR5 بواسطة ناهض يثبط تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وما يرتبط بها من التهاب الأعصاب والسمية العصبية عبر مسار نقل إشارة G q [57].

المجموعة الأولى لإزالة حساسية mGluR والاتجار

يخضع العديد من GPCRs لإزالة التحسس عن طريق تنشيط مسار المرسل الثاني لحماية المستقبلات من التحفيز المفرط لفترات طويلة. ينتج التحسس من فصل GPCR محدد عن بروتين G المعني. تم تقييم العديد من آليات إزالة التحسس لـ GPCR ، وتشير الملاحظات إلى أن العملية تعتمد على عدة حقائق ، بما في ذلك نوع المستقبل ونوع الترابط ونوع النظام [59-61]. تلعب الفسفرة دورًا مهمًا في بعض إزالة التحسس من GPPCR ؛ تؤدي الفسفرة إلى ارتباط المستقبل ببروتينات مهايئ ، مثل -arrestin ، الذي يتداخل مع اقتران بروتين G ويؤدي إلى توليد مسار المرسال الثاني [59]. بالنسبة للآخرين ، يلعب الالتقام الخلوي دورًا مهمًا في إزالة التحسس [61].

تم اختبار العديد من مزيلات التحسس المعتمدة على الكيناز من المجموعة الأولى mGluRs حتى الآن ، وقد لوحظ أن PKC مهم في إزالة التحسس من المجموعة الأولى mGluRs بوساطة ناهض. على سبيل المثال ، تؤدي فسفرة mGluR1a بواسطة PKC إلى إزالة حساسية المستقبل [62]. ومن المثير للاهتمام ، أن تنشيط PKC قد ثبت أنه يؤثر على مسار mGluR1 المقترن بـ G q ، لكنه لا يؤثر على اقتران المستقبل بمسار cAMP. تشير هذه البيانات إلى إزالة التحسس الانتقائي لـ mGluR1 عبر تنشيط PKC [10]. تمت دراسة إزالة حساسية mGluR5 جيدًا بدلاً من mGluR1. من المفترض أن وجود العديد من بقايا السيرين / ثريونين في mGluR5 متورط في عملية إزالة التحسس بوساطة PKC. يحتوي mGluR5 على موقع مرتبط بالهدوء ، وفي الحالة القاعدية ، يتفاعل الكالودولين مع mGluR5 في منطقة مواقع بقايا الأحماض الأمينية S881 و S890 للمستقبل ، وقد تم إثبات أن PKC يعمل على فسفرة هذين الموقعين المرتبطين [63]. على النقيض من التثبيط بوساطة PKC لربط الكالمودولين بـ mGluR5 عبر الفسفرة ، يمكن للكالودولين أن يثبط فسفرة المستقبِل المعتمد على PKC [64]. تشير هذه البيانات إلى أن الفسفرة المعتمدة على PKC والارتباط المرتبط بالكالودولين يوازنان بعضهما البعض. يُظهر PKA ، وهو بروتين كيناز ثانٍ آخر يعتمد على الرسول ، التأثير المعاكس على عملية إزالة التحسس من المجموعة الأولى mGluR. يؤدي تنشيط PKA إلى تفكك بروتينات المهايئ من الطرف C للمستقبل ويؤدي إلى تثبيط الالتقام الخلوي للمستقبل وإزالة التحسس المعتمد على ناهض mGluR1 [62]. بالنسبة للعديد من مزيلات التحسس من GPCR ، تلعب كينازات مستقبلات البروتين المقترنة ببروتين G (GRKs) دورًا مهمًا. ينتج عن الفسفرة بوساطة GRK لبقايا محددة للمستقبلات ارتباط -arrestin الذي يفصل المستقبل عن بروتينات G المعنية [59-61]. اقترحت العديد من الدراسات أن GRKs يمكن أن تنظم إزالة التحسس لكل من أعضاء المجموعة I mGluR عندما يتم التعبير عنها بشكل غير متجانس في خلايا HEK293 والخلايا العصبية الأولية [65-67]. شارك GRK2 في عملية إزالة التحسس لـ mGluR1 و mGluR5 ، والتي يبدو أنها مستقلة عن الفسفرة [66،68]. على العكس من ذلك ، أظهر GRK4 التحسس الانتقائي لـ mGluR1 في الخلايا العصبية المخيخية ولكن ليس mGluR5 [67]. وبالمثل ، يؤثر GRK5 على mGluR 1- معدل دوران Purkinje [69]. نظرًا لأن GRKs عادةً لا تقتصر على خصوصية الركيزة الخاصة بها ، فقد كان من الصعب العثور على تعديل متبقي بوساطة GRK في المجموعة الأولى mGluRs.

مكملات Cistanche

مراجع

1 - فيراجوتي ، ف. كريبالدي ، إل. Nicoletti ، F. مستقبلات الجلوتامات 1 المتغيرة: المفاهيم الحالية ووجهات النظر. فارماكول. القس 2008 ، 60 ، 536-581.

2 - جاكاريا ، م. بارك ، S.-Y. ؛ حق ، أنا ؛ كارثيفاشان ، ج. كيم ، آي إس. غانيسان ، ص. تشوي ، د. الإصابات الناجمة عن العوامل السامة للأعصاب في نموذج الأمراض العصبية التنكسية: التركيز على مشاركة مستقبلات الغلوتامات. أمام. مول. نيوروسسي. 2018 ، 11 ، 307.

3. Dingledine، R .؛ بورجيس ، ك. بوي ، د. Traynelis ، SF قنوات أيون مستقبلات الغلوتامات. فارماكول. القس 1999 ، 51 ، 7-61.

4. Pin، J.-P .؛ جالفيز ، تي. Prézeau ، L. تطور وبنية وآلية تنشيط الأسرة 3 / C- مستقبلات البروتين المقترنة. فارماكول. هناك. 2003 ، 98 ، 325–354.

5. ويلارد ، س. Koochekpour ، S. Glutamate ، مستقبلات الجلوتامات ، ومسارات إشارات المصب. كثافة العمليات J. بيول. علوم. 2013 ، 9 ، 948-959.

6. جربر ، يو. جي ، سي ؛ Benquet ، P. مستقبلات الغلوتامات Metabotropic: مسارات تأشير داخل الخلايا. بالعملة. رأي. فارماكول. 2007 ، 7 ، 56-61.

7. Pin، J.-P .؛ Duvoisin، R. مستقبلات الغلوتامات الأيضية: الهيكل والوظائف. علم الأدوية العصبية 1995 ، 34 ، 1-26.

8 - ريبيرو ، ف. فييرا ، LB ؛ بيريس ، RG ؛ أولمو ، ر. فيرغسون ، مستقبلات الغلوتامات الاستقلابية SS وأمراض التنكس العصبي. فارماكول. الدقة. 2017 ، 115 ، 179–191.

9. عبد الغني ، ماجستير. فاليانت ، تا. كارلين ، رر ؛ Pennefather ، PS مستقبلات الغلوتامات Metabotropic المقترنة بإنتاج IP3 تتوسط في تثبيط IAHP في الخلايا العصبية الحبيبية المسننة للجرذان. J. نيوروفيزول. 1996 ، 76 ، 2691-2700.

10. ضامي ، حارس مرمى ؛ فيرغسون ، SS تنظيم إشارات مستقبلات الغلوتامات الأيضية ، إزالة التحسس والالتقام الخلوي. فارماكول. هناك. 2006 ، 111 ، 260-271.

11. Schoepp ، DD الكشف عن وظائف مستقبلات الغلوتامات قبل المشبكي في الجهاز العصبي المركزي. فارماكول. إكسب. هناك. 2001 ، 299 ، 12-20.

12. كانغ ، واي. هنشكليف ، سي ؛ فيرما ، أ. فالابهاجوسولا ، إس. هو ، ب. كوثاري ، PJ ؛ بريور ، ك. يُظهر Mozley ، PD 18F-FPEB PET / CT زيادة تنظيم mGluR5 في مرض باركنسون. J. التصوير العصبي 2018 ، 29 ، 97-103.

13. بيرج ، د. جوداو ، ياء ؛ ترينكوالدر ، سي ؛ إيجيرت ، ك. Csoti ، أنا ؛ ستورش ، أ. هوبر ، هـ. موريلي كانيلو ، م. ستاميلو ، م. ريس ، ف. وآخرون. علاج AFQ056 لخلل الحركة الناجم عن ليفودوبا: نتائج تجربتين معشاة ذات شواهد. الاثنين. ديسورد. 2011 ، 26 ، 1243-1250.

14. Armentero، M.-T .؛ فانسيلو ، ر. Nappi ، G. ؛ برامانتي ، ص. بلانديني ، إف.الحصار المطول لمستقبلات الغلوتامات NMDA أو mGluR5 يقلل من التنكس السني مع إحداث تغييرات استقلابية انتقائية في دوائر العقد القاعدية في نموذج القوارض لمرض باركنسون. نيوروبيول. ديس. 2006 ، 22 ، 1–9.

15. السعر ، DL ؛ روكينشتاين ، إي. أوبي ، ك. فونج ، ف. ماكلين لويس ، ن. اسكي ، د. كارتييه ، أ. سبنسر ، ب. باتريك ، سي. Desplats ، P. ؛ وآخرون. التعديلات في تعبير mGluR5 والإشارات في مرض جسم ليوي والنماذج المعدلة وراثيًا لاعتلال ألفا سينوكلينوباتي - الآثار المترتبة على السمية. بلوس وان 2010 ، 5 ، e14020.

16- زانغ ، واي. فان ، ج.ك. قو ، إل. يانغ ، H.-M. ؛ Zhan ، S.-Q. ؛ Zhang، H. مستقلب الغلوتامات 5 Metabotropic Metabotropic يثبط التهاب الخلايا الدبقية الصغيرة الناجم عن السينوكلين للحماية من السمية العصبية في مرض باركنسون. ياء التهاب الأعصاب 2021 ، 18 ، 23.

17. Wang، W.-W .؛ تشانغ ، X.-R. ؛ تشانغ ، Z.-R. ؛ وانغ ، X.-S. ؛ تشين ، ياء ؛ تشين ، S.-Y. ؛ شيه ، س. آثار مضادات mGluR5 على مرضى باركنسون الذين يعانون من خلل الحركة الناجم عن L-Dopa: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للتجارب المعشاة ذات الشواهد. أمام. الشيخوخة العصبية. 2018 ، 10 ، 262.

18. Crabbé، M .؛ فان دير بيرين ، أ. ويراسيكيرا ، أ. Himmelreich، U. بايكيلاندت ، ف. فان لاري ، ك. Casteels ، C. تعديل إمكانات ربط mGluR5 وتركيز الجلوتامين في 6- نموذج الفئران OHDA لمرض باركنسون الحاد وخلل الحركة الناجم عن ليفودوبا. نيوروبيول. شيخوخة 2018 ، 61 ، 82-92.

19. مارتن ، ل. بلاكستون ، سي دي ؛ هوغانير ، RL ؛ السعر ، DL التوطين الخلوي لمستقبلات الغلوتامات الأيضية في دماغ الفئران. نيورون 1992 ، 9 ، 259-270.

20. أبي ، ت. Sugihara، H.؛ نوى ، ح. شيجيموتو ، ر. ميزونو ، ن. ناكانيشي ، س. التوصيف الجزيئي لمستقبلات الغلوتامات الموجبة للأيض جديدة mGluR5 مقترنة بفوسفات الإينوزيتول / Ca2 بالإضافة إلى نقل الإشارة. J. بيول. تشيم. 1992 ، 267 ، 13361-13368.

21. Hubert، GW؛ باكيه ، م. سميث ، واي.التوطين التفاضلي الخلوي لـ mGluR1a و mGluR5 في الجرذ والقرد Substantia Nigra. J. نيوروسسي. 2001 ، 21 ، 1838-1847.

22. Shigemoto، R .؛ نومورا ، إس. Ohishi ، H. Sugihara، H.؛ ناكانيشي ، إس. ميزونو ، ن. التوطين المناعي الكيميائي لمستقبلات الغلوتامات الأيضية ، mGluR5 ، في دماغ الفئران. نيوروسسي. بادئة رسالة. 1993 ، 163 ، 53-57.

23. Romano، C.؛ سيسما ، ماساتشوستس ؛ ماكدونالد ، كونيتيكت ؛ أومالي ، ك. فان دن بول ، AN ؛ Olney ، JW توزيع مستقبلات الغلوتامات الأيضية mGluR5 المناعية في دماغ الفئران. J. كومب. نيورول. 1995 ، 355 ، 455-469.

24. Bhattacharyya، S. القصة الداخلية للمجموعة الأولى من مستقبلات الجلوتامات الأيضية (mGluRs). كثافة العمليات J. Biochem. خلية بيول. 2016 ، 77 ، 205-212.

25. Catania، MV؛ Landwehrmeyer ، GB ؛ تيستا ، سي ؛ ستاندارت ، د. بيني ، ياء ؛ يونغ ، أ. يتم تنظيم مستقبلات الغلوتامات الموجهة نحو الأيض بشكل تفاضلي أثناء التطور. علم الأعصاب 1994، 61، 481–495.

26. Lopez-Bendito، G.؛ شيجيموتو ، ر. فيرين ، أ. Luján ، R. التوزيع التفاضلي للمجموعة الأولى من مستقبلات الغلوتامات الأيضية أثناء التطور القشري للفئران. سيريب. اللحاء 2002 ، 12 ، 625-638.

27. Romano، C.؛ فان دن بول ، AN ؛ O'Malley ، KL تعزيز التعبير النمائي المبكر لمستقبلات الغلوتامات الأيضية mGluR5 في دماغ الفئران: البروتين ، متغيرات لصق الرنا المرسال ، والتوزيع الإقليمي. J. كومب. نيورول. 1996 ، 367 ، 403-412.

28. Martínez-Galán، JR؛ López-Bendito، G.؛ لوجان ، ر. شيجيموتو ، ر. فيرين ، أ. Valdeolmillos ، M. Cajal-Retzius خلايا في قشرة الفأر المبكرة بعد الولادة تعبر بشكل انتقائي عن مستقبلات الغلوتامات الأيضية الوظيفية. يورو. J. نيوروسسي. 2001 ، 13 ، 1147-1154.

29. Luján، R .؛ نوسر ، ز. روبرتس ، JDB ؛ شيجيموتو ، ر. Somogyi ، P. موقع Perisynaptic لمستقبلات الجلوتامات Metabotropic mGluR1 و mGluR5 على التشعبات والعمود الفقري في حصين الجرذ. يورو. J. نيوروسسي. 1996 ، 8 ، 1488-1500.

30. Bhave، G .؛ كريم ف. كارلتون ، SM ؛ IV ، RWG Peripheral group I مستقبلات الغلوتامات الأيضية تعدل الشعور بالألم في الفئران. نات. نيوروسسي. 2001 ، 4 ، 417-423.

31. Zhang، Y .؛ تشين ، ك. سلون ، سا. بينيت ، ML ؛ شولز ، أركنساس ؛ أوكيفي ، إس. فاتناني ، إتش بي ؛ غوارنييري ، ب. كانيدا ، سي ؛ روديريش ، ن. وآخرون. قاعدة بيانات ترانسكريبتوم وربط تسلسل الحمض النووي الريبي للخلايا الدبقية والخلايا العصبية والخلايا الوعائية للقشرة الدماغية. J. نيوروسسي. 2014 ، 34 ، 11929-11947.

32. Tsuchiya، D.؛ كونيشيما ، ن. كاميا ، ن. جينغامي ، هـ. Morikawa ، K. مناظر هيكلية للنوى الرابطة الرابطة لمستقبلات الغلوتامات الأيضية المعقدة مع مضاد وكلاهما من الجلوتامات و Gd 3 plus. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2002، 99، 2660-2665.

33. Wu، H .؛ وانغ ، سي. جريجوري ، كيه جيه ؛ هان ، غيغاواط ؛ تشو ، إتش بي ؛ شيا ، واي ؛ نيسويندر ، سم ؛ كاتريتش ، ف. مايلر ، ياء ؛ شيريزوف ، ف. وآخرون. هيكل مستقبل الجلوتامات 1 من الفئة C GPCR Metabotropic Glutamate مرتبط بمعدّل خيفي. علم 2014، 344، 58–64.

34. Doré، AS؛ أوكرسا ، ك. باتل ، جي سي ؛ سيرانوفيجا ، إم جي ؛ بينيت ، كا ؛ كوك ، RM ؛ إيري ، جي سي ؛ الجزائري أ. خان ، س. تيهان ب. وآخرون. هيكل فئة C GPCR الأيضي مستقبلات الغلوتامات 5 مجال الغشاء. نات. خلية بيول. 2014 ، 511 ، 557-562.

35. Burgueño، J. ؛ إثراء ، سي ؛ كانيلا ، إي. مالول ، ياء ؛ Lluís، C.؛ فرانكو ، ر. Ciruela ، F. مستقبلات الجلوتامات من النوع 1 Metabotropic يتم تحديد موقعها في كسور غشاء البلازما الغنية بالكافولين منخفضة الكثافة. J. نيوروتشيم. 2003 ، 86 ، 785-791.

36. Francesconi، A .؛ كوماري ، ر. Zukin، RS لائحة تنظيم مجموعة I Metabotropic Glutamate Receptor Receptor and Signing by the Caveolar / Lipid Raft Pathway. J. نيوروسسي. 2009 ، 29 ، 3590-3602.

37. كوماري ر. كاستيلو ، سي ؛ فرانشيسكوني ، أ. الإشارات المعتمدة على ناهضات المجموعة الأولى من مستقبلات الغلوتامات الأيضية يتم تنظيمها من خلال الارتباط مع المجالات الدهنية. J. بيول. تشيم. 2013 ، 288 ، 32004–32019.

38. Hermans، E .؛ تشاليس ، ج. الخصائص الهيكلية والإشارات والتنظيمية للمجموعة الأولى من مستقبلات الغلوتامات الأيضية: مستقبلات بروتينية مقترنة بالعائلة C G. بيوتشيم. 2001، 359، 465–484.

39. Lu، W.-Y .؛ شيونغ ، Z.-G. ؛ لي ، إس. أورسر ، بكالوريوس ؛ دوديك ، إي. براوننج ، دكتوراه في الطب ؛ تعمل مستقبلات Macdonald و JF G- المقترنة بالبروتين عبر بروتين كيناز C و Src لتنظيم مستقبلات NMDA. نات. نيوروسسي. 1999 ، 2 ، 331-338.

40. Alagarsamy، S. مارينو ، إم جي ؛ روس ، سانت ؛ جيرو ، ر. هاينمان ، سادس ؛ Conn ، PJ تنشيط مستقبلات NMDA عكس الحساسية لـ mGluR5 في الأنظمة الأصلية والمؤتلفة. نات. نيوروسسي. 1999 ، 2 ، 234-240.

41. Heidinger، V .؛ مانزيرا ، ص. وانغ ، إكس كيو ؛ ستراسر ، يو. يو ، سب ؛ تشوي ، د. Behrens، MM Metabotropic glutamate receptor 1- المستحثة في تنظيم تيار مستقبل NMDA: التوسط من خلال مسار كيناز عائلة Pyk2 / Src في الخلايا العصبية القشرية. J. نيوروسسي. 2002 ، 22 ، 5452-5461.

42. Tu، JC؛ شياو ، ب. ؛ يوان ، JP ؛ لاناهان ، أأ ؛ ليوفرت ، ك. لي ، م. ليندن ، دي جي ؛ Worley، PF Homer يربط بين فكرة جديدة غنية بالبرولين ويربط المجموعة 1 مستقبلات الجلوتامات الأيضية مع مستقبلات IP3. نيورون 1998 ، 21 ، 717-726.

43. Tu، JC؛ شياو ، ب. ؛ نيسبيت ، إس. يوان ، JP ؛ بتراليا ، RS ؛ براكمان ، ب. دوان ، أ. أكالو ، ف. لاناهان ، أأ ؛ شنغ ، م. وآخرون. اقتران mGluR / Homer و PSD -95 من مجمعات عائلة Shank لبروتينات الكثافة بعد المشبكي. نيورون 1999 ، 23 ، 583-592.

44- رونغ ر. أهن ، جي واي. هوانغ ، هـ. ناجاتا ، إي. كالمان ، د. كاب ، جا. تو ، ياء ؛ Worley ، PF. سنايدر ، SH ؛ يي ، محسن كيناز K. PI3 - يجمع مركب هومر mGluR1 إلى كيناز PI3 ، مما يمنع موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية. نات. نيوروسسي. 2003 ، 6 ، 1153-1161.

45. Hou، L .؛ كلان ، إي.تفعيل مادة الفوسفوينوزيتيد 3- الهدف كيناز-أكت-الثدييات من مسار إشارات رابامايسين مطلوب من أجل الاكتئاب طويل الأمد المعتمد على مستقبلات الغلوتامات. J. نيوروسسي. 2004 ، 24 ، 6352-6361.

46. ​​أراموري ، أنا ؛ Nakanishi ، S. نقل الإشارة والخصائص الدوائية لمستقبلات الغلوتامات الأيضية ، mGluRl ، في خلايا CHO المنقولة. نيورون 1992 ، 8 ، 757-765.

47. Mao، L .؛ يانغ ، إل. تانغ ، س. سمداني ، س. تشانغ ، جي ؛ Wang ، JQ ، يربط بروتين السقالة Homer1b / c مستقبلات الجلوتامات الأيضية 5 بشلالات بروتين كيناز خارج الخلية التي تنظم الإشارات في الخلايا العصبية. J. نيوروسسي. 2005 ، 25 ، 2741-2752.

48. Nicodemo، AA؛ بامبيلو ، م. فيريرا ، لوت ؛ دايل ، رطل كريجان ، تي. ريبيرو ، FM ؛ Ferguson ، SS Pyk2 يفصل إشارات البروتين G لمستقبلات الجلوتامات الموجهة للأيض ولكنه يسهل تنشيط ERK1 / 2. مول. دماغ 2010 ، 3 ، 4.

49. Balazs، R. Trophic Effect of Glutamate. بالعملة. قمة. ميد. تشيم. 2006 ، 6 ، 961-968.

50. Biber، K. لوري ، دي جي ؛ بيرثيل ، أ. سومر ، ب. ؛ Tölle، TR؛ Gebicke-Härter ، P.-J. ؛ فان كالكر ، د. Boddeke ، HWGM التعبير والإشارات لمستقبلات الغلوتامات من المجموعة الأولى في الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة. J. نيوروتشيم. 1999 ، 72 ، 1671–1680.

51. Miller، S. رومانو ، سي. Cotman ، CW عامل النمو upregulation لمستقبلات الجلوتامات الأيضية المقترنة بالفوسفوينوزيتيد في الخلايا النجمية القشرية. J. نيوروسسي. 1995، 15، 6103–6109.

52. Pasti، L. فولتيرا ، أ. بوزان ، تي. كارمينوتو ، بي. تذبذبات الكالسيوم داخل الخلايا في الخلايا النجمية: شكل من البلاستيك ثنائي الاتجاه للغاية للتواصل بين الخلايا العصبية والخلايا النجمية في الموقع. J. نيوروسسي. 1997 ، 17 ، 7817-7830.

53. Niswender، CM؛ Conn ، PJ مستقبلات الجلوتامات الاستقلابية: علم وظائف الأعضاء ، وعلم الأدوية ، والمرض. Annu. القس فارماكول. توكسيكول. 2010 ، 50 ، 295-322.

54. Servitja، J.-M.؛ Masgrau ، R. ؛ ساري ، إي. Picatoste ، F. المجموعة الأولى مستقبلات الجلوتامات الأيضية تتوسط تحفيز Phospholipase D في الخلايا النجمية المستزرعة بالجرذان. J. نيوروتشيم. 1999 ، 72 ، 1441-1447.

55 ـ عبدالمجيد. Conn ، PJ Phosphorylation of Mitogen-Activated Protein Kinase في مثقف القشرية الدبقية عن طريق تحفيز مستقبلات الجلوتامات الأيضية. J. نيوروتشيم. 1998 ، 71 ، 603-612.

56. Byrnes، KR؛ ستويكا ، ب. قرض ، د. ريتشيو ، أ. ديفيس ، م. Faden ، AI تنشيط مستقبل الجلوتامات 5 Metabotropic Metabotropic يثبط الالتهاب المرتبط بالدبق الصغير والسمية العصبية. جليا 2009 ، 57 ، 550-560.

57. Iacovelli، L .؛ برونو ، ف. سالفاتور ، إل. ملكيوري ، د. جراديني ، ر. كاريكاسول ، أ. بارليتا ، إي. دي بلاسي ، أ. Nicoletti، F. مستقبلات الغلوتامات الأيضية من المجموعة الثالثة الأصلية مقترنة بمسارات كيناز / فوسفاتيديلينوسيتول -3- البروتين المنشط بالميتوجين. J. نيوروتشيم. 2002 ، 82 ، 216-223.

58. Krupnick، JG؛ Benovic، JL دور كينازات المستقبلات والموقفات في بروتين جي - تنظيم المستقبلات المقترنة. Annu. القس فارماكول. توكسيكول. 1998 ، 38 ، 289-319.

59. كيلي ، إي. بيلي ، سي. هندرسون ، جي آليات انتقائية ناهض لإزالة التحسس GPCR. Br. فارماكول. 2008 ، 153 ، S379-S388.

60. Ferguson، SS تطور المفاهيم في الالتقام الخلوي المقترن بالبروتين G: الدور في إزالة حساسية المستقبلات والتأشير. فارماكول. القس 2001 ، 53 ، 1-24.

61. Francesconi، A .؛ Duvoisin ، RM التأثيرات المعاكسة لبروتين كيناز C وبروتين كيناز A على إشارات مستقبلات الجلوتامات الأيضية: إزالة التحسس الانتقائي لمسار الإينوزيتول ثلاثي الفوسفات / Ca 2 بالإضافة إلى الفسفرة في مجال اقتران البروتين G المستقبل. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 2000 ، 97 ، 6185-6190.

62. Gereau، RW؛ Heinemann ، SF دور فسفرة بروتين كيناز سي في التحسس السريع لمستقبلات الجلوتامات الأيضية. نيورون 1998 ، 20 ، 143-151.

63. ميناكامي ، ر. جيني ، ن. سوجياما ، H. الفسفرة و Calmodulin ملزمة من النوع الفرعي لمستقبلات الجلوتامات الأيضية 5 (mGluR5) متضادان في المختبر. J. بيول. تشيم. 1997 ، 272 ، 20291-20298.

64. ديل، LB؛ بهاتاشاريا ، م. أنبورغ ، ف. مردوخ ، ب. بهاتيا ، م. ناكانيشي ، إس. فيرغسون ، SS G مستقبلات Kinase المقترنة بالبروتين بوساطة إزالة التحسس لمستقبل الجلوتامات 1A الأيضي يحمي من موت الخلية. J. بيول. تشيم. 2000 ، 275 ، 38213-38220.

65 ـ دايل ، ظهير أيسر ؛ بابوة ، AV ؛ بهاتاشاريا ، م. كيلفن ، دي جي ؛ Ferguson، SS Spatial-Temporal Patterning of Metabotropic Glutamate Receptor- Inositol 1،4، 5- Triphosphate، Calcium، and Protein Kinase C Oscillations: Protein kinase C-Based Vosphorylation غير مطلوب. J. بيول. تشيم. 2001 ، 276 ، 35900–35908.

66. Sorensen، SD؛ كون ، P. G كينازات المستقبلات المقترنة بالبروتين تنظم وظيفة التمثيل الغذائي لمستقبل الغلوتامات 5 والتعبير. علم الأدوية العصبية 2003 ، 44 ، 699-706.

67. ريبيرو ف. فيريرا ، لوت ؛ باكيه ، م. كريجان ، تي. دينغ ، س. جروس ، ر. Ferguson ، SS التنظيم المستقل عن الفسفرة لمستقبلات الجلوتامات الأيضية 5 إزالة التحسس والتداخل بواسطة G Protein-coupled Receptor Kinase 2 في الخلايا العصبية. J. بيول. تشيم. 2009 ، 284 ، 23444-23453.

68. ساليسي ، م. سالفاتور ، إل. D'Urbano ، E. ؛ سالا ، جي ؛ ستورتو ، م. لوني ، تي ؛ دي بلاسي ، أ. نيكوليتي ، ف. Knopfel ، T. يتوسط مستقبلات كيناز GRK4 المقترنة ببروتين G إزالة التحسس المتماثل لمستقبلات الغلوتامات الأيضية. FASEB J. 2000، 14، 2569-2580.

69. Yamasaki، T .؛ فوجيناغا ، م. كاوامورا ، ك. فوروتسوكا ، ك. نينجاكي ، ن. شيمودا ، واي. شيومي ، س. تاكيي ، م. هاشيموتو ، هـ. يوي ، ياء ؛ وآخرون. التغييرات الديناميكية في Striatal mGluR1 ولكن ليس mGluR5 أثناء التقدم المرضي لمرض باركنسون في الفئران المعدلة وراثيًا ألفا سينوكلين A53T: دراسة تصوير متعددة PET. J. نيوروسسي. 2016 ، 36 ، 375-384.

Shofiul Azam 1، †، Md. Jakaria 1، 2، †، JoonSoo Kim 1، Jaeyong Ahn 1، In-Su Kim 3، * and Dong-Kug Choi 1،3، *

1 قسم علوم الحياة التطبيقية ، كلية الدراسات العليا ، برنامج BK21 ، جامعة كونكوك ، تشونغجو 27478 ، كوريا ؛ shofiul _ azam@hotmail.com (SA) ، md.jakaria@florey.edu.au (MJ) ، kgfdkr@gmail.com (JK) ، neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 مركز ملبورن لأبحاث الخرف ، معهد فلوري لعلم الأعصاب والصحة العقلية ، جامعة ملبورن ، باركفيل ، VIC 3052 ، أستراليا

3 قسم التكنولوجيا الحيوية ، كلية الطب الحيوي والعلوم الصحية ، معهد أبحاث الأمراض الالتهابية (RID) ، جامعة كونكوك ، تشونغجو 27478 ، كوريا

* المراسلة: kis5497@hanmail.net (I.-SK) ؛ choidk@kku.ac.kr (D.-KC) ، هاتف: بالإضافة إلى 82-43-840-3905 (I.-SK) ؛ بالإضافة إلى 82-43-840-3610 (D.-KC) ؛ الفاكس: بالإضافة إلى 82-43-840-3872 (D.-KC)

† ساهم هؤلاء المؤلفين بالتساوي على هذا العمل.