الدهن وقطرات الشحوم من المسببات المسببة لمرض الكلى المزمن ، كيف تمسكها؟

أشارت الدراسات السابقة إلى أن التليف النُبيبي الخلالي هو الآلية المرضية الرئيسية لتطور مرض الكلى المزمن (CKD) والفشل الكلوي. ومع ذلك ، فقد وجدت الدراسات الحالية أن موت خلايا الدم وفقدان الوظيفة لا ينفصلان أيضًا عن تطور مرض الكلى المزمن. ترتبط هذه الأمراض بمرض السكري وارتفاع ضغط الدم ولكنها تنطوي أيضًا على آلية يتم التغاضي عنها لتراكم الدهون في الحمة الكلوية وظهور قطرات الدهون (LD) في خلايا الكلى.

انقر لاستخراج مستخلص tubulosa لمرض الكلى

في 23 يوليو 2023 ، نشرت مجلة Nature Reviews لأمراض الكلى مراجعة من الولايات المتحدة. تقدم هذه المراجعة شرحًا مفصلاً لتراكم الدهون ، والدهون المنتشرة ، وتلف الكلى الناتج عن LD ، وتوضح العلاقة بين الدهون وأمراض الكلى المختلفة ، فضلاً عن طرق العلاج المقابلة.

الآليات الفيزيولوجية المرضية للدهون

01 آلية فسيولوجية

الكلى لديها طلب قوي على الطاقة ، ولا يوجد حظر على مصدر الطاقة. يمكن أن يكون كل من الجلوكوز (سكر الدم) والدهون مصدرًا للطاقة للكلى. يتم تحويل الدهون الثلاثية إلى أحماض دهنية عن طريق تحلل الدهون ، والتي بدورها تنتج أحماض دهنية حرة وأجسام كيتونية. عندما تكون مستويات السكر في الدم منخفضة ، ستتحلل أجسام الكيتون إلى أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) تحت تحفيز أنزيم الأسيتيل. هذه الخطوة تسمى أكسدة الأحماض الدهنية الميتوكوندريا (الفاو) ؛ عندما ترتفع مستويات السكر في الدم ، يتم تحويل أجسام الكيتون إلى دهون ثلاثية الجليسريدات وتخزينها في LD (الشكل 1 - الميتوكوندريا لخلايا الكلى الطبيعية). باختصار ، الدهون هي مكمل للطاقة للكلى ، ويمكن أن تخفف بشكل فعال مشكلة عدم كفاية إمدادات الطاقة للكلى عندما تكون مستويات السكر في الدم منخفضة.

الشكل 1 الشكل 1 الشكل 1 استخدام الدهون عن طريق الميتوكوندريا الكلى في حالات صحية أو كد

ملاحظات: الأزرق هو الميتوكوندريا لخلايا الكلى السليمة. الأحمر هو الميتوكوندريا لخلايا الكلى في حالة مرضية.

02 ثلاث آليات مرضية رئيسية

① تدوير الشحوم وقطرات الشحوم

السمة المبكرة لـ CKD هي التمثيل الغذائي غير الطبيعي للدهون ، مع ارتفاع الدهون الثلاثية كميزة رئيسية. بالإضافة إلى ذلك ، أكدت العديد من الدراسات أن الدهون المتداولة الأخرى لها درجة عالية من التفاعل مع الكلى ، والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) ، والبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) يمكن أن يؤثر على نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون ، السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وإشارات الأنسولين والأديبوكينات. ترتبط الإشارات المذكورة أعلاه ارتباطًا وثيقًا بمرض الكلى السكري (DKD) ، وتصلب الكبيبات القطعي البؤري (FSGS) ، والمتلازمة الكلوية ، ومتلازمة ألبورت.

على المستوى الخلوي ، بسبب زيادة الدهون الثلاثية المتداولة والأحماض الدهنية الحرة (FFA) ، زادت خلايا الكلى أيضًا من امتصاص FFA من خلال البروتينات المرتبطة بالأحماض الدهنية (FABPs). في هذه الحالة ، أولاً ، ستزداد LD ، مما يؤدي إلى تسمم خلايا الكلى. ثانيًا ، سوف تأخذ الميتوكوندريا المزيد من الأحماض الدهنية الحرة ، مما قد يؤدي إلى تثبيط الجينات المرتبطة بمنظمة الأغذية والزراعة ، مما سيؤدي إلى انخفاض في إنتاج ثلاثي فوسفات الأدينوسين ، ويؤدي في النهاية إلى فشل الميتوكوندريا. اضطراب الوظيفة / الوظيفة ، غير قادر على إمداد خلايا الكلى بالطاقة بشكل طبيعي ؛ أخيرًا ، سيؤدي تثبيط منظمة الأغذية والزراعة إلى عدم استقرار الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) ، والذي يتسرب إلى السيتوبلازم ، وبالتالي يعزز حدوث الالتهاب. الآلية المذكورة أعلاه هي أحد الأسباب المهمة لحدوث CKD (الشكل 1- الميتوكوندريا الكلوية في حالة المرض).

② دهون حول الكلى والجيوب الأنفية

بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من السمنة أو التمثيل الغذائي غير الطبيعي للدهون على المدى الطويل ، يكون خطر تراكم الدهون المفرط في الجيوب الأنفية والكلى أعلى. أظهرت سلسلة من الأدلة أن الدهون المفرطة حول الكلى ودهون الجيوب الكلوية قد تؤثر أيضًا على وظائف الغدد الصماء والمناعة وتضيق الأوعية لكليتي المريض ، مما يؤدي إلى الإصابة بمرض الكلى المزمن (الشكل 2).

الشكل 2 تأثير الدهون حول الكلى والجيوب الأنفية على الكلى

ملاحظات: ستؤثر الدهون المذكورة أعلاه على تنظيم الغدد الصماء الطبيعي وتنظيم الباركرين وتنظيم الغدد الصماء في الكلى ، بالإضافة إلى إطلاق عوامل الاسترخاء المحيطة بالأوعية وعوامل انقباض الأوعية وعوامل تنظيم المناعة والسيتوكينات

وجدت البيانات السريرية أن الدهون المحيطة بالكلية والجيوب الأنفية ، وحتى الأنسجة الدهنية في الحمة الكلوية ، مرتبطة بمرض الكلى المزمن. كان حجم الدهون المحيطة بالكلية مرتبطًا سلبًا بمستوى eGFR للمرضى وارتبط بالبيلة الألبومينية الزهيدة. أكد عدد كبير من الدراسات أن الجيوب الكلوية والدهون المتني الكلوية من عوامل الخطر لتطوير CKD في مرضى السكري. في المرضى الذين لا يعانون من مرض الكلى المزمن ، ثبت أن دهون الجيوب الكلوية مرتبطة بالتعبير عن عامل نمو الأرومة الليفية الكلوية 21 (FGF -21) ، وهي إحدى السمات المميزة للإصابة الكلوية.

آثار اختلال الكولسترول على الكلى

في البشر العاديين ، يتم نقل البروتينات الرابطة المنظمة للستيرول 1 (SREBP1) و 2 (SREBP2) من الشبكة الإندوبلازمية إلى جهاز جولجي ، حيث يتم شقها ثم نقلها إلى النواة لبدء تخليق الكوليسترول. يتم تحويل الكوليسترول المركب حديثًا إلى كولسترول أستري (CE) بواسطة ستيرول O-acyltransferase 1 (SOAT1) أو يتم نقله خارج غشاء البلازما بواسطة ناقل الكاسيت A1 (ABCA1) والفصيلة الفرعية G 1 (ABCG1) ، وفي النهاية ، LDL و يتم تكوين HDL في الدم. يرتبط LDL و HDL في الدم بـ PCSK9 على غشاء الخلية وينظمان إنتاج الكوليسترول داخل الخلايا (الشكل 3).

الشكل 3 الشكل 3 آلية استقلاب الكوليسترول لخلايا الكلى في الأشخاص الأصحاء

ومع ذلك ، في مرضى CKD ، يتم تنظيم المنظمين الرئيسيين لعائلة PPAR ، PPAR- و PGC -1 ، ويقلل من التعبير عن الجينات المرتبطة بمنظمة الأغذية والزراعة ، مما يؤدي إلى مستقبلات الكبد X (LXR) ومستقبل Farnesoid X في كبد المرضى. يتم تنظيم (FXR) لإنتاج المزيد من الكوليسترول. يزيد الكوليسترول المرتفع من مستوى الكوليسترول الحر ويتراكم على هيئة LD في خلايا الكلى. في الوقت نفسه ، بسبب انخفاض التعبير عن ABCA1 و ABCG1 ، لن تفرز الخلايا الكولسترول الزائد ، مما يؤدي إلى خلايا مفرطة الكولسترول. فرط كوليسترول هو سام للخلايا ويؤدي إلى موت الخلايا المبرمج (الشكل 4). أظهرت الدراسات أن الكوليسترول المفرط سيؤدي بشكل أساسي إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا ، مما يؤدي إلى سلسلة من أمراض الكلى.

الشكل 4 الشكل 4. آلية التمثيل الغذائي للكوليسترول في خلايا الكلى لمرضى الكلى

العلاقة بين الدهون وأمراض الكلى المختلفة

على الرغم من أن عامل الخطر التقليدي والاعتلال المشترك الشائع لأمراض الكلى هو التمثيل الغذائي غير الطبيعي للدهون ، والذي يتجلى سريريًا على أنه اضطراب شحميات الدم ، مثل زيادة الدهون الثلاثية. ومع ذلك ، يحتاج الأطباء إلى فهم أن الأسباب المختلفة لأمراض الكلى تسبب آليات مختلفة لخلل شحميات الدم. إذا كان بإمكانك علاج السبب ، يمكنك الحصول على ضعف النتيجة بنصف الجهد. في الوقت الحاضر ، يقسم الخبراء أمراض الكلى إلى فئتين لتسهيل معالجة الأطباء لها.

01 اعتلال الكلية السكري

يتميز مرض السكري بزيادة نسبة السكر في الدم ، مما يزيد من تراكم الدهون في الكلى ، ويؤدي إلى تسمم خلايا الكلى ، ويؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. لذلك ، بالنسبة لمرضى DKD ، فإن خطة العلاج الرئيسية للسبب هي نقص السكر في الدم والتحكم في الجلوكوز.

02 مرض الكبيبات

يتسبب مرض الكبيبات في التهاب الكبيبات ، مما قد يؤدي إلى التمثيل الغذائي غير الطبيعي للدهون. في الأبحاث ذات الصلة حول خلايا الجسم البشرية ، فإن وظيفة وتوطين صميم البروتين الشحمي 1 في الخلايا البودوسية للأشخاص الطبيعيين أمر طبيعي ، والذي يمكن أن يفرز الكوليسترول الضار بشكل طبيعي ويجعل تركيز الكوليسترول داخل الخلايا طبيعيًا. ومع ذلك ، فإن صميم البروتين الشحمي 1 في خلايا الأقدام للأشخاص الذين يعانون من أمراض الكبيبات يتوزع بشكل أساسي في الشبكة الإندوبلازمية ، وتعبيرها غير طبيعي ، لذلك لا يمكن أن تساعد الخلايا البودوسية في إفراز الكوليسترول الضار ، مما يؤدي إلى تراكم الكوليسترول في الخلايا البادوسية. بالإضافة إلى ذلك ، كان البروتين الشحمي M (APOM) متغيرًا بدرجة كبيرة أيضًا في مرضى الكلى. على الرغم من أن دور APOM في استقلاب الدهون يحتاج إلى مزيد من التوضيح ، فقد وجدت الدراسات السريرية أنه في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبيبات ، يكون التعبير عن APOM في الكلى ومستوى APOM في البلازما أقل بكثير من تلك الموجودة في الضوابط الصحية ، وتكون مستقلة بشكل مستقل. ذات الصلة بـ eGFR. يقترح أن البلازما APOM قد تكون علامة بيولوجية جديدة لتطور مرض الكبيبات.

تشير جميع الدراسات المذكورة أعلاه إلى أن التمثيل الغذائي غير الطبيعي للدهون في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبيبات يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالتهاب الكبيبات. يعتقد الخبراء أن السبب المعاكس لخلل شحميات الدم / التمثيل الغذائي غير الطبيعي للدهون في أمراض الكبيبات هو التهاب الكبيبات. فقط بعد السيطرة الفعالة على الالتهاب الكبيبي ، يمكن استعادة عسر شحميات الدم / التمثيل الغذائي غير الطبيعي للدهون إلى طبيعتها تمامًا.

علاج

في الوقت الحاضر ، تمت دراسة العلاج الخافض للدهون لأمراض الكلى لسنوات عديدة ، وقد تم استخدام بعض الأدوية سريريًا ، مثل الستاتين والفايبرات وإيزيتيميب. في الماضي ، كان يُعتقد أن الأدوية الخافضة للدهون / تنظيمها لا يمكن أن تؤخر تطور مرض الكلى المزمن ، ولكن يمكن أن تقلل من مخاطر الأحداث القلبية الوعائية / الموت لدى المرضى. بأخذ العقاقير المخفضة للكوليسترول كمثال ، يمكن أن تقلل LDL وتزيد من مستويات HDL في مرضى CKD ، وبالتالي تقلل من مخاطر الأحداث القلبية الوعائية لدى المرضى ، لكن لا يمكنها تأخير تطور CKD. ومع ذلك ، فإن ظهور سلسلة من الأدوية الجديدة الخافضة للدهون / الخافضة للدهون قد يتحدى المفهوم أعلاه.

01 النياسين

النياسين هو فيتامين يلعب دورًا مهمًا في التمثيل الغذائي الخلوي ، وينظم عملية التمثيل الغذائي للكوليسترول والدهون الثلاثية. في المرضى الذين يعانون من مراحل مرض الكلى المزمن 2-4 والسكري واضطراب شحميات الدم ، أدى النياسين إلى خفض مستويات الكوليسترول الكلي والدهون الثلاثية و LDL والفوسفات وزيادة مستويات HDL. ومن المثير للاهتمام ، في دراسة سكانية يابانية ، أن تناول النياسين كان مرتبطًا عكسياً بتطور مرض الكلى المزمن.

02 فيبرات

تقول الحكمة التقليدية أنه لا يمكن استخدام الفايبريت إلا في العلاج الخافض للدهون. ومع ذلك ، أظهر التحليل التلوي لـ 20176 مريضًا تحسينات في البيلة البروتينية ولكن ليس eGFR وكرياتينين المصل في المرضى الذين عولجوا بالفايبرات. بالإضافة إلى ذلك ، فإن pemafibrate ، وهو فايبريت جديد ، يحسن التلف الأنبوبي الكلوي ويقلل من مستويات FFA والإجهاد التأكسدي في الفئران.

03 - حلقة الدكسترين

الدكسترين الحلقي عبارة عن جزيئات كبيرة يتم تجميعها معًا بواسطة حلقات عديد السكاريد ذات الأحجام المختلفة. في المختبر ، أظهرت الدراسات التي أجريت على -cyclodextrin أنه يقلل من تراكم الكوليسترول في الخلايا القرنية ويمنع موت الخلايا المبرمج. في نموذج الفئران DKD ، يقلل -cyclodextrin من خطر تطور أمراض الكلى. علاوة على ذلك ، كان للسيكلوديكسترين تأثيرات مماثلة في فئران FSGS ومتلازمة ألبورت.

04 محفز ABC

في الوقت الحاضر ، يمكن تقسيم محرضات ABC إلى محرضات ABCA1 ومحفزات ABCG1 وفقًا لأهداف مختلفة. يمكن لمحفزات ABCA1 أن تعزز تدفق الكوليسترول من خلايا الكلى في أمراض الكلى المختلفة ، وفي نماذج الفئران DKD ، يمكن لمحفزات ABCA1 أن تقلل من الإجهاد التأكسدي ، وتقليل البيلة البروتينية ، واستعادة عمليات القدم البودوسية. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسات أن محرضات ABCA1 تمنع CKD في الفئران. ومع ذلك ، هناك عدد قليل من الدراسات الحالية حول محرضات ABCG1 ، وجدت فقط أنها يمكن أن تحفز تدفق الكوليسترول من خلايا الكلى.

05 Ezetimibe و SSO

أظهرت الدراسات السابقة أن الجمع بين الإيزيتيميب والستاتين يمكن أن يقلل من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى مرضى الكلى المزمن. ومع ذلك ، أظهرت دراسة حديثة أن ezetimibe يمكن أن يقلل محتوى الدهون في النسيج الكلوي. بالإضافة إلى ذلك ، يبدو أن sulfonyl-n-succinyl oleate (SSO) بالاشتراك مع ezetimibe يحمي كلويًا ويقلل من السمية الكلوية.

06 فصل مكونات الدم

الفصادة هي علاج غير دوائي يفصل بسرعة الدهون في الدم مثل LDL والبروتين الدهني منخفض الكثافة (VLDL) وعوامل التهابية أخرى. عندما لا يتمكن العلاج الدوائي من التحكم في نسبة الدهون في الدم ، يمكن لفصادة الدم أن تقلل بسرعة وفعالية من نسبة الدهون في الدم ، وهو أمر مفيد لمرضى كدمات الكلى. أظهرت دراسة حديثة أن الفصادة تعمل على إبطاء خطر تطور مرض الكلى الناجم عن الدهون.

أخيرًا ، عوامل نقص السكر في الدم مثل مثبطات الصوديوم الجلوكوز الناقل 2 (SGLT -2 i) ، والميتفورمين ، ومضادات مستقبلات الببتيد الشبيهة بالجلوكاجون -1 (GLP -1 RA).

مرجع:

1. Mitrofanova A ، Merscher S ، Fornoni A. خلل التمثيل الغذائي في الكلى وتراكم قطرات الدهون في أمراض الكلى المزمنة. نات ريف نفرول. 2023 27 يوليو.