كيفية التخلص من المناعة الفطرية للكبد؟ حكاية الفيروسات

خلاصة

في سعيها الدائم نحو المثابرة داخل مضيفها ، طورت فيروسات التهاب الكبد طرقًا عديدة لمواجهة المناعة الفطرية للكبد. تسلط هذه المراجعة الضوء على الآليات المختلفة والمشتركة التي تستخدمها هذه الفيروسات من أجل (1) التأسيس في الكبد (الدخول السلبي أو التهرب النشط من التعرف المناعي) و (2) تثبيط الاستجابة المناعية الفطرية (أي تعديل تعبير مستقبل التعرف على الأنماط و / أو مسارات الإشارات ، وتعديل استجابة الإنترفيرون وتعديل عدد الخلايا المناعية أو النمط الظاهري).

يعد الإنترفيرون منظمًا مهمًا للمناعة ، يمكنه تعزيز مناعة الجسم عن طريق تنشيط الخلايا والجزيئات المناعية المختلفة. ومع ذلك ، يمكن أن يسبب الإنترفيرون أيضًا تفاعلات مضاد للفيروسات ، بما في ذلك زيادة درجة حرارة الجسم ، والإرهاق ، وفقدان الشهية ، وردود فعل سلبية أخرى.

لذلك ، عند استخدام مضاد للفيروسات للعلاج ، من الضروري الانتباه إلى ضبط الجرعة وتوقيت الاستخدام بشكل صحيح ، لزيادة تأثيره المناعي وتقليل حدوث ردود الفعل السلبية. بالإضافة إلى ذلك ، من خلال تعزيز مناعة الجسم ، يمكن تقليل حدوث تفاعلات الإنترفيرون ، بحيث يمكن تحقيق التأثير العلاجي بشكل أفضل. لذلك ، بالنسبة للمرضى الذين يحتاجون إلى العلاج من الإنترفيرون ، فإن أنماط الحياة الصحية مثل الحفاظ على التغذية الكافية ، وتعزيز مقاومة الجسم ، وترتيب الحياة والعمل بشكل عقلاني ، تلعب دورًا مهمًا في تحسين المناعة وتقليل ردود الفعل السلبية. من وجهة النظر هذه ، نحن بحاجة إلى تحسين مناعتنا. يمكن لـ Cistanche تحسين المناعة بشكل كبير لأن Cistanche له أيضًا تأثيرات مضادة للفيروسات ومضادة للسرطان ، والتي يمكن أن تقوي قدرة الجهاز المناعي على محاربة وتحسين مناعة الجسم.

انقر فوق الملحق cistanche deserticola

الكلمات الدالة

مضاد للالتهابات ، فيروسات الكبد ، مناعة فطرية ، مضاد للفيروسات ، الكبد ، MHC ، NF-B ، مضاد للالتهابات ، PRR.

1|مقدمة

يتعرض الكبد باستمرار لمجموعة كبيرة ومتنوعة من مسببات الأمراض (مثل الفيروسات والبكتيريا والطفيليات) التي يمكن أن تصيب العائل في المقام الأول من خلال 4 مسارات مختلفة ، بما في ذلك (1) السوائل الملوثة ، (2) لدغات البعوض المصابة ، (3) الطعام الملوث و (4) الهباء الجوي. ستركز هذه المراجعة على فيروسات التهاب الكبد التي تتكاثر في الكبد. تمت مناقشة الالتهابات البكتيرية والطفيلية للكبد في مكان آخر

تصيب الفيروسات الكبدية المدارية ما يقرب من 540 مليون شخص / سنة ، وتتسبب في حوالي 1.4 مليون حالة وفاة (تقارير منظمة الصحة العالمية) (الشكل 1). في حين أنها تمثل 65.7 في المائة فقط من جميع إصابات الكبد سنويًا ، فإن الفيروسات التي تنتقل عن طريق السوائل الملوثة تمثل 92 في المائة من الوفيات ذات الصلة (تقارير منظمة الصحة العالمية). بمجرد تحديد العدوى ، يمكن أن تؤدي فيروسات التهاب الكبد B (HBV) و C (HCV) و Delta (HDV) إلى التهاب الكبد الحاد (AH) والتليف والتليف الكبدي و / أو سرطان الخلايا الكبدية (HCC). فيروس الأقمار الصناعية ، HDV ، متاح.

ومع ذلك ، لا يزال المرضى غير المحصنين يعانون إما من التهاب الكبد المزمن B (CHB) أو التهاب الكبد B plus D (CHBD) وبالتالي يحتاجون إلى العلاج مدى الحياة باستخدام نظائرها من النواة (NA) ، و / أو بشكل عرضي مع pegylated-interferon alpha ( peg-IFN ، سنة واحدة أو سنتان في المدة) ، أو مزيج ؛ ومع ذلك ، فإن هذه العلاجات تؤدي إلى علاج وظيفي في<10% of patients, highlighting the need for the development of new therapeutic approaches.3 Co-infection with HDV, diagnosed in around 5% of CHB patients,3,4 accelerates the pathogenesis with a low response rate to peg-IFNα. Importantly, Bulevirtide, a viral entry inhibitor, has recently received a conditional authorisation to treat HDV-infected patients (under the name Hepcludex or Myrcludex B). Regarding HCV, new direct anti-viral agents (DAAs) can cure the infection in chronically infected patients.3 The human cytomegalovirus (HCMV) can also infect the liver but only as a secondary site and therefore will not be further discussed in this review.

يصيب فيروسان الكبد من خلال التلوث المعوي (الشكل 1): فيروس التهاب الكبد A (HAV) وفيروس التهاب الكبد E (HEV). أنها تمثل 24.9 في المائة من جميع التهابات الكبد و 4 في المائة من الوفيات ذات الصلة (منظمة الصحة العالمية). يمكن الوقاية من عدوى فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي ألف وفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي عن طريق التطعيم وقد يتسببان في الإصابة بالتهاب الكبد الوبائي. تم الإبلاغ أيضًا عن تسبب HEV في التهابات مزمنة في المرضى الذين يعانون من ضعف المناعة

أخيرًا ، تصيب 4 فيروسات كبدية مضيفها عن طريق لدغات البعوض (الشكل 1) ، وهي فيروس حمى الضنك (DENV) وفيروس غرب النيل (WNV) وفيروس الحمى الصفراء (YFV) وفيروس زيكا (ZIKV). أنها تمثل 9.3 في المائة من التهابات الكبد ، تعزى في الغالب إلى DENV و 4 في المائة من الوفيات ذات الصلة. ومع ذلك ، بسبب نقص المعلومات حول تأثير هذه الفيروسات الأربعة على الاستجابات المناعية الفطرية في المضيف ، ستتم مناقشة فيروسات التهاب الكبد فقط (أي HAV و HBV و HCV و HDV و HEV) في هذه المراجعة.

الأهم من ذلك ، أن الكبد ، الذي يتعرض لتركيزات عالية من المستضدات المشتقة من الغذاء ، يوصف بأنه مسبّب للتحمل .6 ومع ذلك ، غالبًا ما يُنظر إليه على أنه عضو لمفاوي ثانوي ، فإن جميع الخلايا مجهزة للتعرف على المضيف وتنبيهه بغزو مسببات الأمراض. يُعزى الانقسام الثنائي في الغالب إلى عتبة التحفيز العالية التي تتطلبها خلايا الكبد للتنشيط مقارنةً بالأعضاء الأخرى .8 وبالتالي ، فهي تمثل مأوى مثاليًا لمسببات الأمراض القادرة على تجنب التعرف عليها و / أو حدوث العدوى بسبب ضعف تنشيط المناعة.

يتكون الكبد السليم من (1) خلايا متنيّة ، وخلايا الكبد (70٪ من خلايا الكبد ؛ تشارك في الاستجابة المناعية للكبد) ، (2) ثلاث خلايا غير متنيّة خاصة بالكبد (NPCs): خلايا الكبد الجيبية البطانية (LSECs) ) (20 بالمائة ؛ يؤلف الجدار الجيبي) ، الخلايا النجمية الكبدية (HSCs) (5 بالمائة -8 بالمائة عند الهدوء ؛ الخلايا الليفية الكبدية) وخلايا كوبفر (KCs) (4 بالمائة ؛ الضامة المقيمة) و (3) NPCs غير محددة الكبد ، الموجودة في الدورة الدموية (الخلايا الوحيدة) و / أو التسلل إلى الكبد: الخلايا المتغصنة (DCs) والخلايا الليمفاوية. -خلايا T (MAIT) الثابتة المرتبطة والمجهزة بقدرات التعرف على المستضد .10 يمكن تنشيط خلايا MAIT بواسطة السيتوكينات أثناء الإصابة بالفيروسات. تنظيم توازن الأنسجة والالتهابات. تعد الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الأول من أكثر الخلايا السرطانية في الكبد وفرة

يستشعر الجهاز المناعي الفطري مجموعة واسعة من الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) بالإضافة إلى الأنماط الجزيئية المرتبطة بالخطر (DAMPs ؛ المتعلقة بخلل تنظيم الوظائف الخلوية). يتم التعرف على هذه الأشكال المحفوظة من خلال مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) ، والتي تعد المستقبلات الشبيهة بـ (TLR) أكبر عائلة .12 يتم التعبير عن العديد من PRR بواسطة الخلايا المقيمة في الكبد ، مما يسمح باستشعار واسع. محاولة فورية للتحكم في نمو الكائنات الحية الدقيقة أو تكرارها ، يليها عرض تقديمي عن جزيء مركب التوافق النسيجي الرئيسي II (MHC-II) للانخراط في استجابة أكثر تحديدًا. kappa B [NF-κB] ، أو Akt ، أو JAK-STAT أو مسارات عامل مضاد للفيروسات [IRF] ، والتي بدورها تؤدي إلى إنتاج المؤثرات (السيتوكينات أو IFN) المسؤولة عن التنسيق المناسب للاستجابة المناعية. { {9}} يستطيع هؤلاء الوسطاء المناعيون تحفيز المسارات المعنية بطريقة أوتوكرين و / أو نظير ، وبالتالي زيادة تنشيط كل من الخلايا المناعية المهنية وغير المهنية

وبالتالي ، لإنشاء والحفاظ على العدوى داخل الكبد ، فإن التهرب من هذه الآليات مطلوب من قبل مسببات الأمراض.

2|كيفية تثبيت العدوى في الكبد: منظور الفيروس

2.1|استراتيجية حصان طروادة

مثل الإغريق القدماء ، طور اثنان من فيروسات التهاب الكبد وسيلة لدخول الخلايا دون اكتشافها ، وبالتالي تجنب / تأخير تنشيط الاستجابة المناعية. لإثبات العدوى ، قد تنشأ مشاكل مختلفة (1) الوصول إلى الكبد ، (2) الوصول إلى الخلايا المتساهلة من الدورة الدموية و (3) الاختراق الفعال في الخلايا.

تصل مسببات الأمراض إلى الكبد بشكل رئيسي من خلال الدورة الدموية. وبالتالي ، فإن الوصول إلى الخلايا المتنيّة من الجيب الجيبي ، الذي يعبر البطانة المتكونة من LSECs ، غالبًا ما يكون أول حاجز يتم مواجهته. تم تجهيز LSECs بنوافذ فريدة تسمح بمرور العناصر الغذائية ومعظم الفيروسات. ومن الجدير بالذكر أنه في حالة وجود أمراض كبدية معينة مثل التليف ، يتم فقد النوافذ ، مما قد يمنع العديد من الفيروسات من الوصول إلى الخلايا المتساهلة. لذلك ، يستخدم Duck-HBV و HCV transcytosis من خلال LSECs و KCs. بينما يبدو أن Duck-HBV يتم مسحه بواسطة LSECs بطريقة غير محددة ، فإن 19 HCV يستخدم آلية بوساطة مستقبلات.

في الواقع ، يتفاعل HCV-E2 مع جزيء الالتصاق بين الخلايا المحدد بالتيار المستمر -3- الذي يلتقط مادة غير إنتجرين (DC-SIGN) وجزيء التصاق بين الخلايا الخاص بالكبد / العقدة الليمفاوية -3- ينتزع الإنتجرين (L-SIGN) على KCs و LSECs على التوالي. 20-22 ومع ذلك ، لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت هذه العملية تخدم فقط لمعالجة جسيمات HCV إلى LSECs fenestrae (الدخول السلبي) أو إذا كان HCV يخطف مسار المحاضرة هذا نحو انتقاله إلى مساحة Disse (الدخول النشط ). وتجدر الإشارة إلى أن HIV-gp120 (فيروس نقص المناعة البشرية ؛ والذي على الرغم من أنه ليس فيروسًا خاصًا بالكبد ، فقد ثبت أنه يصيب خلايا الكبد في المختبر وفي الجسم الحي) كما ثبت أنه يتفاعل مع DC-SIGN. ومع ذلك ، لا يزال من غير المعروف ما إذا كان هذا التفاعل وثيق الصلة بالانتقال الفيروسي في LSECs و / أو KCs ، ولا تزال أهمية هذه الآليات في الجسم الحي غير واضحة. الفيروس من التعرف عليه من خلال PRRs داخل الخلايا ، والذي يساعد الفيروسات على التهرب من التعرف المناعي كأثر جانبي.

أخيرًا ، بمجرد وصوله إلى خلايا الكبد ، يستخدم HCV ارتباط بروتيناته المغلف بالبروتينات الدهنية عالية / منخفضة جدًا / منخفضة الكثافة (HDLs / VLDLs / LDLs) لتعزيز الدخول الخلوي بوساطة المستقبل أو للدخول عن طريق اندماج الغشاء. 25

ومن ثم ، فإن HBV و HCV قادران على الاختباء من الجهاز المناعي وكذلك استخدام البروتينات المضيفة ، نحو استيعابها الفعال في الخلايا المتساهلة.

2.2|امسكني إذا استطعت: كيف تفلت فيروسات الكبد من التعرف عليها

2.2.1|الهروب خارج الخلية: المسار التكميلي والتهرب الممرض

يتيح المسار التكميلي التعرف الفعال على مسببات الأمراض المنتشرة التي تؤدي إلى إنتاج السيتوكينات الالتهابية ، وتجنيد الخلايا البلعمية وتحلل الممرض المعروف ؛ الآليات التي تحتاج الفيروسات إلى تجنبها لفعالية العدوى الفيروسية وانتشارها

يمكن تحقيق التهرب من التعرف على الجسم المضاد المعتمد على المكمل من خلال عدة آليات: (1) طلاء الجسيمات الفيروسية بواسطة البروتينات المضيفة ، (2) تكوين أشباه الأنواع بالطفرة و (3) الطعم الفيروسي. تم اقتراح HCV لتجنب التعرف على الأجسام المضادة من خلال ارتباط بروتينات الغلاف بالبروتينات الدهنية المضيفة والجليكان .25 وبالمثل ، يتم إفراز HAV و HEV في شكل شبه مغلف (eHAV و eHEV على التوالي) يخفي مكونات القفيصة / النواة المفرطة المناعة في عباءة غشاء مضيف .27 عامل مضيف آخر يتم تجنيده بنشاط على السطح الفيروسي لـ HCV هو CD59 (مثبط غشاء للتحلل التفاعلي). لذلك ، فإن تكوين مجمع هجوم الغشاء بوساطة مكمل .30 تشير الأدلة من المرضى أيضًا إلى دمج CD59 في HCV-virions (الشكل 2 ، النقطة رقم 1). أخيرًا ، يستخدم HCV و HBV exosomes لإحاطة البروتينات الهيكلية والمواد الوراثية (DNA و RNA) كما هو موجود في المرضى. تسهيل الدخول الخلوي عن طريق اندماج الإكسوسوم مع غشاء الخلية. لوحظت هذه الآلية أيضًا في أنواع أخرى من العدوى (مثل البكتيريا والفطريات والطفيلية) ، مما يبرز آلية زائدة عن الحاجة تستخدمها مسببات الأمراض لتجنب تنشيط المناعة والوصول بسهولة إلى الخلايا المستهدفة وإصابتها.

كآلية ثانية للتهرب التكميلي ، فإن HCV - ولكن أيضًا فيروسات RNA أخرى من عائلة Flaviviridae (DENV و ZIKV و YFV و WNV) - و HDV تختار الطفرات الناشئة في الحلقات الأكثر استهدافًا ، غالبًا بروتينات سطحية ، مما يعيق التعرف على الحاتمة وما يتبعها عرض مستضد بواسطة جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير. تولد هذه الاستراتيجية حاجة مستمرة لأجسام مضادة جديدة خاصة بالحلقة في المرضى .33،34 لتحقيق هذه الغاية ، كجزء أساسي من بنية الحاتمة ، يمكن أيضًا لتكوين وتوطين الجليكانات المرتبطة ببروتينات الغلاف الفيروسي ، مثل HCV-E2 35 تشكيل شبه الأنواع ، بالإضافة إلى إعاقة القضاء الفيروسي من خلال المسار التكميلي ، يمثل أيضًا عائقًا رئيسيًا في تطوير لقاح فعال ضد الفيروسات ذات الطفرات الناشئة بسرعة.

أخيرًا ، أثناء الإصابة بفيروس التهاب الكبد B ، يتم إفراز الجسيمات غير المعدية تحت الفيروس (التي تحتوي فقط على HBV-HBsAg المضمنة في غشاء دهني) بشكل زائد (104 -105 أكثر من الجسيمات المعدية). كطعم ضد جهاز المناعة ، وبالتالي يسمح للجسيمات المعدية التي لها نفس البنية الخارجية (HBV-HBsAg) بالاختباء في مرأى من الجميع. وبالتالي ، فإن مثبطات الدخول أو الأجسام المضادة الخاصة بفيروس التهاب الكبد B التي تتوسط في التخلص الفيروسي تتطلب توصيل فائض كافٍ من الجزيئات لضمان استهداف الجسيمات الفيروسية وتحت الفيروس.

إجمالاً ، تمكّن هذه الاستراتيجيات المختلفة HAV و HBV و HCV (بالإضافة إلى فيروسات flavivirus الأخرى) و HEV من الهروب من الموت بوساطة الأجسام المضادة والمكملات.

2.2.2|نظرة خاطفة على بوو: إخفاء الفيروسات داخل الخلايا

بمجرد دخولها إلى الخلايا المتساهلة ، تحتاج الفيروسات إلى تجنب التعرف المناعي داخل الخلايا عن طريق PRRs.

لهذا الغرض ، يُنشئ فيروس التهاب الكبد B شكلًا / حالة شبيهة بالمضيف تؤدي إلى استمرار وجود الفيروس داخل الكبد وإمكانية إعادة تنشيط المرض. يضع جينوم HBV في نواة الخلايا المصابة كهيكل شبيه بالكروموسوم ، cccDNA (DNA دائري مغلق تساهميًا) ، وبالتالي لا يشكل PAMPs. وهكذا ، حتى لو كان في بعض الظروف التجريبية الغريبة ، PRRs العصارة الخلوية قادرة على التعرف على جينوم HBV ، 37 فقط تم الكشف عن استجابات مناعية عابرة وضعيفة أو معدومة في خلايا الكبد بعد عدوى HBV الطبيعية. نتيجة لذلك ، يمكن للأدوية المزعزعة للنيوكليوكابسيد HBV أن تستعيد الكشف المناعي بواسطة مستشعرات الحمض النووي وقد أظهرت نتائج واعدة في الجسم الحي وفي المختبر .41

يمكن لـ HCV أيضًا التهرب من التعرف على العصارة الخلوية والتأكد من التركيز المحلي للعوامل ذات الصلة بالنسخ المتماثل عن طريق تعديل أغشية المضيف وإنشاء مقصورة جديدة (أي حويصلات ذات غشاء مزدوج بقطر 150 نانومتر).

إجمالاً ، تقلل هذه الاستراتيجيات من كمية PAMPs المتاحة للاعتراف بها.

3|فيروسات الكبد تضرب الظهر: المثبط النشط لاستشعار المناعة الفطرية

3.1|استهداف أجهزة الاستشعار المناعية المتخصصة

3.1.1|PRRs

يؤدي استشعار وتنشيط PRR إلى إحداث مسارات NF-B و IFN (تمت مناقشتها في القسم 3 ب) ، والتي تعد ضرورية لبدء إزالة مسببات الأمراض. لذلك ، طورت الفيروسات استراتيجيات لإخماد نشاط / تعبير PRR.

يتم تنظيم تعبير TLR9 و TLR3 و TLR2 في PBMCs و / أو خلايا الكبد الضامة و / أو خلايا الكبد من مرضى HBV-HBeAg المزمن 43-45 (الشكل 2 ، النقطة رقم 2). أيضًا ، يمكن لبروتين HBV-HBsAg ، من خلال الارتباط بـ CD14 (المستقبل المشترك TLR4) ، تقليل إشارات TLR4 في كل من المختبر وفي الجسم الحي (الشكل 2 ، النقطة رقم 2). ومع ذلك ، لا يمكن إعادة تلخيص تقليل تنظيم TLR خارج الجسم الحي عند استخدام محرضات مناعية قوية ، مما يشير إلى أنه يمكن التغلب على التثبيط بواسطة HBV فوق عتبة تنشيط معينة. PRR داخل الخلايا ، RIG-I 50 (الشكل 2 ، النقطة رقم 3).

وبالتالي ، من بين فيروسات التهاب الكبد ، فإن فيروس HBV ، هو الفيروس الوحيد الذي لا يؤدي إلى استجابات مناعية عند الإصابة الأولية ، وهو أيضًا الفيروس الوحيد الذي تطور نحو تثبيط فعال لتعبير و / أو نشاط PRR.

3.1.2|استهداف عرض MHC

ينتج عن التعرف الفعال على العوامل الممرضة تحميل الببتيدات المشتقة داخل الخلايا أو خارج الخلية على جزيئات MHC-I أو MHC-II ، على التوالي. الكبد هو العضو الوحيد الذي لا يعوق فيه الحاجز البطاني التقديم ، مما يسمح بتنشيط CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية .51

يعد استنفاد الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى (أي انخفاض وظيفة CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية) سمة مميزة لمرضى CHB. في الآونة الأخيرة ، تُعزى هذه الآلية ، جزئيًا على الأقل ، إلى عدم كفاية التحضير عن طريق الخلايا الكبدية أو LSEC. 52-54 على النقيض من ذلك ، أدى KC والتهيئة الكبدية DC إلى تنشيط الخلايا التائية ، ويرتبط ذلك بشكل مفترض بالتخليص الفيروسي. يشير هذا إلى تعديل تفاضلي وكفاءة عرض معقد التوافق النسيجي الكبير في خلايا الكبد أثناء الإصابة بفيروس التهاب الكبد بي. ومع ذلك ، فإن الآلية المحددة لم يتم حلها بعد. في المرضى المصابين بفيروس HBV-HDV ، فإن HDV ، عن طريق تحفيز مسار IFN ، يعزز عرض HBV. 55 حتى لو لم يكن كافياً لعكس استنفاد الخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى T ، إلا أنه مفيد لإزالة التهاب الكبد B أثناء العلاج بالخلايا التائية المهندسة ، مع تسليط الضوء أهمية تصميم علاجات جديدة مضادة للفيروسات لتفعيل الاستجابة المناعية الفطرية. من ناحية أخرى ، يتم تخفيف عرض MHC-I في الخلايا المصابة بفيروس التهاب الكبد الوبائي المعالجة بـ IFN ، مما يؤدي إلى انخفاض وظائف المستجيب للخلايا التائية CD8 بالإضافة إلى (الشكل 2 ، النقطة رقم 4).

إجمالاً ، يمكن لـ HBV و HCV التحايل على تنشيط الاستجابات المناعية عن طريق (1) تقليل التعرف الفطري و (2) الاستفادة من البيئات المسببة للتحمل أو تعديل العرض التقديمي بوساطة MHC.

3.2|تعديل مسارات المناعة الفطرية داخل الخلايا

3.2.1|مسارات إشارات المصب لـ PRRs

كما ذكرنا سابقًا ، يؤدي تنشيط PRR إلى تشغيل مسارين رئيسيين للإشارة: IRF و NF-B. يتم التحكم في تحريضها بواسطة جزيئات المحول الرئيسية ، وهي بروتين الإشارة المضاد للفيروسات للميتوكوندريا (MAVS ؛ استشعار الحمض النووي الريبي) ، STING (استشعار الحمض النووي) و MyD88 أو المحول المحتوي على مجال TIR الذي يحفز IFN (TRIF ؛ معظم إشارات TLR).

عند التعرف على فيروس RNA بواسطة RIG-I أو MDA5 ، يتم تنشيط MAVS مما يؤدي إلى تحريض إشارات NF-B وإفراز السيتوكين الالتهابي. ومع ذلك ، فإن MAVS تضعف في وظيفتها بسبب HAV و HCV و HBV ، 57،58 مما يؤدي إلى تضاؤل ​​الإشارات المناعية (الشكل 2 ، النقطة رقم 5i -5 ii). يتحقق هذا الضعف من خلال انقسام أو تدهور MAVS ، بوساطة (1) HCVNS3 / 4A (سيرين بروتياز) ، (2) HAV -3 ABC (بروتياز السيستين) 57،59،60 و (3) HBV-HBx ( من خلال تواجد Lys136) .58 من الملاحظ ، باستثناء HCV ، الذي لوحظ أيضًا انشقاق بواسطة البروتياز المشفر بالفيروس في الجسم الحي ، تم إجراء معظم هذه الدراسات فقط في المختبر (العدوى أو الإفراط في التعبير عن البروتينات الفيروسية). ومع ذلك ، يمكن لهذا النمط الظاهري أن يفسر انخفاض السيتوكينات المؤيدة للالتهابات التي لوحظت في المرضى.

STING ، مستشعر الحمض النووي الخلوي ، يتفاعل بشكل مستقل مع كل من MAVS و TBK1 (بروتين يقع على مفترق طرق إشارات NF-B و IRF) ، مما يؤدي إلى تنشيط NF-B و IRF3 / 7 والإنتاج اللاحق لـ IFN و cytokine. تم منع تفاعل STING مع TBK1 بواسطة HCV-NS4B61 (الشكل 2 ، النقاط # 6-7). وبالمثل ، فإن التفاعل بين TBK1 / IKKε و DEAD box RNA هيليكس (DDX3 ؛ المتورط في تحريض IFN-I) تم إلغاؤه بواسطة HBVPol62 (الشكل 2 ، النقطة رقم 8) وعملية إزالة التقلص ، المطلوبة لـ RIG-I / TBK1 التنشيط ، يتم تقليله بواسطة مجالات إنزيم البروتياز (PCP) الشبيهة بغراء HEV-ORF1 (الشكل 2 ، النقطة رقم 9) .63 بعد ذلك ، يتم منع تنشيط IRF3 / 7 المصب. بالإضافة إلى ذلك ، يتم منع IRF3 / 7 بشكل مباشر في المختبر من خلال الحصار المفروض على فسفرة IRF3 بوساطة بولي (I: C) أو تدهور IRF7 mRNA كما تم تنفيذه بواسطة مجال HEV-ORF1 X و HBV-HBsAg ، على التوالي (الشكل 2 ، النقطة رقم 10 ) .63 ، 64

في المختبر ، يمكن إعاقة إشارات TLR3 و TLR4 عن طريق تعديل التعبير عن جزيء المحول TRIF. ينقسم TRIF ويتحلل إما بشكل مباشر أو من خلال تنشيط كاسباس بواسطة HCVNS3 / 4A و HCV-NS4B و HAV -3 البروتياز الفيروسي المضغوطة 65،66 (الشكل 2 ، النقطة رقم 11). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يمنع HBV و HCV إشارات TLR المعتمدة على MyD 88- (أي معظم الأعضاء الآخرين في عائلة TLR) من خلال عزل أو تدهور جزيئات الإشارة TRAM و TRAF6 ، وبالتالي منع تنشيط المناعة 67،68 (الشكل 2 ، النقطة # 12-13).

مزيد من المصب ، يتم استهداف جزيئات إشارات مسار NF-B في العديد من التهابات الكبد. في حين تم وصف مسارين للإشارات NF-B (أي المسار الكنسي المستحث من خلال NEMO والمسار غير الكنسي الناجم من خلال NIK) ، فإن المسار المتعارف عليه هو فقط المستهدف من فيروسات التهاب الكبد. أحد الأهداف الرئيسية في السلسلة هو مجمع IKK ، المكون من NEMO (يُطلق عليه أيضًا IKKy) و IKK و IKK. يعد ارتباط مجمع تجميع سلسلة اليوبيكويتين الخطي (LUBAC) مع NEMO ضروريًا لتنشيطه المناسب ، وهي عملية تمنعها الارتباط التنافسي لـ HCV-NS3 بـ LUBAC69 (الشكل 2 ، النقطة # 14i). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يتحلل مجمع IKK من خلال انقسام NEMO بواسطة HAV -3 C في بقايا Q304 (الشكل 2 ، النقطة رقم 14ii). بعد ذلك ، يشير المسار القانوني عبر مجمع IκB ، المكون من IκB و IκB. يؤدي معالجة اليوبيكويتين بوساطة مجمع IκB إلى البروتوزوم بواسطة E3 ubiquitin ligase TRCP إلى إطلاق مجمع NF-B ، مما يتيح نقله إلى النواة. يتم منع هذه العملية عن طريق ربط HEV-pORF2 بـ E3 ubiquitin ligase TRCP71 ، 72 (الشكل 2 ، النقطة رقم 15). أخيرًا ، يتم منع انتقال العديد من الوحدات الفرعية NF-B ، وخاصة RelA (أو p65) ، إلى النواة بواسطة HCV-core و HCV-polyprotein ، والذي ظهر في DCs البشرية 73 (الشكل 2 ، النقطة رقم 16).

إجمالاً ، يسلط تثبيط المستشعرات (MAVS و STING) أو جزيئات المحول (TRIF و MyD88) أو مسار NF-B الضوء على تنشيط دون المستوى الأمثل للاستجابات المناعية عند الإصابة بفيروس التهاب الكبد. على الرغم من عدم وجود تأكيد في المرضى ، إلا أن هذه الآليات المثبطة لمسارات إشارات NF-B و IRF يمكن أن تسهم في انخفاض مستويات الوسطاء الالتهابيين الذين لوحظوا في المرضى المصابين.

3.2.2|مستقبلات IFN في اتجاه مجرى النهر

يرتبط IFN-I (IFN و IFN) و IFN-II (IFN) بمستقبلات كل منهما ، IFNAR و IFNGR ، وينشطان إشارات المصب. بعد ذلك ، يتم تحفيز الجينات المحفزة للإنترفيرون (ISGs) ، مما يعزز النشاط المضاد للفيروسات. تجدر الإشارة إلى أنه بصرف النظر عن الآليات المثبطة الموضحة ، فإن بعض الفيروسات تؤدي إلى إنتاج IFN من خلال التعرف على PRR لأحماضها النووية ، مثل اكتشاف HCV بواسطة RIG-I واكتشاف HDV بواسطة MDA -5. ومع ذلك ، تشير بعض الأدلة إلى التداخل مع مسار IFN ، والذي يمكن أن يثبط مزيدًا من التنشيط المناعي حتى بعد التعرف على العوامل الممرضة بنجاح.

أولاً ، في خلايا الورم الكبدي ، يتم منع التعبير عن IFNAR أو تنشيطه والإشارة من خلال جزيء المحول Tyk2 بواسطة HCV و HDV ، على التوالي 74،75 (الشكل 2 ، النقاط # 17-18). علاوة على ذلك ، يتم منع نشاط عوامل النسخ STAT1 / 2 (محول الإشارة ومنشط النسخ) بواسطة بروتينات HBV-Pol و HDV من خلال إضعاف الفسفرة و / أو الإزاحة النووية في المختبر 74،76 (الشكل 2 ، النقطة رقم 19) . تم تأكيد تثبيط HBV بوساطة الانتقال النووي STAT1 / 2 في خزعات الكبد لمرضى CHB. على الرغم من عدم وجود دراسات على مرضى HDV ، إلا أن التثبيط الملحوظ يمكن أن يفسر جزئيًا انخفاض فعالية علاج IFN في مرضى HDV.

علاوة على ذلك ، تشير بعض الأدلة إلى التثبيط المباشر لتعبير ISG ، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج المؤثرات المضادة للفيروسات المهمة ، مثل مقاومة فيروس myxovirus A (MxA) ، والتي لوحظت فقط في HBV المنقول بفيروس HBV ، والعنصر الثلاثي 22 (TRIM22) البروتين ، كما رأينا في خلايا الكبد البشرية الأولية وخزعات الكبد 77،78 (الشكل 2 ، النقطة رقم 20). يمكن أن يكون هذا التثبيط المزدوج (أي للإشارة والتعبير عن المستجيب) آلية تطورية لضمان التحكم في الاستجابات المناعية المضادة للفيروسات أثناء العدوى. علاوة على ذلك ، أظهرت الدراسات في المختبر انخفاضًا في نشاط محفز IFN-ß الناجم عن الالتهام الذاتي الناجم عن HCV في الخلايا المضيفة.

باختصار ، تعد إشارات IFN ، التي تؤدي إلى التعبير عن ISGs ، أمرًا بالغ الأهمية للسيطرة على عدوى الفيروس مما يجعلها هدفًا مميزًا لـ HBV و HCV و HDV للتهرب من جهاز المناعة وتعيين عدوى مستمرة.

3.3|تعديل الخلايا المناعية الفطرية

فيروسات التهاب الكبد قادرة أيضًا على تعديل عدد الخلايا المناعية الفطرية ذات الوظائف المضادة للفيروسات ، من خلال (1) زيادة الخلايا المناعية الكابتة أو (2) تثبيط الانتشار / تحريض موت الخلايا المبرمج.

الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع العظمي (MDSCs) ، على سبيل المثال ، تفضل بيئة مثبطة للمناعة. تم العثور عليها على نطاق واسع في الكبد في المرضى المصابين بعدوى فيروس التهاب الكبد B 80،81 بالإضافة إلى زيادة في الدورة الدموية للمرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي (الشكل 3- أ). في مرضى CHB ، تم أيضًا ربط الزيادة في MDSC بانخفاض تنشيط الخلايا التائية. 3 أ).

على العكس من ذلك ، يُظهر مرضى التهاب الكبد المزمن عددًا أقل من الخلايا الكبدية القاتلة الطبيعية ، بعد زيادة تعبير KLRG1 (مستقبلات مثبطة لمفاوية) (الشكل 3 أ). يرتبط مستوى KLRG1 عكسياً بقدرة الخلايا القاتلة الطبيعية على التكاثر وإنتاج IFN. يتم تقليل الخلايا NKT الثابتة الشبيهة بالفطرة بشكل كبير في مرضى CHB ، وتظهر خلايا iNKT المتبقية تنشيطًا شاذًا استجابةً لمنبه المحدد 84 (الشكل 3 أ). علاوة على ذلك ، تنخفض خلايا MAIT في دم المرضى المصابين بعدوى HBV و HCV و HDV المزمنة وكذلك في العدوى المشتركة HCV / HIV 85 (الشكل 3 أ). في مرضى HBV ، يرتبط عدد خلايا MAIT الكبدية عكسياً بتليف الكبد والالتهاب. ومع ذلك ، لم يظهر تحريض موت الخلايا المبرمج MAIT بواسطة هذه الفيروسات ، وتم تفسير انخفاض الخلايا بدلاً من ذلك من خلال تنشيط المناعة المستمر أثناء العدوى المزمنة.

بالإضافة إلى عدد الخلايا ، تطور الفيروسات استراتيجيات للتدخل في استقطاب الخلايا المناعية (أي الأنماط الظاهرية المؤيدة للالتهابات مقابل الأنماط المضادة للالتهابات) وعلى وجه الخصوص ، ملف إفراز السيتوكين ، وهو جانب رئيسي من الأنماط الظاهرية للخلايا المناعية. في الواقع ، فإن زيادة الإفرازات المضادة للالتهابات مع تثبيط الإفرازات المؤيدة للالتهابات توفر بيئة عالية التحمل ومناسبة لتأسيس العدوى والحفاظ عليها.

السيتوكينات المسببة للالتهابات مثل IL المشتق من PBMC -12 (التحفيز خارج الجسم الحي) و / أو IFNy و TNF المشتق من الخلايا MAIT يتم تنظيمها في مرضى HBV و HCV المزمن 85 ، 86 (الشكل {6} } ب ، النقطة رقم 1-2). غالبًا ما يتم وصف تقليل السيتوكينات الأخرى مثل IL -1 أو TNF أو IL -6 أو IFN-I في المختبر (مثل KCs البشرية) ، باستخدام الفيروسات أو بروتينات فيروسية محددة ، ولكن يمكن أيضًا أن تساهم في انخفاض الاستجابات المؤيدة للالتهابات التي لوحظت في مرضى التهاب الكبد B و HCV 8،87 (الشكل 3- ب ، النقطة رقم 1،3).

من ناحية أخرى ، يتم تنظيم السيتوكينات المضادة للالتهابات (IL -10 ، TGF-) و / أو الواسمات السطحية (CD163) في المرضى الذين يعانون من HBV8 ، 86 ، 88 (الشكل 3- ب ، النقطة # 4-5) ​​وكذلك النماذج المصلية والمختبرية لعدوى التهاب الكبد الوبائي (الشكل 3- ب ، النقطة رقم 4) .89

تزيد فيروسات التهاب الكبد من تثبيط الاستجابات المناعية عن طريق تعديل المستقبلات السطحية وروابطها التي تؤثر على تنشيط الخلايا المناعية والتثبيط والاستماتة. في الواقع ، لوحظ انتفاخ FasL في KCs مرضى HBV ، لصالح موت الخلية 90 (الشكل 3 ب ، النقطة رقم 6). وتجدر الإشارة إلى أنه تم العثور على ملاحظات مماثلة مع عدوى فيروسية أخرى ولكن لم يتم تأكيدها بعد لدى المرضى .87 والأكثر وضوحًا هو التعبير المحسن عن بروتينات / مستقبلات نقطة التفتيش المثبطة ، مما يضعف نشاط CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية وبالتالي الاستجابات المناعية المضادة للفيروسات ، والذي تم عرضه على الكبد من مرضى CHB (مثل PD -1) وخلايا MAIT لمرضى HBV و HCV المزمنين (مثل PD -1 ، CTLA -4). يشير ملف تعريف التعبير هذا إلى النمط الظاهري للخلية المناعية المنهكة 91-93 (الشكل 3 ب ، النقطة رقم 7). يتم أيضًا منع تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية بشكل مباشر عن طريق تقليل تنظيم مستقبلات التنشيط NKG2D في مرضى HCV89 و CHB 94 (الشكل 3 ب ، النقطة رقم 8). إلى جانب ذلك ، يقلل HCV من التعبير عن مستقبلات التنشيط NKp46 و NKp30 في المختبر 95 (الشكل 3 ب ، النقطة رقم 9).

أخيرًا ، يتم إعاقة تنشيط DC والهجرة نحو الأعضاء اللمفاوية ، وهو أمر مهم لتحريض الاستجابات المناعية التكيفية ، في المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي.

لذلك ، يمكن لـ HBV و HCV و HDV تعديل العدد والنمط الظاهري واستجابة الخلايا المناعية الفطرية لخلق بيئة تحمّل يكون فيها تنشيط الخلايا الليمفاوية ضعيفًا بشدة. وبالتالي ، يمكن لهذه الفيروسات أن تحافظ على عدوى مزمنة لعقود ، مما يؤدي إلى تطور غير منضبط للمرض ، مثل سرطان الكبد.

4|نحو مستقبل علاج التهاب الكبد

توجد بالفعل مجموعة كبيرة من العلاجات ضد فيروسات التهاب الكبد. قد تستهدف هذه العلاجات خطوات مختلفة من دورة حياة العامل الممرض ، مثل دخول الفيروس (بوليفيرتايد ضد HBV و HDV ...) ، والتكاثر (النواة (t) نظائرها ضد الفيروسات المختلفة ...) والخروج (بوليمرات الأحماض النووية ضد HBV و HCV و HDV ). ومع ذلك ، على الرغم من أن هذه العلاجات فعالة للسيطرة على العدوى ، إلا أنها غالبًا لا تكفي للقضاء عليها تمامًا و / أو تأتي مع آثار جانبية قوية. وبالتالي ، لا يزال تطوير علاجات جديدة مطلوبًا.

تم بذل جهد كبير في العقد الماضي للقضاء على عدوى التهاب الكبد وخاصة العدوى الكبدية المزمنة. في الآونة الأخيرة ، تم تطوير علاج يؤدي إلى السيطرة على التهاب الكبد C والقضاء عليه. يستهدف Glecaprevir و pibrentasvir (MAVIRET) البروتينات الفيروسية NS3 / 4A و NS5A ، والتي ، كما هو موضح في هذه المراجعة ، تشارك في العديد من آليات الهروب المناعي وأظهرت كفاءة كبيرة في تقليل البارامترات الفيروسية ، وهو نمط ظاهري طويل الأمد .97 ومع ذلك ، تحد تكلفة هذا العلاج من إمكانية الوصول إليه لجميع المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي. بذلت جهود مماثلة لإيجاد علاج للمرضى المصابين بالتهاب الكبد الفيروسي و HDV. على الرغم من أن العديد من أنواع DAA (مثل Bulevirtide و Lonafarnib و capsid modulators.…) 98-100 قيد التحقيق حاليًا لعلاج هؤلاء المرضى ، لم يظهر أي منها تأثير علاجي في الجسم الحي حتى الآن.

بينما يتم بذل الجهود لتطوير DAAs محددة لاستهداف هذه الفيروسات ، تم متابعة محور آخر من العلاجات ، وهو استعادة و / أو تعديل الاستجابات المناعية الفطرية.

يمكن استخدام مثل هذه المعالجات كعلاج أحادي أو مشترك والذي يحتوي على جزيئات موجودة بالفعل (مثل DAAs). في الواقع ، قد يكون أول خفض للضغط الفيروسي على الجهاز المناعي الفطري باستخدام DAA ثم تنشيط الاستجابات المناعية هو المفتاح المفقود لإزالة فيروس التهاب الكبد ، كما هو مقترح للقضاء على فيروس التهاب الكبد. تعتبر في تطوير العلاجات. في الواقع ، يمكن أن تكون نتيجة آلية تطورية لضمان بقاء الفيروس ، مما يبرز أن تفعيلها يمكن أن يقضي على العدوى.

أولاً تمشيًا مع هذه الأساليب ، يتم التحقيق على نطاق واسع في الأجسام المضادة المعادلة (bNAbs) ، مع كل من أنشطة تثبيط الدخول والتحييد. أظهر 102 bNAbs المعزولة من المرضى الذين تم شفائهم من التهاب الكبد C نشاطًا فعالًا للتحييد ضد التهاب الكبد C. مسار الهروب (أي eHAV و eHEV و HBV ؛ الجدول 1). ومع ذلك ، فإن التعزيز المعتمد على الجسم المضاد (ADE) يمثل تحديًا كبيرًا في تطوير bNAbs. تسيء بعض الفيروسات استخدام الأجسام المضادة "المعادلة" (مع نشاط معادل ضعيف و / أو تركيزات منخفضة في الدم) لإصابة الخلية عبر آلية تعتمد على FcR.

علاوة على ذلك ، فإن التوازن الهش بين الاستجابات المضادة للالتهابات أمر بالغ الأهمية للقضاء على مسببات الأمراض والوقاية من تلف الكبد. يمكن تصور عدة طرق لمواجهة التلاعب بمسببات الأمراض في الاستجابة الالتهابية.

من ناحية أخرى ، يمكن تحقيق زيادة في الاستجابات المؤيدة للالتهابات من خلال وسائل مختلفة. تم اعتبار العلاجات باستخدام ناهضات PRR إلى حد كبير في العقد الماضي حيث يمكنها (1) تحفيز إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والجزيئات الأخرى المضادة للأمراض ، (2) زيادة التعبير عن المستشعرات نفسها من خلال حلقة تغذية مرتدة إيجابية ، ( ج) تعديل الأنماط الظاهرية للخلايا (المضادة للالتهابات) و (4) تفضل توظيف الخلايا المناعية الأخرى. في الوقت الحاضر ، تُستخدم ناهضات PRR بشكل أساسي كمواد مساعدة في اللقاحات ، ولكنها تُعتبر تدريجياً عوامل قائمة بذاتها. العديد من الاختبارات في المختبر وفي الجسم الحي لهذه المواد المنبهة جارية حاليًا في سياق عدوى فيروس التهاب الكبد ، ويتم اختبار بعضها بالفعل في التجارب السريرية 107-116 (الجدول 1). ينبغي النظر في تمديد هذه الاختبارات لمسببات الأمراض المعروف عنها خلل في تنظيم مسارات معينة ، مثل ناهضات TLR3 ضد عدوى فيروس التهاب الكبد B ، لأن HBV يقلل من تعبير TLR3 في المرضى 110 (الجدول 1).

أيضًا ، تم استخدام الإدارة النظامية المباشرة للوسطاء الالتهابيين لعقود كعلاج ضد العدوى الفيروسية (مثل ربط IFN ضد HBV و HDV) ، لكن فعاليتها المحدودة (أي انخفاض معدل القضاء على الفيروس) وآثارها الجانبية القوية لا تفعل ذلك. جعله عاملاً واعدًا لمستقبل علاج فيروس التهاب الكبد. لعقود من الزمان ، تم اختبار وسطاء التهابات أخرى لعلاج فيروسات التهاب الكبد ولكنهم أظهروا فعالية محدودة أو عدم وجود فائدة إضافية مقارنة بالعلاجات المتاحة بالفعل (مثل IFN ضد HBV). يمكن تصور وسطاء أخرى مؤيدة للالتهابات ذات تأثيرات أكثر فاعلية مضادة للفيروسات (على سبيل المثال IL -1 ، مستقبلات lymphotoxin). إلى الآثار الجانبية الهائلة مثل العواصف الخلوية. في الواقع ، فإن الإعطاء عن طريق الوريد غير معقول للعلاج طويل الأمد ، خاصة عند التفكير في العوامل المنشطة للمناعة ، بينما يتطلب الإعطاء عن طريق الفم عبورًا فعالًا لجدار الأمعاء.

بالإضافة إلى زيادة المؤثرات المؤيدة للالتهابات ، قد يكون تقليل الاستجابات المضادة للالتهابات كافيًا أو على الأقل خطوة أولى نحو تنشيط الاستجابة المناعية الفطرية الوظيفية. أظهر التثبيط المباشر للسيتوكينات المضادة للالتهابات (مثل TGF- ، IL -10) إما عن طريق الجزيئات الصغيرة أو الأجسام المضادة المعادلة ، نتائج رائعة في علاج العديد من السرطانات ويجب أن يُتوخى مع مسببات أمراض الكبد التي تستهدف هذه الاستجابات (على سبيل المثال HBV) 121-123 (الجدول 1). بالإضافة إلى ذلك ، تم استخدام العديد من الجزيئات لاستهداف النمط الظاهري المضاد للالتهاب الذي يتم عرضه غالبًا بواسطة الضامة المرتبطة بالورم (TAMs) ، كما هو موصوف على نطاق واسع من قبل الآخرين. CCR2 و CB839 على التوالي) ، في إدارة عدوى فيروس التهاب الكبد B و HCV حيث تعرض الخلايا الضامة نمطًا ظاهريًا مشابهًا (الجدول 1). قد تكون MDSCs ، التي يتم تجنيدها في حالات العدوى بفيروس التهاب الكبد B و HCV ، أهدافًا علاجية أيضًا. يتم حاليًا تطوير استراتيجيات تهدف إما إلى استنفاد هذه الخلايا أو تثبيط تجنيدها ، كما هو مقترح لبعض أنواع العدوى باستخدام ناهضات Gemcitabine أو LXR ، من بين أمور أخرى. ، حمض الريتينويك المتحول بالكامل ، والذي ثبت أنه يستعيد الاستجابات المضادة للفيروسات ويحد من تكاثر الفيروس في الخلايا من المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد B. تُجرى تجارب سريرية على هذه المركبات من أجل العلاج المضاد للسرطان ، لكن البيانات المتاحة محدودة حتى الآن. 126 بالتوازي ، ستساعد زيادة تجنيد الخلايا المناعية "الإيجابية" في الكبد ، ولا سيما الخلايا الموضعية ، على تنفيذ الاستجابات المناعية القوية وتنشيطها. خلايا تي محددة. تمت دراسة زيادة عدد DC و / أو تثبيط DC في أمراض مختلفة ويجب أخذها في الاعتبار لعدوى HCV ، حيث لوحظ تعديل مماثل (الجدول 1). وبالمثل ، أظهر تعديل تعداد الخلايا القاتلة الطبيعية نتائج واعدة

أخيرًا وليس آخرًا ، تم استخدام تعديل المستقبلات المثبطة في علاج العديد من أنواع السرطان ويمكن / ينبغي إعادة توجيهها لعلاج التهابات الكبد. تم بالفعل اختبار العلاجات المضادة لـ PD-L1 -1 / PD-L1 ضد عدوى فيروس التهاب الكبد B و HCV مما أدى إلى تحسين تنشيط الاستجابة المناعية الوظيفية 129،130 (الجدول 1). ومع ذلك ، لا تزال البيانات من التجارب السريرية مع مرضى مصابين بالسرطان بعيدة المنال. إلى جانب ذلك ، أظهر الحصار المفروض على المستقبلات المثبطة الأخرى نتائج مشجعة في الإصابة بفيروس التهاب الكبد B ، بمفرده أو بالاشتراك مع مضادات PD {9}} / PD-L1 ، وبالتالي يجب أخذها في الاعتبار أيضًا. 131 استفادت جميع هذه الاستراتيجيات من العلاج المركب مع DAA المخفض للفيروسات ، مما يثبت الحاجة إلى العلاج المشترك وكفاءته.

5|خاتمة

تصف هذه المراجعة كيف طورت فيروسات التهاب الكبد طيفًا واسعًا من الآليات لتفادي الاستجابات المناعية الفطرية والحفاظ على العدوى في الكبد. علاوة على ذلك ، بينما ناقشنا فقط تأثير فيروسات التهاب الكبد على الاستجابات المناعية الفطرية للكبد ، يمكن العثور على أنماط ظاهرية / آليات شائعة في عدوى مسببات أمراض الكبد الأخرى ، أي الفيروسات والبكتيريا والطفيليات الأخرى. إن الاستهداف العلاجي لواحدة أو أكثر من هذه الآليات يمكن أن يعزز فعالية العلاجات الحالية أو يؤدي إلى تطوير علاجات جديدة للقضاء على فيروسات التهاب الكبد.

تضارب المصالح

الكتاب ليس لديهم تضارب المصالح إلى إعلان.

مساهمة المؤلفين

تنظيم البيانات: MD و MDS و SS. كتابة المخطوطات: MD و MDS و SS و MH و DD و SFD. إعداد الأشكال: MD.

بيان توافر البيانات

الأرقام متاحة من الكاتبة المقابلة ، الدكتورة سوزان فور- دوبوي ، بناءً على طلب معقول.

مراجع

1. ويسبلينجهوف إتش ، أبليتون دل. الالتهابات البكتيرية للكبد. في: ويبر أو ، بروتزر يو ، محرران. التهاب الكبد المقارن. بيرخويزر. 2008. ص. 143-160. دوى: 10.1007 / 978-3-7643-8558-3_8

2. Ekpanyapong S، Reddy KR. الالتهابات الفطرية والطفيلية للكبد. جاسترونتيرول كلين نورث آم. 2020 ؛ 49: 379-410.

3. Lanini S و Ustianowski A و Pisapia R و Zumla A و Ippolito G. التهاب الكبد الفيروسي: المسببات المرضية وعلم الأوبئة والانتقال والتشخيص والعلاج والوقاية. تصيب ديس كلين شمال صباحا. 2019 ؛ 33: 1045-1062.

4. Alfaiate D ، Clément S ، Gomes D ، Goossens N ، Negro F. التهاب الكبد المزمن D وسرطان الخلايا الكبدية: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للدراسات القائمة على الملاحظة. J هيباتول. 2020 ؛ 73: 533-539.

5. Kamar N، Izopet J، Dalton HR. عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي المزمن وعلاجها. ياء نوتر أكسب هيباتول. 2013 ؛ 3: 134-140.

6. راكانيللي الخامس ، ريهيرمان ب. الكبد عضو مناعي. أمراض الكبد. 2006 ؛ 43: S 54- S62.

7. Faure-Dupuy S و Vegna S و Aillot L وآخرون. توصيف تعبير مستقبلات التعرف على الأنماط ووظائفها في الخلايا الأولية للكبد وخطوط الخلايا المشتقة. J الفطرية المناعية. 2018 ؛ 10: 339-348.

8. Faure-Dupuy S و Delphin M و Aillot L وآخرون. تعديل وظيفة الضامة الكبدية الناجم عن فيروس التهاب الكبد B يعزز عدوى خلايا الكبد. J هيباتول. 2019 ؛ 71: 1086-1098.

9. Ishibashi H و Nakamura M و Komori A و Migita K و Shimoda S. هندسة الكبد ووظيفة الخلية والمرض. سيمين إمونوباثول. 2009 ؛ 31: 399.

10. ليو إم ، تشانغ سي. دور الخلايا اللمفاوية الفطرية في أمراض الكبد المناعية. الجبهة المناعية. 2017 ؛ 8: 695.

11. فان ويلجنبرغ B ، Scherwitzl I ، Hutchinson EC ، وآخرون. يتم تنشيط خلايا MAIT أثناء العدوى الفيروسية البشرية. نات كومون. 2016 ؛ 7: 11653.

12. Gulati A ، Kaur D ، Krishna Prasad GVR ، Mukhopadhaya A. وظيفة PRR لمستقبلات المناعة الفطرية في التعرف على البكتيريا أو الروابط البكتيرية. أدف إكسب ميد بيول. 2018 ؛ 1112: 255-280.

13. Luangsay S، Ait-Goughoulte M، Michelet M، et al. التعبير ووظيفة المستقبلات الشبيهة بـ RIG و Toll في خلايا HepaRG. J هيباتول. 2015 ؛ 63: 1077-1085.

14. Blum JS، Wearsch PA، Cresswell P. مسارات معالجة المستضد. Annu Rev Immunol. 2013 ؛ 31: 443-473.

15. صن SC. مسار NF-B غير المتعارف عليه في المناعة والالتهابات. نات ريف إمونول. 2017 ؛ 17: 545-558.

16. Vergadi E ، Ieronymaki E ، Lyroni K ، Vaporidi K ، Tsatsanis C. مسار إشارات Akt في تنشيط البلاعم واستقطاب M1 / ​​M2. ياء إمونول. 2017 ؛ 198: 1006-1014. 17. Mesev EV ، LeDesma RA ، Ploss A. فك النوع الأول والثالث من إشارات الإنترفيرون أثناء العدوى الفيروسية. نات ميكروبيول. 2019 ؛ 4: 914-924.

18. Poisson J ، Lemoinne S ، Boulanger C ، et al. الخلايا البطانية الجيبية للكبد: علم وظائف الأعضاء ودورها في أمراض الكبد. J هيباتول. 2017 ؛ 66: 212-227.

19. برينر KM ، شالر H ، Knolle PA. امتصاص الخلايا البطانية لفيروس التهاب الكبد B: مفهوم جديد لاستهداف الكبد للكائنات الدقيقة الموجهة للكبد. أمراض الكبد. 2001 ؛ 34: 803-808.

20. Pöhlmann S، Zhang J، Baribaud Frédéric، et al. تتفاعل البروتينات السكرية لفيروس التهاب الكبد الوبائي C مع DC-SIGN و DC-SIGNR. ياء فيرول. 2003 ؛ 77: 4070-4080.

21. Pohlmann S ، Soilleux EJ ، Baribaud F ، et al. DC-SIGNR ، وهو متماثل DC-SIGN يتم التعبير عنه في الخلايا البطانية ، ويرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية والقردة وينشط العدوى في trans. Proc Natl Acad Sci USA. 2001 ؛ 98: 2670-2675.

22. Gardner JP ، Durso RJ ، Arrigale RR ، et al. L-SIGN (CD 209L) هو مستقبل التقاط خاص بالكبد لفيروس التهاب الكبد C. PNAS. 2003 ؛ 100: 4498-4503.

23. Geijtenbeek TBH، Kwon DS، Torensma R، et al. DC-SIGN ، بروتين رابط لفيروس نقص المناعة البشرية خاص بالخلايا التغصنية -1- يعزز انتقال العدوى للخلايا التائية. خلية. 2000 ؛ 100: 587-597. 24. Halary F ، Amara A ، Lortat-Jacob H ، et al. مطلوب ارتباط الفيروس المضخم للخلايا البشرية بـ DC-SIGN لعدوى الخلايا المتغصنة والعدوى العابرة للخلايا المستهدفة. حصانة. 2002 ؛ 17: 653-664.

25. دي لورنزو C ، أنجوس AGN ، باتيل أ. آليات تفادي فيروس التهاب الكبد الوبائي سي من الأجسام المضادة المعادلة. الفيروسات. 2011 ؛ 3: 2280-2300.

26. Rosbjerg A ، Genster N ، Pilely K ، Garred P. آليات التهرب التي تستخدمها مسببات الأمراض للهروب من مسار مكمل الليكتين. ميكروبيول أمامي. 2017 ؛ 8: 868.

27. Feng Z، Lemon SM. نظرة خاطفة على بوو: اختطاف الأغشية والتسبب في التهاب الكبد الفيروسي. اتجاهات ميكروبيول. 2014 ؛ 22: 59-64.

28. Agrawal P، Nawadkar R، Ojha H، Kumar J، Sahu A. تكمل استراتيجيات المراوغة للفيروسات: نظرة عامة. ميكروبيول أمامي. 2017: 8: 1117-1136.

29. Conde JN، Silva EM، Barbosa AS، Mohana-Borges R. النظام التكميلي في حالات العدوى بالفيروس المصفري. ميكروبيول أمامي. 2017 ؛ 8: 213-220.

30. Zhang R ، Liu Q ، Liao Q ، Zhao Y. CD59: هدف واعد للعلاج المناعي للورم. Oncol المستقبل. 2018 ؛ 14: 781-791.

For more information:1950477648nn@gmail.com