يرتبط استنفاد الخلايا البائية على المدى الطويل بتجديد وظائف الكلى

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

سوزان فليج وآخرون

الملخص

خلفية:مزمنالكلىمرض(كد) هي حالة شائعة تزيد من الوفيات وخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية وغيرها من الأمراض بغض النظر عن حالة الكلى الأساسية. الالتهاب المزمن يعزز التليف الكلوي. في الآونة الأخيرة ، تم وصف ارتشاح الخلايا الكلوية B في مرض الكلى المزمن من مسببات مختلفة خارج المناعة الذاتية.

طُرق:قمنا هنا بالتحقيق في الخلايا البائية ومؤشرات تكوين البنية اللمفاوية الثالثة في الخزعات الكلوية البشرية. تمت دراسة الوظيفة الكلوية أثناء نضوب الخلايا البائية على المدى الطويل في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية الغشائي والذين يعانون من مرض الكلى المزمن مجهول المنشأ.

نتائج:تم الكشف عن ملامح السيتوكين لتشكيل البنية الليمفاوية الثالثة في الخلالي الكلوي البشري في مجموعة منالكلىالأمراض. كانت الهياكل المعقدة للخلايا B المتوافقة مع تكوين الأعضاء اللمفاوية الثالثة واضحة في اعتلال الكلية الغشائي البشري. هنا ، لم ترتبط كثافة الخلايا البائية بشكل كبير مع شدة البيلة البروتينية ، ولكن مع وظيفة الكلى الإخراجية الأسوأ. حدثت استجابات بروتينية في الغالب خلال الأشهر الستة الأولى من نزيف ب. في المقابل ، انتعاش مطرحالكلىوظيفةتمت ملاحظته فقط بعد 18 شهرًا من العلاج المستمر ، بما يتوافق مع عملية هيكلية ، كما تم اكتشاف الهياكل اللمفاوية الثالثة في حالة عدم وجود المناعة الذاتيةالكلىمرض. للبدء في معالجة ما إذا كان استنفاد الخلايا البائية قد يؤثر على CKD في مجموعة سكانية أوسع ، قمنا بتقييمالكلىمرحcفي مرضى الأعصاب المصابين بمرض الكلى المزمن (مزمنالكلىمرض)من أصل غير معروف. في هذه المجموعة ، زاد معدل eGFR بشكل ملحوظ خلال 24 شهرًا من نضوب الخلايا البائية.

استنتاج:يرتبط استنفاد الخلايا البائية على المدى الطويل بتحسن كبير في الإخراجالكلىوظيفةفي مرض الكلى المزمن (CKD) البشري (مزمنالكلىمرض). يجب إجراء مزيد من التحقيق في حركيات وآليات تراكم الخلايا البائية الكلوية لتقسيم تأثير الخلايا البائية ومجموعاتها كأهداف علاجية.

الكلمات الدالة:السرطان ، هجرة الخلايا ، الكبد / خلايا الكبد

يمكن أن تتحسن الحالةوظائف الكلى

1 | المقدمة

يمكن للخلايا البائية أن تتسلل مباشرة إلى الأعضاء غير اللمفاوية بما في ذلك الكلى. يمكن أن يؤدي الالتهاب المستمر إلى تحريض الهياكل المنظمة ، التي تحتوي على الخلايا التائية والأوعية اللمفاوية وتتوافق مع تعريف الهياكل ثلاثية الغدد الليمفاوية (TLS) .1،2 TLS تشبه تكوين الخلايا الليمفاوية والهندسة المعمارية ، ولكنها محصورة من قبل العضو المضيف وتزيح حمة العضو. يتم تجنيد الخلايا البائية بواسطة السدى الموضعي chemokineCXCL13 (الاسم البديل: جاذب الخلية B 1) .1-3 وهي بدورها تفرز السموم اللمفاوية بما في ذلك السموم اللمفاوية B (LTB) ، والتي تعزز تمايز سدى حول الأوعية تجاه الخلايا الشبكية الليفية الورمية والتشجير الجريبي الخلايا ، 5،6 وبالتالي تعزيز البنية اللمفاوية الجديدة

في الكلى ، تم الإبلاغ عن TLS في مجموعة من أمراض المناعة الذاتية بما في ذلك التهاب كبيبات الكلى المرتبط بـ ANCA ، والذئبة الحمامية الكلوية الجهازية ، والتهاب الكبيبات الغشائي ، والتهاب الكبيبات الغشائي. .13-16 في الآونة الأخيرة ، تم وصف TLS الكلوي في غياب منبه مناعي analloimmune ، على سبيل المثال أثناء المتابعة طويلة المدى لإصابة نقص التروية عند الفئران ‐ إعادة التروية 1،16 وفي التهاب الحويضة والكلية الحاد.

استنفاد الخلايا البائية العلاجية ناجح سريريًا في مجموعة من الأجسام المضادة ‐ بوساطةالكلىالأمراضبما في ذلك رفض الطعم الخيفي الكلوي والفريتيدات الكبيبية. على سبيل المثال ، في اعتلال الكلية الغشائي ، وهو سبب شائع للمتلازمة الكلوية ، يحقق نضوب الباء بواسطة ريتوكسيماب معدلات مغفرة مماثلة للبروتوكولات السابقة مثل نظام بونتيشيلي ومثبطات الكالسينيورين. سلسلة من الحالات. في الوقت الحالي ، يعتبر استنفاد الأجسام المضادة الفموية الذاتية وبالتالي إبطال التنشيط المناعي السفلي وتدمير الأنسجة آلية العمل الرئيسية. استنفاد Bcell بواسطة ريتوكسيماب أيضًا حل تسلل Bcell المنتشر في الطعم الخيفي للكلى البشرية ، 14 بينما كان استنفاد الخلايا البائية قصير المدى غير فعال على ما يبدو لحل TLS ، وإن كان في عدد محدود جدًا من المرضى .23 على النقيض من ذلك ، اختفى TLS في نموذج الفئران SLE بعد طويل المدى B علاج استنفاد الخلايا 24

من المتصور أن تتسرب الخلايا البائية المنتشرة وأن TLS قد تضعف وظيفة العضو حتى في حالة عدم وجود مناعة بوساطة الجسم المضاد. إذا تشكل TLS الكلوي غير إلكترونيالكلىمرض(CKD) من مسببات مختلفة ، يجب أن يفيد استنفاد الخلايا البائية على المدى الطويل المرضى أيضًا دون تشخيص مرض الكلى بوساطة الأجسام المضادة. لقد درسنا تسلل الخلايا البائية وعلامات تكوين TLS في التهاب كبيبات الكلى البشري وقمنا بتقييم تطورالكلىوظيفةأثناء نضوب الخلايا البائية على المدى الطويل في التهاب كبيبات الكلى الغشائي و CKD من أصل غير معروف.

2|المواد والطرق

2.1|دراسة السكان

تم إجراء تحليلات للبيانات بعد موافقة مجلس الأخلاقيات (MHH 2018-8172 و2019-8275) وفقًا لإعلان هلسنكي. في قسم أمراض الكلى ، تم التعرف على المرضى الذين يعانون من التشخيص النسيجي لاعتلال الكبيبات الغشائي من السجلات الإلكترونية باستخدام رموز الفواتير للمرضى الداخليين "التهاب كبيبات الكلى الغشائي" و "المتلازمة الكلوية بسبب اعتلال الكلية الغشائي" 2015-2019 ومن سجلات العيادات الخارجية المتخصصة لأمراض الكلى. يرجع عدم وجود متابعة أطول بين المستجيبين إلى بدء العلاج مؤخرًا (رقم=6) ، وفقدان المتابعة (ن=3) ​​، ونقص بيانات المتابعة للشهر 18 (مع استجابة شهر 24 ، ن=1) ، وبدء غسيل الكلى (ن=1). تم إجراء قياس على الأقل للخلايا B في كل مريض بعد استنفاد الخلايا البائية وكانت هذه سلبية ، وتم فحص سجلات قسم الأمراض العصبية في كلية الطب هانوفر للمرضى الذين عولجوا بنضوب الخلايا البائية باستخدام ريتوكسيماب منذ عام 2012 لمدة 24 شهرًا أو أكثر. تم استبعاد المرضى الذين يعانون من نتائج الخزعة الكلوية التي تشير إلى التهاب الأوعية الدموية (ن=2). من بين 65 مريضًا تم تحديدهم ، كان لدى 13 مريضًا معدل ترشيح كبيبي مقدر (eGFR) يبلغ 70 مل / دقيقة / 1.73 م 2 أو أقل في بداية العلاج وتم تضمينهم في هذا التحليل.

تم تسجيل القيم المختبرية التي تم الحصول عليها في مدرسة هانوفر الطبية قبل بدء ريتوكسيماب وفي الفترات الزمنية المحددة بعد ذلك. تم حساب معدل eGFR باستخدام المزمنالكلىمرضصيغة التعاون الوبائي (CKD ‐ EPI) ، تم قياس 25 بروتينًا من خلال تحليل مقياس العمق في مجموعة علم الأعصاب وكنسبة البروتين / الكرياتينين في عينات البول الموضعية في مرضى الكلى.

يمكن أن تتحسن الحالةوظائف الكلى

2.2|تحليل بيانات مجموعة الجينات

تم تحليل تعبير Tubulointerstitial LTB و CXCL13 في مجموعات البيانات العامة من مجموعة cDNAbank الأوروبية ، وشبكة دراسة المتلازمة الكلوية ، واتحاد البحوث السريرية لالتهاب الأوعية الدموية الذي تم الحصول عليه في NCBI (GSE104948 و GSE104954).

2.3|التحلل المناعي والتحليل المتحد البؤر والتقدير الكمي لترشيح الخلايا البائية في اعتلال الكُبيْبات الغشائي

في جميع الخزعات المتاحة وعينة استئصال الكلية من المريض المصاب بالتأكسد ، كان التلقيح المناعي بمضاد ‐ CD2 0 (1: 5 0 ؛ استنساخ L26 ؛ Agilent) من أقسام خزعة الكلى المضمنة 3 ميكرومتر منزوعة الشمع وإعادة ترطيب البارافين أجريت لمدة 90 دقيقة بعد استرجاع حاتمة مستحثة بالحرارة مع T ethylenediamine tetra acetic acid buffer (pH 9.0 ، Zytomed Systems) ، نشاط بيروكسيداز داخلي (3 بالمائة H2O2) ، وحجب البروتين (Zytomed). تم تضمين الضوابط السلبية التي تحذف الأجسام المضادة الأولية في جميع بروتوكولات التلوين. للكشف ، تم استخدام نظام بوليمرات البيروكسيداز الفجل ZytoChem Plus (فأر / أرنب ، Zytomed) قبل 3،3 ‐ ‐ ديامينوبنزيدين كروموجين (Zytomed) وصبغة مضادة بواسطة hemalum. شرائح برايتفيلد ملطخة للـ CD20 متوفرة عند 40 × تكبير أصلي (Aperio CS2 ، LeicaMicrosystems). تم قياس المنطقة المحصنة بالمناعة في نهج قائم على البكسل مع عتبة محددة بشكل تفاعلي باستخدام نظام أساسي لتحليل الصور مفتوح المصدر (QuPath ، الإصدار 0.1.2 ، https://qupath.github.io/) .27 تم استخدام نفس العتبة للجميع أقسام. تم التحكم في كل قسم من أجل تلطيخ الجودة والعتبة وصحة التعليقات التوضيحية من قبل اثنين من علماء الأمراض الذين أعموا عن تلطيخ والتشخيص والحالة. تم استبعاد المصنوعات اليدوية (على سبيل المثال ، طيات الأنسجة ، وعدم انتظام الكروموجين) من التحليل. تم تقسيم المجموعات على أساس كثافة B فوق وتحت المتوسط ​​في بداية العلاج.

تم تلوين العينات المختارة للتصوير البؤري باستخدام أنتيموس الماعز الثانوي ‐ AF488 (Invitrogen) ومضاد Cy3 المترافق SMA (1A3 ، Sigma). تم استخدام 4،6 ‐ Diamidino ‐ 2 phenylindole (DAPI ، Invitrogen) وتم تركيب الشرائح في وسائط تركيب المناعية المناعية (Dianova). تم الحصول على الصور باستخدام مجهر ليزر متحد البؤر Leica TCS SP8 وهدف 20 × غمر متعدد (لايكا). تم إجراء التحليل باستخدام NIH ImageJ و GIMP (الإصدار 2.8)

2.4|إحصائيات

تم إجراء التحليل الإحصائي باستخدام المنشور 8. يتم التعبير عن البيانات على أنها متوسط ​​± SEM. تم إجراء اختبار التوزيع الغاوسي باستخدام اختبار D'Agostino و Pearson. تمت مقارنة المتغيرين باستخدام اختبارات t أو Kruskal-Wallistest للعينات غير الموزعة بشكل طبيعي. تم إجراء مقارنات متعددة باستخدام ANOVA أحادية الاتجاه مع اختبارات المقارنة المتعددة لـ Dunn أو Dunnett. تم إجراء الانحدار متعدد المتغيرات باستخدام SAS 9.4 (معهد SAS). تعتبر قيم p أقل من 0.05 كبيرة ، ويتم الإشارة إلى قيم p على النحو التالي: * p <.05 ،="" **="" p=""><.01 ،="" ***="" p=""><>

3|النتائج

3.1|تتسرب الخلايا البائية وتتوسط في تنظيم الأنسجة اللمفاوية في مرض الكلى

تم تقييم المناعية لعلامة الخلية B CD20 والعلامة الهيكلية SMA في خزعات الكلى البشرية مع اعتلال الكلية الغشائي (الشكل 1A). تأكيد النتائج السابقة لتسلل الخلايا البائية ، 9،10 كشفت بالإضافة إلى ذلك عن هياكل منظمة ، والتي تتوافق مع تعريف TLS.

لمعالجة مجموعة أوسع من أمراض الكلى ، تم تحليل وسطاء تكوين TLS CXCL131،8 و lymphotoxin B (LTB) 7،9 في الخلالي الكلوي في مجموعات بيانات التعبير الجيني من 195 خزعة بشرية (الشكل 1B ، C26). ومن المتوقع أن يزداد كلاهما في حالات الالتهاب الشديدة مثل التهاب كبيبات الكلى الهلالي ، والذئبة الحمامية الجهازية الكلوية ، واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) مقارنة بالكلى السليمة من المتبرعين بالأعضاء الحية. بالإضافة إلى ذلك ، كان هناك أيضًا ارتفاع كبير في الحالات المزمنة بما في ذلك اعتلال الكلية السكري واعتلال الكبيبات الغشائي.

تتوافق هذه القياسات مع وجود الهياكل اللمفاوية الثالثة في الإنسانالكلىمرض، وهي اعتلال الكبيبات الغشائي.

3.2|تتسرب الخلايا البائية إلى اعتلال الكُتل الغشائي المرتبط بانخفاض وظائف الكلى الإفرازية

للتحقيق في الأهمية الوظيفية لاعتلال الكلية الغشائي الخلوي للخلايا البائية ، قمنا بتقييم مدى انتشارها عن طريق تحليل الصور بمساعدة رقمية (الشكل 2 أ ، ب). تم تقسيم المرضى وفقًا لوفرة ارتشاح الخلايا البائية في بداية علاج استنفاد الخلايا البائية. البيلة البروتينية ، وهي مظهر رئيسي من مظاهر اعتلال الكبيبات الغشائي ، لم تختلف اختلافًا كبيرًا بين المجموعات (الشكل 2 ج) ، ولم تتعدى مرحلة اعتلال الكبيبات الغشائي (2.1 ± 0. 8 مقابل 2.5 ± 0. 7 ، ص {{10) }} .3 ، اختبار مان ويتني). ومع ذلك ، فإن أكثر من تسرب الخلايا البائية في أنسجة الكلى يرتبط مع إفراز أسوأ بكثيرالكلىوظيفة(الشكل 2 د).

يشير هذا إلى الفرضية القائلة بأن تسلل الخلايا البائية قد يكون مهمًا وظيفيًا بعد تحريض البيلة البروتينية.

يمكن أن تتحسن الحالةوظائف الكلى

3.3|تأثير استنفاد الخلايا البائية طويل الأمد في اعتلال الكبيبات الغشائي

درسنا بعد ذلك النتائج الوظيفية لنضوب الخلايا البائية على المدى الطويل في مجموعة اعتلال الكلية الغشائي. في مؤسسة الرعاية المتخصصة لدينا ، عولج 35 مريضًا يعانون من اعتلال الكبيبات الغشائي بنضوب الخلايا البائية ، وتمت متابعتهم لمدة 12 شهرًا على الأقل ، وتم إجراء متابعة أولية فوقها. 15 مل / دقيقة / 1.73 م 2 وأدرجت في هذا التحليل. على غرار التقارير السابقة ، قلل 80 بالمائة من البول البروتيني بأكثر من 25 بالمائة في غضون 12 شهرًا بعد إعطاء ريتوكسيماب الأول وتم تصنيفهم كمستجيبين وفقًا لتعريف تجربة MENTOR (الجدول 1). كان يمكن الكشف عن انخفاض بروتينية في المستجيبين بعد 6 أشهر من نضوب الخلايا البائية (الشكل 3 أ).

إذا كان تراكم الخلايا البائية وثيق الصلة بالفيزيولوجيا المرضية ، فيجب أن يؤدي الاستنزاف طويل الأمد إلى تحسين معدل الترشيح الكبيبي المقدر بما يتجاوز التأثيرات على البيلة البروتينية. في الواقع،وظائف الكلىتم تحديدها كمياً بواسطة eGFR ، لكنها وصلت إلى الأهمية فقط بعد 18 شهرًا (الشكل 3 ب). تناولنا كذلك العوامل السريرية التي قد تؤثر على الانتعاش الوظيفي الكلوي. يمكن أن يؤدي انسحاب مثبطات الكالسينيورين إلى تحسين معدل الترشيح الكبيبي ، وقد تم وصف هذه الأدوية لـ 54 في المائة من مجموعتنا في أوقات مختلفة قبل إعطاء ريتوكسيماب. ومع ذلك ، فإن هذا العلاج لم يرتبط بشكل كبير مع استعادة وظيفة الكلى مطرح (الجدول 2). كما أن التحسن الملحوظ في معدل الترشيح الكبيبي المقدر يتعارض مع تأثيرات الدورة الدموية.

التثبيط المناعي السابق والعمر ، سواء عند التشخيص أو عند استنفاد الخلايا البائية الأولى ، مرتبطان سلبًا بالشفاء الكلوي. يرتبط التحسن في eGFR ارتباطًا عكسيًا بالعمر عند التشخيص (الشكل 3 ج). ظل العمر والعلاجات السابقة ، ولكن ليس الوقت من التشخيص إلى نضوب الخلايا البائية ، عاملاً مهمًا في تحليل الانحدار الخطي متعدد المتغيرات (الجدول 3).

توضح هذه النتائج تحسنًا وظيفيًا مع استنفاد الخلايا البائية على المدى الطويل من أجل اعتلال الكبيبات الغشائي في البشر.

3.4|تحسين وظائف الكلى مع استنفاد الخلايا البائية على المدى الطويل في CKD من أصل غير معروف

تم العثور على ارتشاح الخلايا البائية في مجموعة متنوعة من حالات الكلى بخلاف اعتلال الكلية الغشائي. كمثال على الجسم المضاد غير البدائي ‐ بوساطةالكلى مرض، اكتشفنا عضوًا ليمفاويًا من الدرجة الثالثة بما في ذلك المركز الخبيث في عينة استئصال الكلية من مريض مصاب بالتأكسد (الشكل 4 أ). إذا كان من المناسب وظيفيًا ، فإن إزالتها يجب أن تكون ذات فائدة تتجاوز مرض المناعة الذاتية المحدد جيدًا.

للبدء في معالجة هذه الفرضية ، قمنا بدراسة معدل الترشيح الكبيبي للمرضى الداخليين الذين يتلقون استنفادًا مزمنًا للخلايا البائية للحالات العصبية مع معدل ترشيح الكبيبي المقدر 70 مل / دقيقة / 1.73 م 2 أو أقل. كما هو مفصل في الطرق ، تم استبعاد المرضى الذين يعانون من تشخيص رسمي لمرض الكلى ، وبالتحديد التهاب كبيبات الكلى. الخصائص السريرية والمخبرية موضحة في الجدول 4. زاد معدل eGFR بشكل ملحوظ بعد عامين من العلاج (الشكل 4 ب) ، ومن المحتمل جدًا أن يتم التقليل من هذا الارتفاع بسبب تحسن الوظيفة العصبية وكتلة العضلات.

تشير هذه البيانات إلى أن استنفاد الخلايا البائية المزمن يمكن أن يعطي تأثيرًا مفيدًا في مرض الكلى المزمن (مزمنالكلىمرض)مستقلة عن كيان مرضي محدد.

يمكن أن تتحسن الحالةوظائف الكلى

4|نقاش

تظهر بياناتنا تحسنًا فيالكلىوظيفةمع نضوب الخلايا البائية طويل المدى. بالنظر إلى أن تسلل الخلايا البائية المنظمة يتطور في مجموعة من أمراض الكلى من مختلف علم الأمراض ، فإن هذه النتائج تشجعهم على إجراء المزيد من التحقيقات كأهداف علاجية تتجاوز أمراض المناعة الذاتية.

في اعتلال الكبيبات الغشائي ، لاحظنا تحسنًا في الإخراجالكلىوظيفةبعد 18 شهرًا من نضوب الخلايا البائية. هذا يتفق مع التقارير الأخرى. 28-31 تم الإبلاغ عن تحسن NoeGFR في المشاركين المعالجين بالريتوكسيماب في تجربة MENTOR. ومع ذلك ، تلقى هؤلاء المرضى آخر دورة استنفاد للخلايا B في الشهر 6 من الدراسة. تنطبق اعتبارات مماثلة على دراسة GEMRI TUX ، التي أبلغت عن وجود وظيفة كلوية إفرازية مستقرة بعد 6 أشهر وجرعة ريتوكسيماب المفردة الواردة في دراسة STARMEN. بياناتنا من المرضى المصابين بمرض الكلى المزمن (مزمنالكلىمرض)من أصل غير معروف يقترح أن هذا قد ينطبق أيضًا على أشكال أخرى من أمراض الكلى ، على النحو الذي اقترحته النماذج التجريبية للفئران. هناك حاجة إلى فهم أفضل لآليات تكوين TLS ، بما في ذلك التفاعل مع أوعية الدم والإشارات الخاصة بالأعضاء لتوسيع الأساليب العلاجية إلى ما بعد استنفاد الخلايا البائية.

تطورت النظم العلاجية في اعتلال الكلية الغشائي بسرعة في السنوات الأخيرة. في الدراسات ، لا توجد خاصية سريرية واحدة مرتبطة باستجابة بروتينية لريتوكسيماب. الأهم من ذلك ، على غرار معظم التقارير 36 ولكن ليس كلها ، 35 لم يؤثر GFR المنخفض سلبًا على استجابة بروتينية ، وعمر متقدم خبيث .37 تحليلنا الحالي مقيد بقياسات PLA2R غير المكتملة ، والتي ارتبطت باستجابة بروتينية في التهاب كبيبات الكلى الغشائي. قد يكون للأدوية المصاحبة بما في ذلك الكورتيكوستيرويدات كما يتم تناولها أيضًا مع ريتوكسيمابين الاندماج تأثير على الاستجابة. قد يؤدي انسحاب مثبطات الكالسينورين إلى تحسين وظائف الكلى بشكل حاد ، كما هو مذكور في حالة اعتلال الكلية الغشائي في MENTOR trial وغيرها. تعد مثبطات Calcineurin جزءًا من الأساليب المثبطة للمناعة المجمعة أيضًا في اعتلال الكلية الغشائي الشديد. من المطمئن أنهم لم يستبعدوا التعافي الكلوي طويل الأمد في المرضى من مجموعتنا. بشكل جماعي ، تعمل ملاحظاتنا على تقوية دليل الحد من البيلة البروتينية الفعالة وانخفاض معدل الأحداث الضائرة أثناء استنفاد الخلايا البائية من أجل اعتلال الكبيبات الغشائي الأولي.

الشيخوخة أثرت سلبًا على تجديد الكلى في عدد من الدراسات التجريبية والسريرية. 42-44 تم تحدي الكلى المسنة بيولوجيًا لتوفير انقسامات خلوية كافية للتجديد الوظيفي. بالإضافة إلى ذلك ، تم وصف الشيخوخة الكبيبية المحسنة في مرض الكبيبات بما في ذلك اعتلال الكبيبات الغشائي. مسببات أخرى بما في ذلك الحد الأدنى من تغيرات المرض وتصلب الكبيبات البؤري والقطعي. تجادل بياناتنا عن عامل يعتمد على العمر في التجديد بعد العلاج الناجح أيضًا في اعتلال الكبيبات الغشائي. تتألف مجموعة المستجيبين الذين تتراوح أعمارهم بين 28 و 73 عامًا عند التشخيص و 33-77 عامًا في العلاج الأول باستخدام ريتوكسيماب ، مع فترة زمنية قصيرة بين التشخيص ونضوب الخلايا البائية 0 - 318 شهرًا (متوسط ​​77 شهرًا). هذه القيم مترابطة بقوة. مكننا النطاق العمري الكبير من البدء في استكشاف ما إذا كان التأخير في العلاج قد ساهم في إعاقة تحسين GFR. لا تشير بياناتنا إلى التأثير الضار لتأخر العلاج بالريتوكسيماب.

دراستنا مقيدة أيضًا بحقيقة أنه لم يكن هناك سوى عدد قليل جدًا من المرضى الذين لديهم مادة خزعة لتلوين الخلايا البائية والمتابعة طويلة المدى للارتباط الكمي بمدى استجابة eGFR (n=7). استخدمنا القياس الكمي بمساعدة الكمبيوتر للشريحة بأكملها للحصول على أقصى قدر من المعلومات عن وفرة الخلايا البائية في الكلية. ومع ذلك ، نظرًا لطبيعتها المتناثرة ، قد لا يعكس قلب الخزعة الكامل النطاق الإجمالي ، ويمكن أن توفر التطورات في التصوير وربما وسائط التباين الخاصة بالمستضد طرقًا جديدة لتحديد تسلل الخلايا البائية ومراقبتها طوليًا في مرض الكلى في المستقبل.

باختصار ، تقترح بياناتنا سببًا منطقيًا إضافيًا لاستخدام استنفاد الخلايا البائية طويل المدى فيالكلىالأمراضعن طريق تعطيل الهياكل المحلية التي تهيمن عليها الخلايا البائية. تعد التجارب ذات الشواهد الممتدة بما في ذلك التقييمات النسيجية التسلسلية ضرورية للتحقق من صحة هذا النهج. قد تشجع نتائج Ourresults التحليل المنهجي للتطور الوظيفي الكلوي في مجموعات إضافية.

شكر وتقدير

نعترف بالدعم المقدم من إعداد بيانات مجموعة جينوم الجينوميات الأساسية للوحدة الأساسية MHH والفحص المجهري بالليزر للوحدة الأساسية ، D. Kijas و E. Christian with immunostaining. تم دعم SvVwas بواسطة Deutsche Forschungsgemeinschaft.

الكاتب الاشتراكات

سوزان فليج ، وكريستوف شرودر ، وهيرمان هالر ، وتوماس سكريبوليتز ، وسيبيل فون فيتينغهوف بحثًا مُصممًا. حصلت سوزان فليج ، وفرانز فيليكس كونين ، وكريستوف شرودر ، وجيسيكا شميتز ، وستيفان جينجيل ، وجان هينريش براسن ، وسفيتلانا لوفريك على البيانات. قام فرانز فيليكسكونن ، وكريستوف شرودر ، و BMWS ، و Sibylle vonVietinghoff بتحليل البيانات. قام كل من سوزان فليج ، وفرانز فيليكسكونين ، وكريستوف شرودر ، وسيبيل فون فيتينغوف بكتابة المخطوطة بمساعدة جميع المؤلفين المشاركين ، وقام جميع المؤلفين بقراءة المخطوطة والموافقة عليها.

يمكن أن تتحسن الحالةوظائف الكلى

من: "استنفاد الخلايا البائية على المدى الطويل يرتبط بتجديد وظائف الكلى"سوزان فليج وآخرون

--- التهاب مناعي. 2021 ؛ 9: 1479-1488.

المراجع

1. Sato Y و Mii A و Hamazaki Y وآخرون. الخلايا الليفية غير المتجانسة تكمن وراء الأنسجة اللمفاوية الثلاثية المعتمدة على العمر فيالكلى. انسايت JCI. 2016 ؛ 1: 87680.

2. Ruddle NH. الأوعية اللمفاوية والأعضاء الليمفاوية من الدرجة الثالثة. ياء كلين إنفست. 2014 ؛ 124: 953-959.

3. Legler DF، Loetscher M، Roos RS، Clark ‐ Lewis I، Baggiolini M، Moser B. B cell ‐ جذب كيموكين 1 ، كيموكين CXC بشري معبر في الأنسجة الليمفاوية ، يجذب بشكل انتقائي الخلايا الليمفاوية B عبر BLR1 / CXCR5. J إكسب ميد. 1998 ؛ 187: 655-660.

4. دوبي إل كيه ، كاريمبودي بي ، لوثر سا ، لوديويج ب ، هاريس إن إل. التفاعلات بين الخلايا الشبكية الليفية والخلايا البائية تعزز تكوين الأوعية اللمفاوية المساريقية. نات كومون. 2017 ؛ 8: 367.

5. Krautler NJ، Kana V، Kranich J، et al. تنبثق الخلايا المتغصنة المسامية من السلائف الموجودة في كل مكان حول الأوعية. خلية. 2012 ؛ 150: 194-206.

6. كراتز أ ، كامبوس ‐ نيتو أ ، هانسون إم إس ، رودل إن إتش. الالتهاب المزمن الذي يسببه الفوتوكسين اللمفاوي هو استحداث اللمفاويات. J إكسب ميد. 1996 ؛ 183: 1461-1472.

7. لي واي ، تشين آر كيه ، كريستيانسن بي ، وآخرون. تجنيد وتنشيط الخلايا التائية الساذجة في الجزر بواسطة مستقبلات الليمفوتوكسين المعتمدة على التركيب اللمفاوي الثالث. حصانة. 2006 ؛ 25: 499-509.

8. خلايا Segerer S. B والأعضاء الليمفاوية الثالثة في التهاب الكلى.الكلىكثافة العمليات 2008 ؛ 73: 5-7.

9. Seleznik G ، Seeger H ، Bauer J ، et al. يُعد مستقبلات السموم اللمفاوية هدفًا علاجيًا محتملاً في حالات الالتهاب الكلوي.الكلىكثافة العمليات 2016 ؛ 89: 113-126.

10. Cohen CD ، Calvaresi N ، Armelloni S ، وآخرون. CD20 ‐ تتسلل موجبة في التهاب كبيبات الكلى الغشائي البشري. J نفرول. 2005 ؛ 18: 328-333.

11. بريكس س آر ، نورييجا إم ، هيردن إم وآخرون. تنظيم تسلل الخلايا الليمفاوية في التهاب كبيبات الكلى المرتبط بـ ANCA. علم التشريح المرضي. 2018 ؛ 72: 1093-1101.

12. بي جي ، تسينج آر ، هان إم ، وآخرون. التسلل الخلالي الكلوي وتكوين الأعضاء الليمفاوية من الدرجة الثالثة في اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي. CJASN. 2014 ؛ 9: 255-264.

13. Steines L، Poth H، Herrmann M، Schuster A، Banas B، Bergler T. عامل تنشيط الخلايا (BAFF) مطلوب لتطوير الأعضاء الليمفاوية الثلاثية داخل الكلى في زرع الكلى التجريبي في الفئران. IJMS. 2020 ؛ 21: 8045.

14. Steinmetz OM ، Lange ‐ Hüsken F ، Turner J ‐ E ، et al. يزيل ريتوكسيماب مجموعات الخلايا البائية داخل الكلى في المرضى الذين يعانون من رفض الطعم الوعائي الكلوي. الزرع. 2007 ؛ 84: 842-850.

15. Kreimann K و Jang M ‐ S و Rong S et al. تؤدي إصابة نقص التروية وضخه إلى إطلاق CXCL13 وتجنيد الخلايا B بعد الخيفيالكلىالزرع. الجبهة المناعية. 2020 ؛ 11: 1204.

16. Cippà PE ، Liu J ، Sun B ، وآخرون. عمل لمفاوي ب متأخر في إصلاح الأنسجة المختلة بعد ذلكالكلىالإصابة والزرع. نات كومون. 2019 ؛ 10: 1157.

17. Sato Y، Boor P، Fukuma S، et al. تعكس المراحل التنموية للأنسجة الليمفاوية من الدرجة الثالثة الإصابة والالتهاب الموضعي في كليتي الفئران والبشر. الكلى Int. 2020 ؛ 98: 448-463.

18. فلوجي جيه ، باربور إس جيه ، كاتران دي سي ، وآخرون ، المشاركون في المؤتمر. إدارة وعلاج أمراض الكبيبات (الجزء 1): استنتاجات من أالكلىمرض: تحسين النتائج العالمية (KDIGO) مؤتمر الخلافات. الكلية الدولية 2019 ؛ 95: 268-280.

19. Trivin ‐ Avillach C، Beck LH. علاج اعتلال الكلية الغشائي بعد مينتور. كلين J آم سوك نيفرول. 2020 ؛ 15: 415-417.

20. Rojas ، Rivera JE ، Carriazo S ، Ortiz A. علاج اعتلال الكلية الغشائي مجهول السبب عند البالغين: سيكلوفوسفاميد KDIGO وسيكلوسبورين A خارج ، وريتوكسيماب هو الوضع الطبيعي الجديد. كلين كيدني ج.2019 ؛ 12 (5): 629-638.

21. Fervenza FC ، Appel GB ، Barbour SJ ، et al. ريتوكسيماب أو السيكلوسبورين في علاج اعتلال الكلية الغشائي. إن إنجل جي ميد. 2019 ؛ 381: 36-46.

22. دهان K ، ديبيك إتش ، بليزييه إي وآخرون. ريتوكسيماب لعلاج اعتلال الكلية الغشائي الشديد: تجربة لمدة 6 أشهر مع متابعة ممتدة. جاسن. 2017 ؛ 28: 348-358.

23. Thaunat O ، Patey N ، Gautreau C ، et al. بقاء الخلايا البائية في الأعضاء الليمفاوية الثلاثية داخل الطعم بعد علاج ريتوكسيماب. 2008 ؛ 85: ​​1648-1653.

24. Chang A ، Henderson SG ، Brandt D ، et al. في الموقع الخلايا B الاستجابات المناعية بوساطة والتهاب الأنبوبي الخلالي في التهاب الكلية الذئبي البشري. J إمونول 201 ؛ 186: 1849-1860.

25. Inker LA ، Schmid CH ، Tighiouart H ، et al ، CKG ‐ EPI Investigators. تقدير معدل الترشيح الكبيبي من كرياتينين المصل وسيستاتين C. N Engl J Med. 2012 ؛ 367: 20-29.

26. Grayson PC ، Eddy S ، Taroni JN ، et al. مسارات التمثيل الغذائي واستقلاب المناعي في حالات نادرةالكلىالأمراض. آن ريوم ديس 2018 ؛ 77 (8): 1226-1233.

27. Bankhead P، Loughrey MB، Fernández JA، et al. QuPath: برنامج مفتوح المصدر لتحليل صور الأمراض الرقمية. مندوب علوم 2017 ؛ 7: 16878.

28. Ruggenenti P، Cravedi P، Chianca A، et al. ريتوكسيماب في اعتلال الكلية الغشائي مجهول السبب. جاسن. 2012 ؛ 23: 1416-1425.

29. Fervenza FC ، Abraham RS ، Erickson SB ، et al ، Mayo NephrologyCollaborative Group. علاج ريتوكسيماب في اعتلال الكلية الغشائي مجهول السبب: دراسة لمدة عامين ونصف. CJASN. 2010 ؛ 5: 2188-2198.

30. وانغ إكس ، كوي زد ، تشانغ واي إم ، وآخرون. ريتوكسيماب Rituximab لعلاج اعتلال الكلية الغشائي الغشائي غير المستجيب مجهول السبب في مجموعة صينية. زراعة الكلى. 2018 ؛ 33 (9): 1558-1563.

31. والدمان إم ، بيك إل إتش ، براون إم ، ويلكينز كيه ، بالو جي ، أوستن ها. اعتلال الكلية الغشائي: دراسة تجريبية لنظام جديد يجمع بين السيكلوسبورين وريتوكسيماب. مندوب Int Kidney .2016؛ 1: 73-84.

32. Fernández ‐ Juárez G، Rojas ‐ Rivera J، van de Logt A ‐ E، et al. تشير تجربة STARMEN إلى أن العلاج بالتناوب مع الستيرويدات القشرية وسيكلوفوسفاميد يتفوق على العلاج المتتابع بالتاكروليموس وريتوكسيماب في اعتلال الكلية الغشائي الأولي. الكلى Int. 2021 ؛ 99: 986-998.

33. Crickx E، Weill J ‐ C، Reynaud C ‐ A، Mahévas M. Anti ‐ CD20 بوساطة استنفاد الخلايا البائية في أمراض المناعة الذاتية: النجاحات والفشل والآفاق المستقبلية. الكلى Int. 2020 ؛ 97: 885-893.

34. Fiorentino M، Tondolo F، Bruno F، et al. العلاج باستخدام ريتوكسيماب في اعتلال الكلية الغشائي مجهول السبب. كلين كيدني ج .2016 ؛ 9: 788-793.

35. Bagchi S ، Subbiah AK ، Bhowmik D ، وآخرون. العلاج بجرعة منخفضة من ريتوكسيماب في اعتلال الكلية الغشائي المقاوم للسبب: تجربة مركزية واحدة. كلين كيدني ج .2018 ؛ 11: 337‐341.

36. Keri KC، Blumenthal S، Kulkarni V، Beck L، Chongkrairatanakul T. اعتلال الكلية الغشائي الأولي: مراجعة شاملة ومنظور تاريخي. Postgrad Med J. 2019؛ 95 (1119): 23-31.

37. Kim Y و Yoon HE و Chung BH وآخرون. النتائج السريرية وآثار العلاج في المرضى الأكبر سنًا الذين يعانون من اعتلال الكلية الغشائي مجهول السبب. الكورية J Intern Med. 2019 ؛ 34: 1091-1099.

38. Ruggenenti P ، Debiec H ، Ruggiero B ، et al. يتنبأ عيار الأجسام المضادة لمستقبلات الفوسفوليباز a2 بنتائج ما بعد ريتوكسيماب لاعتلال الكلية الغشائي. J آم سوك نيفرول. 2015 ؛ 26: 2545-2558.

39. موروني جي ، ديبيتري إف ، ديل فيكيو إل ، وآخرون. تعتبر الجرعات المنخفضة من ريتوكسيماب ضعيفة الفعالية في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية الغشائي الأولي. زراعة الكلى. 2016: gfw251.

40. Naesens M ، Kuypers DRJ ، Sarwal M. Calcineurin المانع من السمية الكلوية. كلين J آم سوك نيفرول. 2009 ؛ 4: 481-508.

41. Kopp JB، Klotman PE. الآليات الخلوية والجزيئية للسمية الكلوية السيكلوسبورين. J آم سوك نيفرول. 1990 ؛ 1: 162-179.

42. Docherty M ‐ H، O′Sullivan ED، Bonventre JV، Ferenbach DA الشيخوخة الخلوية في الكلى. جاسن. 2019 ؛ 30: 726-736.

43. Glassock RJ، Rule AD. الشيخوخة والكلى: علم التشريح وعلم وظائف الأعضاء وعواقب تحديد المزمنالكلىمرض. نفرون. 2016 ؛ 134 (1): 25-29.

44. شميت آر ، ميلك أ. الآليات الجزيئية لشيخوخة الكلى. 2017 ؛ 92: 569-579.

45. Sis B، Tasanarong A، Khoshjou F، Dadras F، Solez K، Halloran PF. التعبير السريع عن مثبط دورة الخلية المرتبط بالشيخوخة p16INK4A في الكلى المصابة بمرض كبيبي. الكلى Int. 2007 ؛ 71: 218-226.

46. ​​Ruggenenti P ، Ruggiero B ، Cravedi P ، et al. ريتوكسيماب في المتلازمة الكلوية مجهولة السبب التي تعتمد على الستيرويد أو الانتكاس في كثير من الأحيان. جاسن. 2014 ؛ 25: 850 - 863.