ما مدى أهمية تخليق أكسيد النيتريك للكلية؟

لمزيد من information:ali.ma@wecistanche.com

الجزء الثاني: إشارات أكسيد النيتريك في تنظيم الكلى وصحة القلب والتمثيل الغذائي

ماتياس كارلستروم

انقر هنا للجزء الأول.

تعديل نقل الصوديوم بواسطة NO (أكسيد النيتريك)

يتم تنظيم توازن الصوديوم والماء بشكل رئيسي عن طريق إجراءات الهرمونات (أي الألدوستيرون والفاسوبريسين) فيكليةوكذلك Ang II وإشارات endothelin. ومع ذلك ، فإن المركبات الداخلية الأخرى التي لا تدور بمستويات عالية ، مثل NO(أكسيد النيتريك)، تساهم بشكل كبير في التعامل الكلوي مع الصوديوم والماء عبر آليات مختلفة. بشكل عام ، لا(أكسيد النيتريك)يمنع إعادة امتصاص الصوديوم الأنبوبي على طول النيفرون ؛ ومع ذلك ، فإن الإجراءات الحادة والمزمنة من NO(أكسيد النيتريك)في قطاعات أنبوبية محددة أثناء الصحة والمرض تستدعي المزيد من التحقيق. وعلى وجه الخصوص، فإن آثار NO (أكسيد النيتريك) بشأن إعادة امتصاص الصوديوم والسوائل في الأنابيب القريبة حيث تم الإبلاغ عن التفاعلات مع Ang II والتأثيرات ثنائية الطور. ويمكن تفسير هذه الآثار المختلفة من خلال اختلاف الإعدادات التجريبية والنماذج والاختلافات في الأنواع".

بالنظر إلى عمر النصف القصير ل NO(أكسيد النيتريك)في الجسم الحي ، يعتقد بشكل رئيسي أن أفعاله تتم بوساطة عبر إشارات الأوتوكرين أو باراكرين. ومع ذلك، لا(أكسيد النيتريك)قد يعمل أيضا كهرمون الغدد الصماء ، وربما عن طريق الهيم-نو(أكسيد النيتريك)اشارات. كما نوقش أعلاه ، لا فيكليةينشأ ليس فقط من eNOS(تخليق أكسيد النيتريك)في الأوعية الدموية ولكن أيضا من nNOS الظهارية الأنبوبية(تخليق أكسيد النيتريك)ويحتمل أن يكون iNOS(تخليق أكسيد النيتريك)خلال الظروف المرضية المرتبطة بالالتهاب. الدراسات المبكرة التي استخدمت الأساليب الدوائية للتحقيق في الدور المحدد ل NOS(تخليق أكسيد النيتريك)-مشتقة NO(أكسيد النيتريك)على وظيفة أنبوبي كان من الصعب في بعض الأحيان تفسير لأن تثبيط غير انتقائي من NO الجهازية(أكسيد النيتريك)جيل زيادة ضغط الدم ، وانخفاض التروية الكلوية ، وآليات التنظيم الذاتي الكلوي المتأثرة. ومع ذلك ، أظهرت الدراسات اللاحقة باستخدام مثبطات دوائية أكثر انتقائية أو نهج الضربة القاضية الجينية أن NOS(تخليق أكسيد النيتريك)يمكن أن يقلل التثبيط من إفراز الصوديوم والسوائل دون إحداث تغييرات كبيرة في ديناميكا الدم *5.

على طول النيفرون ، يتم إعادة امتصاص حوالي 67 ٪ من حمل الصوديوم المصفى في الأنابيب المعقدة القريبة ؛ 25 ٪ في TAL من حلقة Henle ؛ 5 ٪ في النبيب الملتوي البعيد ، وربط النبيب وأنبوب الجمع الأولي ؛ و 3٪ في قناة جمع النخاع الداخلية4.nNOS(تخليق أكسيد النيتريك)و / أو eNOS(تخليق أكسيد النيتريك)-مشتقة NO(أكسيد النيتريك)تم الإبلاغ عن تثبيط مضخة الصوديوم والبوتاسيوم القاعدية (Nat/K+-ATPase) في النبيب القريب، ومبادل الصوديوم/الهيدروجين القمي 3 (NHE3؛ المعروف أيضا باسم SLC9A3) في النبيب القريب وTAL من حلقة Henle، وNKCC2 القمي في TAL من حلقة Henle وقناة الصوديوم الظهارية القمية (ENaC) في قناة التجميع القشرية 19 (الشكل 4). على الرغم من أن nNOS(تخليق أكسيد النيتريك)يتم التعبير عنه في النبيب البعيد ، ودوره المحتمل في تعديل الناقلات في هذا الجزء من النيفرون (على سبيل المثال ، Nat / Cl-cotransporter (NCC ؛ المعروف أيضا باسم SLC12A3)) غير واضح.

الدراسات المبكرة التي استخدمت الإدارة النظامية ل NOS(تخليق أكسيد النيتريك)مثبطات تدعم تأثير مثبط ل NO(أكسيد النيتريك)على إعادة امتصاص الصوديوم الأنبوبي القريب 67. ومع ذلك ، أظهرت دراسة أجريت عام 2014 باستخدام الأنابيب القريبة البشرية المعزولة أن Ang II التي تعتمد على الجرعة حفزت نقل الصوديوم الأنبوبي القريب (كما يتضح من زيادة نشاط NHE3 و Nat'-HCO الجانبي ، -cotransporter) عبر الفسفرة بوساطة NO-CGMP من ERK8. أظهرت هذه الدراسة أيضا أن العلاج باستخدام نيتروبروسيد الصوديوم بدون متبرع يقلل من نشاط ناقل الصوديوم في الأنابيب القريبة من الفئران والفئران ، ولكن كان له تأثير معاكس في الأنابيب القريبة من الإنسان. هناك حاجة إلى مزيد من التحقيق لفهم سبب هذا التناقض وتوضيح ما إذا كانت هناك ظواهر مماثلة لغيرها من الحمالين العابرين وفي أجزاء أخرى من النيفرون. يمكن أن يكون تأثير NO على إعادة الامتصاص الأنبوبي معتمدا على التركيز وينطوي على تفاعل مع الأنظمة الهرمونية التنظيمية مثل RAAS. على الرغم من مناقشة آثار إعادة الامتصاص الأنبوبي القريب NOon ، إلا أنه من الواضح أن NO لها دور مهم فيكليةعلم وظائف الأعضاء ويرتبط أي نشاط حيوي ضعيف معكليةمرضوما يرتبط بها من اضطرابات القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي7 ، ق ، 9.

انقر إلى متجر Cistanche للفيتامينات و Cistanche لأمراض الكلى

التعامل الأنبوبي مع NO(أكسيد النيتريك)الايضات

كما ذكر أعلاه ، لا(أكسيد النيتريك)يتم استقلابه بسرعة لتشكيل النتريت والنترات ، والتي تفرز بشكل رئيسي بواسطةكلى. على الرغم من أنه غالبا ما يتم الإبلاغ عن إفراز البول لأكاسيد النيتروجين ، إلا أن هذا القياس يعكس بشكل رئيسي النترات ، التي توجد في البلازما بتركيزات أعلى بنحو 1000 ضعف ولها عمر نصف أطول بكثير من النتريت (ty~6h مقابل ، ~ 30min) ؛ وبالتالي ، فهو أكثر استقرارا في البول. نظرا لأن النظام الغذائي هو مساهم رئيسي في مجموعة النترات والنتريت المتداولة في الجسم ، لا يمكن استخدام إفراز أكاسيد النيتروجين المتراكم إلا لتقدير NOS(تخليق أكسيد النيتريك)وظيفة خلال القيود الغذائية الصارمة. علاوة على ذلككليةنص(تخليق أكسيد النيتريك)قد يؤثر النشاط بشكل كبير على إجمالي إفراز أكاسيد النيتروجين ، على الأقل أثناء تناول كميات كبيرة من الملح. بين الفئران التي تغذت على نظام غذائي عالي الملح ، تلك التي لديها حذف nNOS(تخليق أكسيد النيتريك)في قناة التجميع كان إفراز أكاسيد النيتروجين أقل بنسبة 50٪ تقريبا من الضوابط وارتفاع ضغط الدم المطور 2.

أظهرت الدراسات المبكرة التي أجريت على متطوعين شباب أصحاء أن 60٪ فقط من نترات 15N-nitrate التي يتم إعطاؤها عن طريق الفم تم إفرازها في البول كنترات في غضون 48 ساعة ، مع الحد الأدنى من الكميات (0.1٪) التي تفرز في البراز ،101. كما تم إفراز كمية صغيرة من نترات 15N المصنفة على أنها أمونيا أو يوريا في البول (2-4٪) والبراز (0.2٪) ، ولكن التعامل مع و / أو إزالة الجرعة المتبقية (36-38٪) لا يزال غير واضح. من المحتمل أن يتم توزيع بعض النترات على تجمع العضلات والقضاء عليها من الجسم عن طريق زفير غاز النيتروجين أمر ممكن أيضا.

أظهرت دراسة سريرية صغيرة أن المتطوعين الأصحاء ذوي البشرة الطبيعيةكليةدالة(eGFR>60ml/min/1.73m2) كان هناك إفراز جزئي أعلى بكثير من النترات (متوسط 16.3٪؛ 95٪ CI8.7-22.8) من المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن و eGFR≤30ml/min/1.73 m² (متوسط 10.3٪، 95٪ CI96.9-4.4)10.In المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن، ارتبط تطهير نترات الكلى ارتباطا إيجابيا معكليةدالة. ارتبط انخفاض الإفراز الجزئي للنترات في المرضى الذين يعانون من انخفاض معدل الترشيح الكبيبي بزيادة مستويات نترات البلازما. يمكن تفسير هذه النتائج من خلال تغيير الترشيح الكبيبي والمعالجة الأنبوبية للنترات أثناءأمراض الكلى، ولكن يمكن أيضا أن تكون ذات صلة بانخفاض NOS(تخليق أكسيد النيتريك)النشاط الحيوي المشتق في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن ، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج NO المؤكسد(أكسيد النيتريك)المستقلبات في الدورة الدموية التيكلىقد تتكيف عن طريق إعادة امتصاص المزيد أو إفراز كمية أقل من النترات.

أفادت تجربة معشاة ذات شواهد بالتحقيق في الاختلافات بين الجنسين في التعامل مع نترات الكلى لدى البالغين (ن = 231) الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم أنه أثناء تقييد النترات الغذائية ، كان تركيز النترات البولية ، وكمية النترات التي تفرز ، وإزالة النترات الكلوية ، والإفراز الجزئي للنترات أقل بكثير في النساء منه في الرجال13. ومع ذلك، لا(أكسيد النيتريك)لوحظ وجود ارتباط بين تركيز نترات البلازما أو إفراز جزئي للنترات و GFR في أي من الجنسين. بعد تناول نترات غذائية عالية لمدة 5 أسابيع ، زاد الإفراز الجزئي للنترات بشكل ملحوظ ولم يلاحظ أي اختلافات بين الجنسين في التعامل الكلوي مع النترات. تشير هذه الدراسة إلى أن إعادة امتصاص النترات الأنبوبية قد تكون أعلى لدى النساء منها لدى الرجال ، لكن الآليات الأساسية تستدعي مزيدا من التحقيق.

في غياب التوليد داخل الكلى، يرتبط الإفراز الجزئي للنترات خطيا مع ليف-els البلازما وقد تم حسابه ليكون حوالي 3-10٪ في الكلاب والجرذان المخدرة، مع إعادة امتصاص كبيرة تحدث في النبيب القريب4،105. في المتطوعين الأصحاء، أدى تثبيط الأنهيدراز الكربوني باستخدام الأسيتازولاميد إلى خفض إعادة الامتصاص الأنبوبي القريب للنتريت والنترات وزيادة محتواها في البول، مما يشير إلى دور الآليات المعتمدة على الأنهيدراز الكربوني في إعادة الامتصاص هذه. تشير الأدلة إلى أن إعادة امتصاص النترات تحدث أيضا في أجزاء لاحقة من النيفرون. أظهرت دراسات التطهير ووقف التدفق في الكلاب أن تثبيط NKCC2 مع الفوروسيميد قلل من إعادة الامتصاص الأنبوبي للنترات من 97٪ إلى 87٪ أثناء تثبيط NOS داخل الكلى(تخليق أكسيد النيتريك)ومن 90٪ إلى 84٪ بدون NOS(تخليق أكسيد النيتريك)تثبيط 1.

مرشح آخر محتمل لإعادة امتصاص النترات هو بندرين مبادل الكلوريد وبيكربونات (المعروف أيضا باسم SLC26A4) ، والذي يتم التعبير عنه في الخلايا المتداخلة في النبيب الملتوي البعيد ، والنبيب المتصل ، وقناة التجميع القشرية 8. وقد أظهرت الدراسات في المختبر أن التعبير عن البندرين يتم تقليله في قنوات جمع قشرة الفأر وربط الأنابيب في وجود NO(أكسيد النيتريك)الجهات المانحة، وتنظيمها أثناء تثبيط NOs(تخليق أكسيد النيتريك)1.سيالين (المعروف أيضا باسم SLC17A5) ينقل النترات من البلازما إلى الغدد اللعابية4. تم الإبلاغ عن تعبير قمي مرتفع عن الإشارات في خلايا النبيب البعيدة1 ، مما يشير إلى أن هذا الناقل قد يساهم أيضا في إعادة امتصاص النترات الكلوية.

تعتمد معظم المعرفة الحالية المتعلقة بالمعالجة الأنبوبية للنترات والنتريت على إفراز النترات. يتم ترشيح كل من هذه الأنيونات بحرية في الكبيبات ولكن ما إذا كانت هناك آليات نقل أنبوبية مماثلة للنترات والنتريت على طول النيفرون غير معروف. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد ناقلات النترات والنترات في الإنسانكلية. مثل هذه الدراسات لن تعزز فقط فهم النترات - النتريت - NO(أكسيد النيتريك)مسار في الصحة والمرض ولكن يمكن أن يؤدي إلى استراتيجيات علاجية جديدة.

استقلاب NO (أكسيد النيتريك) في الكلى

نهج لاستعادة NO(أكسيد النيتريك)النشاط الحيوي

على الرغم من عدة عقود من الأبحاث التي ركزت على NO غير الدائم.(أكسيد النيتريك)علم الأحياء وتطوير أدوات جديدة لزيادة النشاط الحيوي لهذا الجزيء إشارة في مختلف الاضطرابات ، وخاصة في نظام القلب والأوعية الدموية ، وعدد التطبيقات السريرية المعتمدة محدودة. أربعة نهج رئيسية يمكن أن تزيد من NO(أكسيد النيتريك)النشاط الحيوي (الشكل 5). أولا ، زيادة أو استعادة NOS الذاتية المنشأ(تخليق أكسيد النيتريك)النشاط ، على سبيل المثال ، عن طريق المكملات الغذائية مع L-أرجينين ، L-سيترولين ، أو BH ؛ تثبيط نشاط الأرجيناز ؛ خفض الليف الداخلي من NOS(تخليق أكسيد النيتريك)مثبطات. تحفيز تكوين كبريتيد الهيدروجين (H ، S) ؛ أو استخدام أدوية مثل الستاتينات ومنشطات ACE2 ومستقبلات الأنجيوتنسين II من النوع 2 (AT,) وناهضات مستقبلات Mas التي قد تخفف من الإجهاد التأكسدي وتسهل eNOS(تخليق أكسيد النيتريك)التنشيط. ثانيا ، إعطاء المواد التي تزيد بشكل مباشر من NO(أكسيد النيتريك)جيل مستقل عن NOS(تخليق أكسيد النيتريك)النظام ، على سبيل المثال ، استنشق NO(أكسيد النيتريك)الغاز أو النتريت غير العضوي ، الأدوية الهجينة التي تعلق NO(أكسيد النيتريك)- إطلاق moiety إلى عامل دوائي موجود ، أو زيادة إشارات H أو S ، أو العلاج بالنترات العضوية ، أو المكملات الغذائية بالنترات أو النتريت غير العضوي. ثالثا، الحد من "لا"(أكسيد النيتريك)الأيض ، على سبيل المثال ، عن طريق تخفيف الإجهاد التأكسدي وبالتالي منع إزالة NO(أكسيد النيتريك)، ورابعا، تسهيل مسارات الإشارات في المصب، على سبيل المثال، باستخدام مثبطات الفوسفوديستراز، أو محفزات sGC، أو منشطات sGC. بعض النهج الحالية والواعدة في المستقبل لزيادة NO(أكسيد النيتريك)وتناقش أدناه التوليد والإشارات.

استنشاق لا(أكسيد النيتريك)غاز

منذ موافقة إدارة الأغذية والعقاقير على NO المستنشقة(أكسيد النيتريك)لعلاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي المستمر في حديثي الولادة في عام 1999 ، تم استخدام هذا النهج خارج التسمية في مختلف البيئات السريرية. توجد مخاوف بشأن الاستخدام المزمن ل NO المستنشق(أكسيد النيتريك)، خاصة في المرضى الذين يعانون من فشل متعدد الأعضاء، بسبب مخاطر تكوين الميثيموغلوبين (بسبب ربط NO(أكسيد النيتريك)إلى الهيموغلوبين ، مما يقلل من قدرته على حمل الأكسجين) وتطويركليةالخلل. أظهرت مراجعة منهجية وتحليل تلوي للتجارب المعشاة أن NO(أكسيد النيتريك)زاد العلاج بالاستنشاق من خطر الإصابةشديدكليةالإصابة(AKI) في المرضى الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) ولكن ليس في غير ARDSpopulation13. ومن المرجح أن الآليات الأساسية تنطوي على تشكيل المقاومة الشريانية قبل وبعد الكبيبات وتغيير المعالجة الأنبوبية للملح والماء، وهو ما تدعمه الدراسات الحيوانية والبشرية السابقة13.كليةدالةولذلك ينبغي مراقبة علامات AKI عن كثب في المرضى الذين يحتاجون إلى استنشاق NO(أكسيد النيتريك)علاج.

النترات العضوية

النتروجليسرين (المعروف أيضا باسم ثلاثي نترات غليسيريل) يوسع الأوعية ذات السعة الوريدية والشريان الأورطي والشرايين التاجية المتوسطة إلى الكبيرة والضمانات. تم استخدام هذه النترات العضوية والمركبات المماثلة هيكليا لعلاج الذبحة الصدرية واحتشاء عضلة القلب الحاد وارتفاع ضغط الدم الشديد حتى قبل اكتشاف دور NO(أكسيد النيتريك)في علم وظائف الأعضاء4. ارتبط الاستخدام المزمن للنترات العضوية بالتسامح وخطر الآثار الضارة ، بما في ذلك انخفاض ضغط الدم والخلل البطاني ، مما يحد من تطبيقاتها العلاجية.

تثبيط أرجيناز

ال NOS(تخليق أكسيد النيتريك)تتنافس الأشكال المتساوية على L-arginine مع اثنين من الإنزيمات الأخرى ، arginase ، و arginine methyltransferase ، والتي تحول L-arginine إلى يوريا و L-ornithine أو ثنائي ميثيل أرجينين غير متماثل (ADMA) ، على التوالي. ADMA بدورها يمنع NOS(تخليق أكسيد النيتريك)النشاط من خلال التنافس المباشر مع L-أرجينين للارتباط ب NOS(تخليق أكسيد النيتريك)، مما يؤدي إلى NOS(تخليق أكسيد النيتريك)uncouplingl5. يوجد إيزوزيمان من الأرجيناز. يقع أرجيناز 1 في المقام الأول في سيتوبلازم خلايا الكبد وخلايا الدم الحمراء16 ، في حين يقع أرجيناز 2 في الميتوكوندريا لعدة أنسجة في الجسم ، مع وفرة عالية فيكلية(أطلس البروتين البشري). زيادة نشاط الأرجيناز وارتفاع مستويات ADMA ، جنبا إلى جنب مع انخفاض NO(أكسيد النيتريك)التوليف ، وقد ارتبطت مع خلل وظيفي البطاني وزيادة خطر القلب والأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن (أمراض الكلى المزمنة). علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن تثبيط الأرجيناز يحسن وظيفة بطانة الأوعية الدموية الدقيقة في المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي و T2DM9,1x0.

أظهرت الدراسات التجريبية أن النترات الغذائية غير العضوية يمكن أن تقلل من تعبير الأرجيناز ونشاطه، مما قد يساهم في الآثار المفيدة للنترات في أمراض القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي21,122. ارتبطت زيادة تعبير ونشاط أرجيناز 2 بكليةفشلالسكريكليةمرض(DKD) ، واعتلال الكلية ارتفاع ضغط الدم ، والآثار المواتية لتثبيط أرجيناز تم إثباتها في نماذج مرض كيد ناي ،18. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتحقيق في الفوائد السريرية المحتملة لتوهين وظيفة الأرجيناز في المرضى الذين يعانون منكليةمرض.

العلاقة بين أمراض الكلى المزمنة وتخليق أكسيد النيتريك

تشكيل H و S والإشارات

جزيء الإشارة H ، S لديه العديد من أوجه التشابه مع NO(أكسيد النيتريك)ويؤثر على مجموعة واسعة من الوظائف الفسيولوجية ، بما في ذلك تعديل أنظمة القلب والأوعية الدموية والكلى والتمثيل الغذائي 23-12. H ، S يتشكل داخليا في معظم الأعضاء ، بما في ذلككلية، عن طريق التفاعلات الأنزيمية وغير الأنزيمية24. تحفيز إنتاج H و S قد يعزز NO(أكسيد النيتريك)-sGC-cGMP-PKGpathway عن طريق زيادة إنتاج NO وإشارات المصب. H ، S يمكن أيضا زيادة eNOS(تخليق أكسيد النيتريك)التنشيط عبر الآليات التي تنطوي على تعبئة Ca2+ داخل الخلايا وتعزيز الفسفرة26127. بالإضافة إلى ذلك ، قد يزيد H و S من NO(أكسيد النيتريك)إنتاج مستقل عن NOS(تخليق أكسيد النيتريك)عن طريق تحفيز تقليل النتريت المعتمد على XOR إلى NO128. H ، وقد ثبت أيضا أن Shas ينشط sGC و / أو يزيد مباشرة من مستويات cGMP عن طريق تثبيط الفوسفوديستراز. التفاعلات والمحادثات المتقاطعة التي تحدث بين أنظمة الإشارات NO و H و S معقدة وتنطوي على تكوين أنواع هجينة S / N. يرتبط العلاج مع المتبرعين H ، S بطيئة الإطلاق بتأثيرات وقائية في النماذج الحيوانية للقلب والأوعية الدموية ،كلية، وأمراض التمثيل الغذائي2-12s، ولكن هذه النتائج تنتظر المزيد من الترجمة السريرية.

تثبيط الفوسفوديستراز

يتم تحلل cGMP إلى أحادي فوسفات الغوانوسين (GMP) بواسطة فوسفوديستراز. حتى الآن ، كان الفوسفوديستراز 5 (PDE5) ، والذي يتم التعبير عنه في أنسجة مختلفة بما في ذلك أنظمة القلب والأوعية الدموية والكلى ، هو التركيز الرئيسي للبحث ، ولكن تم اقتراح إيزوزيمات فوسفوديستراز أخرى لتعديل NO(أكسيد النيتريك)- إشارات مستقلة تعتمد على cGMP بوساطة .

تمنع مثبطات PDE5 انهيار cGMP وبالتالي تؤدي إلى زيادة أو إطالة NO(أكسيد النيتريك)اشارات. وقد ثبت أن هذه المركبات تخفض ضغط الدم في الدراسات قبل السريرية والسريرية وتمارسكليةوالآثار الوقائية للقلب والأوعية الدموية في نماذج تجريبية مختلفة من IRI ، قصور القلب] ، CKD و DKD12. يتم التعبير عن PDE5 بشكل كبير فيكلية(في الكبيبات ، والخلايا الميزانجية ، والأنابيب القشرية ، وقناة التجميع النخاعية الداخلية) وكلية- يعتقد أن الآثار الوقائية لمثبطات PDE5 تمتد إلى ما هو أبعد من تأثيرها الخافض للضغط3. في 5/6 الفئران الكلية ، 8 أسابيع من العلاج مع مثبط PDE5 بدأت مباشرة بعد استئصال الكلية منعت تطور ارتفاع ضغط الدم وخففتكليةالإصابةوبيلة البروتين3. ومع ذلك ، فإن هذا عميقكليةفقدت الحماية إذا بدأ تثبيط PDE5 في مرحلة لاحقة (أي ، بعد 4 أسابيع من استئصال الكلية) عندما كانت البيلة البروتينية واضحة بالفعل.

مثبطات PDE5 معتمدة حاليا سريريا لعلاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي ، وضعف الانتصاب ، وأعراض المسالك البولية السفلية. ومع ذلك ، تشير النتائج السريرية المبكرة والواعدة إلى أن المؤشرات العلاجية الإضافية يمكن أن تكون ممكنة في المستقبل. على سبيل المثال، أظهرت تجربة المرحلة الثانية أن العلاج مرة واحدة يوميا باستخدام مثبط PDE5 طويل المفعول لمدة 12 أسبوعا قلل من بيلة الزلال في 256 مريضا يعانون من T2DM واعتلال الكلية العلني5. الأهم من ذلك ، هذاكلية-الحمايهأثرعلى الرغم من العلاج المتزامن مع حاصرات RAAS وبغض النظر عن أي تغييرات في ضغط الدم أو GFR.

انقر هنا للجزء الثالث.