التوازن الأيضي للأحماض الأمينية ومرض الكلى السكري Ⅱ

3. التربتوفان وكبريتات الإندول المنتجة ميكروبيًا في القناة الهضمية

التربتوفان هو AA عطري أساسي متوفر بكثرة في الفول والأسماك ولحم البقر والبيض والسبانخ. يتبع استقلاب التربتوفان ثلاثة مسارات رئيسية تحت التحكم المباشر أو غير المباشر للميكروبات الحيوية: (1) مسار السيروتونين (5- هيدروكسي تريبتامين، 5- HT)، الذي ينتج مشتقات السيروتونين في الخلايا المعوية كرومافين عبر هيدروكسيلاز التربتوفان؛ (2) مسار الإندول، الذي ينقل التربتوفان إلى مشتقات سلسلة الإندول عبر المجتمع الميكروبي؛ و (3) مسار الكينورينين (KYN)، الذي ينتج مشتقات الكينورينين في الخلايا المناعية والظهارية عبر الإندولامين 2،3- ديوكسيجيناز (IDO) [28–30]. من بينها، يمكن للأحماض الأمينية مثل التريبتامين والإندول وحمض الإندول أسيتيك (IAA) أن تعزز وظائف الحاجز الظهاري من خلال انخفاض نفاذية الأمعاء، وربما بوساطة مستقبل بريجنان X في المختبر [31]; وبالمثل، يمكن الإندولتحسين استقلاب الجلوكوزللمرضى الذين يعانون من متلازمة التمثيل الغذائي من خلال تعديل إفراز الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 (GLP-1). إندول، إندول-3- حمض اللاكتيك (ILA)، وإندول-3- حمض بروبيونيك (IPA) له تأثيرات سريرية مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات [32,33]، في حين أن IS، الذي يتم إنتاجه في الكبد من الإندول عن طريق عمل السيتوكروم P450 2E1 (CYP2E1) وسلفوترانسفيراز 1A2 (SULT1A2)، له تأثيرات سامة للخلايا بتركيزات عالية (الشكل2). 

انقر هنا للحصول على CISTANCHE لـ CKD 25% ECHINACOSIDE 9% ACTEOSIDE

تم الإبلاغ عن زيادة مستويات IS في المراحل المبكرة من مرض الكلى المزمن لدى المرضى، وترتفع بلا هوادة مع تطور مرض الكلى المزمن [34]. بالإضافة إلى ذلك، زادت مستويات IS في الإصابات الكلوية الحادة الإقفارية لدى الجرذان بمقدار أربعة أضعاف مقارنة مع تلك الموجودة في الجرذان الوهمية [35]. باعتباره يجند نموذجي لمستقبلات هيدروكربون الأريل (AHR)، يقوم IS بتنشيط AHR ثم يؤدي إلى خلل وظيفي في بطانة الأوعية الدموية، وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER)، وإصابة الخلايا الرجلية، والتليف الخلالي، والتلف الكبيبي في النماذج الحيوانية التجريبية لمتلازمة التمثيل الغذائي [36]. في تطور انخفاض وظائف الكلى في نماذج الثدييات CKD، لا يحفز IS فقط الإزاحة النووية لـ NF-κB p65 المفسفرة للحث على تنشيط إشارات NF-κB [37] ولكنه يؤدي أيضًا إلى تفاقم التليف الكلوي عبر تنظيم TGF - 1، مثبط منشط البلازمينوجين -1 (PAI-1)، مثبط الأنسجة للمصفوفة ميتالوبروتيناز -1 (TIMP -1)، والكولاجين المؤيد - 1 (I) [38 39] (الشكل 2). نظرًا لاعتماد إنتاج IS على البكتيريا المنتجة للإندول (Bacteroides spp. وClostridium spp.) في الأمعاء، لم يكن من الممكن اكتشاف IS في الفئران الخالية من الجراثيم [33]. ونتيجة لذلك، قد يكون التلاعب في تقويض التربتوفان الميكروبي المعوي استراتيجية محتملة لخفض مستويات الدورة الدموية لـ IS. ومع ذلك، ما إذا كان القضاء على IS من تقويض التربتوفان سيكون مفيدًا في أمراض الكلى يحتاج إلى دراسة في الدراسات السريرية المستقبلية.

الشكل 2. تنظيم الكائنات الحية الدقيقة في القناة الهضمية لاستقلاب التربتوفان في الصحة والمرض. هناك ثلاثة مسارات استقلابية رئيسية للتريبتوفان. مسار السيروتونين: يتم تحفيز التربتوفان باستخدام التربتوفان هيدروكسيلاز 1 (TPH1) في الخلية المعوية كرومافين لإنتاج 5-HT المحيطي، والذي يشارك في تنظيم وظائف الجهاز الهضمي وإيقاعات الساعة البيولوجية. مسار الإندول: يتم استقلاب التربتوفان مباشرة إلى مشتقات الإندول والإندول عبر النباتات المعوية. تشتمل مشتقات الإندول على IAA، وILA، و3- حمض الإندول أكريلات (IA)، والإندول -3- كربوكسالدهيد (IAld)، والتربتامين (Trpm)، وIS، وما إلى ذلك. وتلعب مستقلبات مسار الإندول دورًا مهمًا في تنظيم عمل الإندول. مناعة الأمعاء والتوازن الأيضي. على وجه الخصوص، ينشط IS AHR ويساهم في تطور انخفاض وظائف الكلى. مسار الكينورينين: يتم استقلاب أكثر من 95% من التربتوفان عبر هذا المسار. يتم استقلاب التربتوفان بواسطة ثلاثة إنزيمات محددة المعدل، IDO1، IDO2، والتربتوفان- 2،3-ديوكسيجيناز (TDO)، لإنتاج فورميل كينورينين (FKYN)، والذي يتم تحفيزه بعد ذلك بواسطة فورمي ليزر لإنتاج KYN والمستقلبات النهائية هي حمض الكينورينيك (KA)، وحمض البيكولينيك (PA)، ونيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD)، وحمض الزانثورينيك (XA). الاختصارات: 3-HAA، 3-هيدروكسيانثرانيلات؛ 3-HKYN، 3-هيدروكسي كينورينين؛ 5-HIAA، 5-حمض أسيتيك هيدروكسي إندول؛ 5- HTTP، 5-هيدروكسيتريبتوفان؛ 6-HMT، 6-كلوروميلاتونين؛ AAAD، ليزر ديكاربوكسي الأحماض الأمينية العطرية؛ عنات، N- أسيتيل ترانسفيراز؛ AcdA، نازعة هيدروجين الأسيل-CoA؛ ASMT، أسيتيلسيروتونين-O ميثيل ترانسفيراز؛ DDC، دوبا ديكاربوكسيلاز؛ FldBC، ديهيدراتاز فينيللاكتات؛ FldH، نازعة هيدروجين اللاكتات فينيل؛ FXR، مستقبلات Farnesoid X؛ HAAO، 3-هيدروكسيانثرانيلات 3،4-ديوكسيجيناز؛ iaaH، الإندول -3- هيدرازيد حمض الأسيتيك؛ IAAID، إندول -3-أسيتالديهيد؛ iaaM، جين التربتوفان أحادي أوكسيجيناز؛ IAD، أوكسيديز حمض الإندول أسيتيك؛ IAM، إندول -3-أسيتاميد؛ IE، الإندول -3-الإيثانول؛ IPY، إندوليبيروفات؛ كات، أمينوترانسفيراز كينورينيك. KMO، كينورينين -3-أحادي الأكسجين؛ كينو، كينورينيناز. MAO، أوكسيديز أحادي الأمين؛ MIAA، 5- خلات ميثوكسي إندول؛ ملت، الميلاتونين. ناس، N- أسيتيل السيروتونين؛ OAA، 2-حمض الأكسواديبيك؛ o-ABA، حمض o-أمينوبنزويك؛ ضمان الجودة، الكينولينات؛ سكاتول، 3-ميثيليندول؛ TnaA، التربتوفاناز.

4. الميثيونين ومستقلبه، الهوموسيستين

الميثيونين هو AA أساسي يحتوي على الكبريت وغني بالحبار والجبن وصدر الدجاج والفلفل والتوت. يتم تحفيز الميثيونين إلى S-adenosylmethionine (SAM)، وS-adenosylhomocysteine ​​(SAH)، والهموسيستين (Hcy)، والسيستين (Cys)، والتي تحدث بشكل أساسي في الكبد.كليةوالأمعاء الدقيقة والبنكرياس [40]. معظم الإنزيمات في هذا التفاعل الأيضي خاصة بالكبد، بما في ذلك ميثيونين أدينوزيل ترانسفيراز، S-أدينوسيل هوموسيستيناز، سيستاثيونين -سينثاس، وسيستاثيونين -لياز، والتي تنتمي إلى دورات الميثيونين والفولات ومسار الكبريتات العابرة [41]. وكما ذكرنا سابقًا، فإن الميثيونين، الذي يعمل بمثابة زبال تفاعلي لأنواع الأكسجين، متورط في تقييد السعرات الحرارية والشيخوخة [42]. أظهرت الأدلة أن مكملات الميثيونين تخفف من مقاومة الإجهاد التأكسدي، ربما من خلال مسار فوسفات البنتوز في المختبر [43]. بالإضافة إلى ذلك، فإن مكملات الميثيونين أثناء الحمل تعكس التأثير السلبي لسوء تغذية الأمهات على صحة الأمتطوير الكلى، المساهمة في تكوين الكلى وفي وقت لاحقصحة الكلىفي مرحلة البلوغ وقد تم التوسط في ذلك من خلال مسار mTORC1 في نموذج الفأر ذي النظام الغذائي المقيد بالسعرات الحرارية [44]. على الرغم من أن استهلاك الميثيونين ضروري للحفاظ على الحياة، فقد أظهرت الأدلة التجريبية الأساسية أن تقييد الميثيونين يوفر فوائد في ضعف اضطراب الجلوكوز، وزيادة حساسية الأنسولين، وتحسين الإجهاد التأكسدي والالتهابات، وإطالة العمر الصحي [45،46]. أشارت الدراسات اللاحقة أيضًا إلى أن تأثيرات الحد من الميثيونين في النظام الغذائي للفئران تعتمد على تحفيز FGF21، وبروتين الفوسفاتيز 2A (PP2A)، وmTOR وUNC-51- المرتبط بالبلعمة الذاتية مثل كيناز 1 (ULK1) [11 ] (الشكل 3).

SAM هو متبرع بالميثيل لمثيلة الحمض النووي أو البروتين. الإفراط في تناول الميثيونين يدمر أصلهالتوازن الأيضيمما يؤدي إلى تراكم غير طبيعي لـ Cys وHcy، بالإضافة إلى مثيلة الحمض النووي الشاذة. لقد تم الإبلاغ عن أن الآثار المفيدة لتقييد الميثيونين في الثدييات قد تم عكسها باستخدام مكملات Cys. يرتبط مثيل الحمض النووي غير الطبيعي ارتباطًا وثيقًا باستقلاب الجلوكوز، ومقاومة الأنسولين، وخلل الخلايا، مما يساهم في حدوث مرض السكري وتطوره [47]. بالإضافة إلى ذلك، فإن تناول كميات كبيرة من الميثيونين قد يؤدي إلى فرط الهوموسستئين في الدم (HHcy)، وهو عامل خطر لاضطرابات القلب والأوعية الدموية والعصبية. تم الإبلاغ أيضًا عن أن HHcy مرتبط بتسارعتطور مرض الكلى المزمن. أظهرت الدراسة ذات الصلة أن Hcy يعزز موت الخلايا المبرمج للخلايا البودوسيتية من خلال تنظيم المعدلات اللاجينية DNA methyltransferase 1 (DNMT1) ومُحسِّن التماثل المتجانس 2 (EZH2)، والتي يتم تجنيدها بواسطة c-Myc لمروج miR-1929-5p وإسكات miR. -1929-5تعبير ع [48] (الشكل 3). كما كان له دور في تطويرإصابة الكلى الحادفي الفئران CBS+/−. أصيبت الفئران المحملة بـ Hcy بإصابات كلوية أكثر خطورة بعد حقن سيسبلاتين وإصابة بنقص التروية وضخه وأظهرت موت الخلايا المبرمج للخلايا الأنبوبية الكلوية بشكل أكثر شدة وانخفاض تكاثر الخلايا الأنبوبية [49]. على الرغم من وجود القليل من الدراسات المحددة حول تأثيرات الميثيونين على تطور DKD، فقد أكدت الأدلة الحيوانية الأساسية الشاملة أن المستوى العالي من Hcy سيؤدي إلى إصابة الكبيبات والأنابيب. وبالتالي، يمكننا التكهن بأن تناول كميات كبيرة من الميثيونين سوف يسرع من الخلل الكلوي التدريجي لمرض السكري. خلاصة القول، تقييد الميثيونين المكثف ليس مناسبًا للحفاظ على متوسط ​​عمر الأنواع الحيوانية المختلفة؛ من المستحسن أن يتراوح المحتوى الكافي من الميثيونين في الغذاء من 0.17% إلى 0.25% [50,51]. من المحتمل أن تكون الأنظمة الغذائية التي تعاني من نقص الميثيونين استراتيجية غذائية مفيدة للمرضى الذين يعانون من مرض السكري أو DKD.

الشكل 3. التنظيم الأيضي لمكملات الميثيونين وتقييدها. يتم تقويض الميثيونين بواسطة أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) إلى SAM، الذي يعمل كمانح عالمي لتفاعلات نقل الميثيل. يتم إنتاج SAH كمنتج تفاعل نقل الميثيل الذي يستخدم SAM كمانح للميثيل. يتكون الهوموسيستين من التحلل المائي العكسي لـ SAH. يتم تنظيم مستويات الهوموسيستين من خلال إعادة ميثيل الهوموسيستين إلى ميثيونين عبر إنزيم ميثيونين سينسيز (MS) وكبريتات الهوموسيستين العابرة إلى سيستاثيونين عبر إنزيم سيستاثيونين سينثاز (CBS). الاختصارات: 5-MTHF، 5-ميثيل تتراهيدروفولات؛ 5،10-MTHF، 5،10-ميثيلين تتراهيدروفولات؛ DMG، 1،2-ديميريستويل-سن-جلسرين؛ MTHFR، 5، 10- اختزال ميثيلين تتراهيدروفولات؛ THF، رباعي هيدروفولات

5. الجلوتامين

يعد الجلوتامين واحدًا من أكثر الأحماض الأمينية وفرة وتنوعًا في حياة الإنسان، وهو موجود على نطاق واسع في أطعمة مثل الذرة والحليب والتوفو ولحم البقر والبيض. عادة، الجلوتامين هو مقدمة أساسية للجلوتاثيون، وهو أحد مضادات الأكسدة غير الإنزيمية. في ظل ظروف الصيام والمجاعة، يعمل الجلوتامين على تكوين الجلوكوز، مما يساعد الكبد على الحفاظ على مستويات الجلوكوز في الدم بعد نقص مخزون الجليكوجين [52]. أما بالنسبة لمرضى السكري من النوع 2، فإن المكملات اليومية من الجلوتامين عن طريق الفم تقلل من نسبة السكر في الدم من خلال زيادة إفراز GLP -1 [53]. يعد الجلوتامين أيضًا عنصرًا غذائيًا أساسيًا لتنشيط البلاعم [54]. علاوة على ذلك، قدمت مكملات الجلوتامين تأثيرات وقائية ضد الإصابة الكلوية الناجمة عن STZ في الفئران من خلال تثبيط الإجهاد التأكسدي وكذلك تقليل تنظيمإصابة الكلىتعبيرات الجزيء -1 (KIM -1)، والليبوكالين المرتبط بالجيلاتيناز (NGAL)، وTGF - 1، والكولاجين -1 mRNA [55] (الشكل 4). '

الشكل 4. التمثيل الغذائي والوظيفة المناعية لمكملات الجلوتامين. في مراحل المجاعة أو الصيام، يلعب الكبد دور المنتج الرئيسي للمستهلك الرئيسي للجلوتامين من أجل الحفاظ على تكوين الجلوكوز، ويعتمد الجسم بأكمله على مخازن العضلات الهيكلية للحفاظ على مستويات الجلوتامين. ومع ذلك، في مراحل مرض السكري، يكون الجلوتامين مفيدًا في تسريع إفراز GLP-1 وتقليل نسبة السكر في الدم بعد الأكل. من ناحية أخرى، تعتمد خلايا الجهاز المناعي بشكل كبير على الجلوتامين كمواد مغذية أساسية، خاصة أثناء عملية تنشيط البلاعم. يتم أيضًا تنظيم تخليق وإفراز السيتوكينات المسببة للالتهابات بواسطة البلاعم بناءً على توفر الجلوتامين، مما يؤدي إلى تغيير استقطاب M1/M2. باعتباره مقدمة للجلوتاثيون، فإن الجلوتامين مفيد أيضًا في تعديل ظروف الإجهاد المؤكسد مع انخفاض إنتاج KIM-1 وNGAL وTGF-B1 والكولاجين-1 وحماية وظائف الكلى. نظرًا لدوره الحاسم في مسار التخليق الحيوي للهيكسوسامين، يبدو أن الجلوتامين مرتبط بالإفراط في التعبير عن GFPT، مما يضعف تنظيم الجلوكوز ويؤدي إلى إصابة مسراق الكبيبة.

على الرغم من أن الأنشطة المفيدة لمكملات الجلوتامين موجودة بالفعل في الإجهاد التأكسدي، ووظيفة المناعة، وتوازن الجلوكوز، إلا أن الإجابات على الأسئلة والأدلة التي لا يمكن تجاهلها في نتائج الجسم الحي تظل غير واضحة [56-58]. في أنسجة الكلى، تم الإبلاغ عن أن الفئران المصابة بداء السكري المكملة بالجلوتامين أظهرت زيادات في محتوى الإنترلوكين الالتهابي (IL) -1 و IL -6 في القشرة الكلوية وتصلب الكبيبات [59]. يمكن التعبير عن هذه التأثيرات الضارة للجلوتامين من خلال دوره كركيزة مهمة في مسار التخليق الحيوي للهكسوسامين، والذي ربما يرتبط بالجلوتامين: الفركتوز -6- فوسفات وسط النقل (GFPT) [60]. GFPT، الإنزيم الأول والمحدد للمعدل في مسار التخليق الحيوي للهيكسوسامين، ينقل مجموعة الأميد من الجلوتامين إلى الفركتوز -6-فوسفات لتكوين الجلوكوزامين-6-فوسفات. أظهرت مجموعة من الدراسات أن الإفراط في التعبير عن GFPT في الثدييات المصابة بداء السكري يؤدي إلى فرط شحميات الدم والسمنة وضعف تحمل الجلوكوز ومقاومة الأنسولين [61]. بالإضافة إلى ذلك، GFPT له تأثير على إصابة الكبيبات السكري، والتي يمكن التحقق منها من خلال تنظيم TGF الليفي - 1 والفبرونكتين [62]، بالإضافة إلى IL-1 و IL-6 الالتهابي في خلايا مسراق الكبيبة مع الإفراط في التعبير GFPT في المختبر (الشكل 4). بشكل جماعي، الإفراط في تناول الجلوتامين قد يؤدي إلى الإفراط في التعبير عن GFPT. وبالتالي، فإن تحميل الجلوتامين العالي بشكل مباشر أو غير مباشر ينشط الخطوات الأولية لـ DKD. من الواضح أنه عند نقص الجلوتامين، من الضروري زيادة الوعي بشأن المخاطر المرتبطة بالإفراط في تناول مكملات الجلوتامين الغذائي، خاصة بين مرضى السكري أو الذين يعانون من ارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم بشكل عابر.

6. التيروزين وكبريتات الفينيل المنتجة ميكروبياً في القناة الهضمية

Tyrosine هو AA شبه أساسي يمكن استخلاصه إما من التحلل المائي لبروتين الغذاء أو الأنسجة أو هيدروكسيل الفينيل ألانين. عادة ما يوجد الفينيل ألانين الغذائي في الجبن والتوفو والروبيان والفاصوليا. بشكل عام، يمكن دمج التيروزين في البروتينات أو تحلله إلى فومارات وأسيتواسيتات. يتم تحديد الخطوة الأولى من المسار التقويضي بواسطة إنزيم ناقلة أمين التيروزين (TAT) [63]. بعد ذلك، تشارك نباتات الأمعاء في عملية التخمر والتحلل اللاحقة للتيروزين، مما يؤدي إلى إنتاج السموم اليوريميية، بما في ذلك كبريتات الكريسيل (PCS) والفينول [64]. يتم بعد ذلك استقلاب السمين إلى PS بواسطة الإنزيم الخاص بالكبد (الشكل 5). أظهرت الدراسات أن اضطرابات تقويض التيروزين ترتبط بالأمراض الأيضية. أكدت الأبحاث اللاحقة مساهمة استقلاب التيروزين في تطور مرض السكري من النوع الثاني. لقد ثبت أن ارتفاع التيروزين في الدم يمكن أن يمنع مسار الأنسولين، الأمر الذي قد يؤدي بعد ذلك إلى مقاومة الأنسولين [65،66]. أثبتت النتائج السريرية أيضًا وجود علاقة إيجابية للغاية بين مستويات التيروزين في البلازما (أعلى من 46 ميكرومول / لتر) ومعدلات الإصابة بداء السكري من النوع 2، خاصة مع أخذ مستويات كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة والكوليسترول الإجمالي في الاعتبار [67].

أظهر التحليل الأيضي الأخير أن تركيز التيروزين في البول انخفض بشكل ملحوظ لدى مرضى السكري من النوع 2 الذين يعانون من بيلة ألبومينية صغيرة إلى ضخمة [68]. بالإضافة إلى ذلك، تم تغيير بعض مستقلبات اليوريك التي يتم تقويضها بواسطة التيروزين في موضوعات DKD، مثل انخفاض حمض الهوموفانيليك وزيادة حمض هيدروكسي فينيل أسيتيك [69]. أما بالنسبة للمرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي المزمن، فقد انخفضت مستويات التيروزين في البلازما، بالإضافة إلى زيادة مستويات الفينيل ألانين [70]. أوضحت سلسلة من النتائج أن التيروزين وتوازنه الأيضي مرتبطان ببدء وتطور الإصابة الكلوية الناتجة عن مرض السكري. بشكل أساسي، يعد PS المعوي المنتج ميكروبيًا مؤشرًا واعدًا لبيلة الألبومين الأولية لدى مرضى DKD. أشارت دراسات آلية أخرى إلى أن PS يساهم في الفشل الكلوي DKD من خلال تحفيز الالتهاب وتراكم المصفوفة خارج الخلية (ECM) وتلف الخلايا البويضية في الفئران ديسيبل / ديسيبل [71] (الشكل 5). بشكل جماعي، PS ليس فقط علامة حيوية للتشخيص المبكر ولكنه أيضًا عامل قابل للتعديل وبالتالي هدف محتمل لعلاج DKD.

الشكل 5. PS المنتجة ميكروبيا في القناة الهضمية يساهم في الخلل الكلوي في DKD. السموم المشتقة من التيروزين، مثل PCS، والفينول تعبر بسهولة الحاجز المعوي مباشرة، والذي يتم تحفيزه ليكون أكثر نفاذية بسبب تأثيرات ميكروبيوم الأمعاء المختل. يتم إنتاج PS في الكبد من الفينول، الذي يتراكم في البلازما ويكون له آثار ضارة على الكبدالأوعية الدمويةوالكلى. فيد.ك.د، PS يؤدي إلى تسلل التهابي، ويسرع سماكة الغشاء القاعدي الكبيبي، ويدمر الخلايا الرجلية، ويحفز تطور الفشل الكلوي. المختصرات: EMT، الانتقال الظهاري إلى الوسيط. EndoMT، الانتقال من بطانة الأوعية الدموية إلى الوسيطة. PAH، فينيل ألانين هيدروكسيلاز.

الخدمة الداعمة:

البريد الإلكتروني:wallence.suen@wecistanche.com

واتساب/هاتف:+86 15292862950

محل:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop