القذف في حالات نقص التروية الدماغية ونقص التروية / إصابة ضخه

السكتة الدماغية الإقفارية هي مرض دماغي وعائي حاد مع ارتفاع معدل الوفيات والمراضة. في السنوات الأخيرة ، تعد علاجات إعادة التروية القائمة على التخثر واستئصال الخثرة من وسائل الإدارة الرئيسية لمرضى السكتة الدماغية ، وقد تم تمديد النافذة الزمنية لإعادة الاستقناء إلى أكثر من 24 ساعة. ومع ذلك ، مع تمديد النافذة الزمنية ، يصبح خطر الإصابة بنقص التروية / ضخه (I / R) بعد علاج ضخه تحديًا كبيرًا لنتائج المريض. تؤدي إصابة I / R إلى موت الخلايا العصبية بسبب عدم التوازن في العرض والطلب الأيضي ، والذي يرتبط عادةً بخلل وظائف الميتوكوندريا. الميتوفاجي هو نوع من الالتهام الذاتي الانتقائي الذي يشير إلى عملية التخلص الذاتي المحدد من الميتوكوندريا التالفة أو المختلة وظيفيًا لمنع توليد أنواع الأكسجين التفاعلية المفرطة (ROS) وموت الخلايا اللاحق. لقد أوضحت التطورات الحديثة أن الدور الوقائي للميتوفاجي في نقص التروية الدماغي يرتبط بشكل أساسي بآثاره الوقائية العصبية في إصابة I / R. تناقش هذه المراجعة مشاركة ديناميكيات الميتوكوندريا والتفتل في الفيزيولوجيا المرضية للسكتة الدماغية وإصابة I / R على وجه الخصوص ، مع التركيز على الإمكانات العلاجية لتنظيم الميتوفاجي وإمكانية استخدام التدخلات المرتبطة بالتيفي كنهج مساعد لتمديد النافذة الزمنية الوقائية العصبية بعد السكتة الدماغية.

انقر للتحقق من جرعة cistanche للسكتة الدماغية

الكلمات المفتاحية: ميتوفاجي ، خلل وظيفي في الميتوكوندريا ، السكتة الدماغية ، نقص التروية / إصابة إعادة التروية (إصابة I / R) ، علاج إعادة الاستقناء ، النافذة العلاجية

فيالإنتاج

السكتة الدماغية هي بداية مفاجئة لاضطرابات الدورة الدموية الدماغية الناتجة عن احتشاء أو نزيف دماغي (شي وآخرون ، 2021). اعتمادًا على منطقة الدماغ المصابة ، قد يظهر على المرضى أعراض مختلفة ، من بينها الأعراض الأكثر شيوعًا هي البداية الحادة للضعف في جانب واحد من الجسم وانخفاض القدرة على التحدث (نور وآخرون ، 2005). السكتة الدماغية هي السبب الرئيسي الخامس للوفاة وفقًا لجمعية القلب الأمريكية (AHA). يعاني حوالي 795 شخصًا 000 من سكتات دماغية جديدة أو متكررة كل عام (Virani Salim et al.، 2020). هناك نوعان رئيسيان من السكتة الدماغية: السكتة الدماغية الإقفارية والسكتة الدماغية النزفية. في السكتة الدماغية الإقفارية ، يتم حظر تدفق الدم عن طريق تجلط الدم المتكون حول لويحات تصلب الشرايين الممزقة في الشريان ، بينما تنتج السكتة الدماغية النزفية عادةً عن نزيف ناتج عن تمزق الأوعية الدموية.

تمثل السكتة الدماغية الإقفارية حوالي 87 بالمائة من جميع حالات السكتة الدماغية. وبالتالي فهي تحظى باهتمام كبير في البحث والممارسة السريرية. يؤدي انسداد تدفق الدم إلى نقص الأكسجين والمواد المغذية ، مما يؤدي إلى حدوث سلسلة إقفارية في الدماغ. سيتعطل إنتاج الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) ، والذي غالبًا ما يكون حالة قاتلة لخلايا الدماغ الضعيفة التي تعتمد بشكل كبير على الطاقة. بالتفصيل ، يمكن أن يؤدي الفشل في توليد ATP إلى ضعف نشاط القنوات الأيونية المعتمدة على ATP ، بما في ذلك قنوات الصوديوم ، مما يتسبب في فرط تسمم الخلايا (Deb et al. ، 2010). كما أن زيادة التنفس اللاهوائي أثناء الإقفار ينتج عنه حمض اللاكتيك الثانوي ، مما يؤدي إلى الحماض الأيضي. يمكن أن تتسبب التغيرات الشديدة في التوازن الأيوني في حدوث وذمة سامة للخلايا ، وتعطيل نشاط مستقبلات الجلوتامات ، مما يؤدي في النهاية إلى إتلاف الحمض النووي والبروتينات الهيكلية ، أو حتى موت الخلايا (نيشيزاوا ، 2001 ؛ ديب وآخرون ، 2010). عادة ما تحدث التغيرات العصبية المرضية التي لا رجعة فيها في الخلايا العصبية في غضون 20-30 دقيقة بعد نقص التروية (Ordy et al. ، 1993).

تعتبر علاجات ضخ الدم التي تهدف إلى إعادة تدفق الدم والأكسجين إلى منطقة نقص التروية قبل تلف الخلايا العصبية ، هي التدبير الأساسي لمرضى السكتة الدماغية الإقفارية في العيادة. يُعد منشط البلازمينوجين للأنسجة الوريدية (IV tPA) العامل الوحيد المُحلل للخثرة المعتمد من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج السكتة الدماغية الحادة. تشير الأدلة السابقة إلى أنه يظهر تحسنًا سريريًا كبيرًا فقط عند إعطائه خلال 3 ساعات بعد نقص التروية (Kwiatkowski et al. ، 1999). أشارت دراسة تجربة عشوائية أخرى أجريت في عام 2017 إلى أن العلاجات الوريدية خلال 6 ساعات لا تزال تستفيد من مخاوف السلامة (Berkhemer et al. ، 2014). يعتبر استئصال الخثرة الميكانيكي ، وهو إجراء جراحي لإزالة الجلطة من الشرايين ، علاجًا شائعًا لإعادة التروية. يعتبر استئصال الخثرة فعالاً في تقليل العجز بعد السكتة الدماغية ، على الرغم من أنه لا يمكن ضمان فعاليته وسلامته إلا في غضون 8 ساعات بعد بداية السكتة الدماغية (Jovin et al. ، 2015). في السنوات الأخيرة ، أشارت تجربتان سريريتان عاليتا الجودة تركزان على تأخر إعادة الاستقناء إلى أن علاج إعادة التروية المعطى في 24 ساعة أو حتى بعد بداية السكتة الدماغية لا يزال يُظهر تحسنًا في التشخيص لدى مرضى مختارين ، وبالتالي تمتد النافذة العلاجية إلى 24 ساعة في مجموعات سكانية معينة من المرضى. (Ragoschke-Schumm and Walter ، 2018).

ومع ذلك ، فإن جميع العلاجات الحالية لها حدود رئيسية تتمثل في زيادة خطر حدوث نزيف داخل الجمجمة (ICH) عند إعطائها خارج النافذة العلاجية ، مما قد يؤدي إلى زيادة تلف أنسجة المخ. تسمى هذه الإصابة اللاحقة بعد علاج إعادة التروية بإصابة نقص التروية / ضخه (I / R) ، وهي عملية تتضمن إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية التي يسببها إعادة الأكسجة (ROS) ، والحمل الزائد للكالسيوم ، وتلف الأنسجة. لذلك ، فإن تمديد النافذة الزمنية لإعادة ضخ الدم بعد السكتة الدماغية مع توفير الحماية العصبية أمر مهم للغاية لإدارة المرض. الالتهام الذاتي هو عملية طبيعية تؤدي إلى تدهور العضيات والبروتينات غير الضرورية أو التالفة للحفاظ على التوازن الخلوي. يمكن تنشيط الالتهام الذاتي بعد السكتة الدماغية عندما تتعرض خلايا الدماغ لخطر نقص الأكسجين والمغذيات. لكي نكون أكثر تحديدًا ، فإن الحرمان من الأكسجين والجلوكوز يحفز الزيادة في نسبة AMP / ATP ، وهو منشط لمسار AMPK (Oakhill et al. ، 2011 ؛ Jiang et al. ، 2018). وبالتالي ، يمكن أن يؤدي تنظيم مسار AMPK إلى بدء الالتهام الذاتي عن طريق التنشيط المباشر لمركب ULK من خلال فسفرة Ser 317 و Ser 777 ، أو التنشيط غير المباشر لـ ULK من خلال تثبيط نشاط mTOR ، حيث يمنع mTOR تنشيط Ulk1 عن طريق الفسفرة Ulk1 Ser 757 وتعطيل التفاعل بين Ulk1 و AMPK (Egan et al. ، 2011 ؛ Kim J. et al. ، 2011).

تظهر الأبحاث السابقة نتائج مثيرة للجدل فيما يتعلق بدور الالتهام الذاتي بعد السكتة الدماغية. تظهر بعض الدراسات أن الالتهام الذاتي يوفر الحماية العصبية ويحسن النتائج السريرية عن طريق الحد بشكل كبير من الضرر الإقفاري للخلايا العصبية والخلايا الدبقية والخلايا البطانية (باباداكيس وآخرون ، 2013 ؛ جيانغ وآخرون ، 2015 ؛ داي وآخرون ، 2017). وفي الوقت نفسه ، تشير نتائج أخرى إلى أن الالتهام الذاتي الزائد قد يكون ضارًا بخلايا الدماغ (Li et al. ، 2017 ؛ Mo et al. ، 2020). باختصار ، على الرغم من الأدلة المثيرة للجدل ، من المتفق عليه عمومًا أن الالتهام الذاتي المعتدل هو وقائي ، في حين أن الالتهام الذاتي المفرط قد يساهم في موت الخلايا أثناء نقص التروية (Mo et al. ، 2020).

يمكن للتكييف المسبق الإقفاري (IPC) ، وهو إستراتيجية تستخدم فترات قصيرة من انسداد الأوعية الدموية وإعادة ضخها لمنع أحداث نقص تروية الجنين وإعادة الاستقناء ، تنشيط برنامج الحماية العصبية في الدماغ عن طريق تحفيز الالتهام الذاتي التكيفي الذي يستهدف العضيات التالفة وتخفيف الإجهاد التأكسدي في السكتة الدماغية الحادة ( Yang et al.، 2020؛ Ajoolabady et al.، 2021). بالإضافة إلى ذلك ، فإن نقص التروية الدماغية بعد التكييف ، والذي يقلل من الالتهام الذاتي غير القادر على التكيف عن طريق تطبيق فترات قصيرة من إعادة ضخ الدم الذي توقف بسبب نقص التروية في بداية إعادة الاستقناء ، قد تم حثه على قمع إصابة إعادة ضخ الدم ، مما يشير إلى دوره الوقائي في علاج السكتة الدماغية الإقفارية (VintenJohansen ، 2017 ؛ Ajoolabady et al . ، 2021). يمكن أن يزيل الميتوفاجي ، وهو نوع من الالتهام الذاتي الانتقائي ، الميتوكوندريا المختلة. تلعب الميتوكوندريا دورًا مركزيًا في إنتاج الطاقة الخلوية ، والحفاظ على توازن الكالسيوم ، وتنظيم ROS. يمكن أن يؤدي الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا إلى زيادة الإجهاد التأكسدي والضرر الخلوي (ليو ، 1999 ؛ إندو وآخرون ، 2007).

تعمل Mitophagy بشكل أساسي كعنصر تحكم في جودة الميتوكوندريا من خلال إزالة الميتوكوندريا التالفة. في الثدييات ، يمكن التخلص من خلل الميتوكوندريا إما عن طريق PINK 1- مسار التواجد المعتمد على باركين أو عن طريق تنشيط مستقبلات الميتوفاجي ، وبالتالي تقليل توليد ROS من الميتوكوندريا (Lemasters ، 2005) وحماية الخلايا من المنافذ غير المواتية (Huang et al . ، 2011).

في حالة السكتة الدماغية الإقفارية ، تزيد الميتوكوندريا المعطلة من إطلاق العوامل المؤيدة للاستماتة بما في ذلك السيتوكروم ج ، للحث على موت الخلايا في المنطقة المصابة (Jürgensmeier et al. ، 1998 ؛ Lemasters ، 2005). تجدر الإشارة إلى أن التفتيت قد يكون لها تأثيرات مختلفة خلال المرحلة الإقفارية الأولى وبعد ذلك مرحلة ضخه. أشارت الدراسات إلى أن الوسيط يمارس دوره الوقائي بشكل رئيسي خلال مرحلة ضخه (Kumar et al. ، 2016).

في السنوات الأخيرة ، تمت دراسة دور التفتيت في السكتة الدماغية الحادة على نطاق واسع. تشير معظم الدراسات إلى دور الحماية العصبية للميتوفاجي في التخفيف من إصابة ضخه من خلال آليات متعددة. تلخص هذه المراجعة دور الميفاجي في السكتة الإقفارية وإصابة I / R ، مقترحة التدخلات المرتبطة بالتفتت كنهج مساعد لتدبير السكتة الإقفارية. كما نوقشت التحديثات المتعلقة بإعادة الاستقناء المتأخرة والمشاركة المحتملة للتخفيف من آثارها.

MITOCHONDRIA و MITOPHAGY

الميتوكوندريا هي عضيات مهمة مسؤولة بشكل أساسي عن إنتاج الطاقة. ومع ذلك ، فإن الميتوكوندريا التالفة تطلق ROS الضارة وغيرها من المؤكسدات ، مثل H2O2 والبيروكسينيتريت ، في السيتوبلازم وتتسبب في تلف البروتينات والحمض النووي والأغشية (Zhou et al. ، 2011). والأسوأ من ذلك ، أن السيتوكروم ج ، وهو بروتين فضائي بين الغشاء في الميتوكوندريا ، سيتم إطلاقه تحت ضرر شديد للميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى سلسلة كاسباس وأخيراً موت الخلايا المبرمج (أوت وآخرون ، 2002).

لذلك ، فإن التدهور السريع للميتوكوندريا التالفة ضروري لبقاء الخلية. Mitophagy هي عملية يتم خلالها التفاف الميتوكوندريا التالفة أو الشيخوخة بشكل انتقائي بواسطة phagophores وتخضع للتدهور الليزوزومي للحفاظ على التوازن الخلوي ومنع موت الخلايا المبرمج الخلوي. يبدأ الميتوفاجي بتكوين البلعمة ، وهي بنية غشائية معزولة عن الشبكة الإندوبلازمية. يتعرف Phagophore بعد ذلك على الميتوكوندريا التالفة من خلال محولات LC3 أو مستقبلات LC3 ويبتلع الميتوكوندريا التالفة من أجل التدهور الجسدي. حاليًا ، تتكون مسارات التخفيف من نوعين رئيسيين: مسار بوساطة يوبيكويتين ومسار بوساطة مستقبلات (الشكل 1).

مسار Ubiquitin بوساطة

يعد بروتين كيناز 1 المفترض الناجم عن PTEN (PINK1) ومسار التواجد بوساطة باركن من أكثر آليات التخفيف تميزًا. في الميتوكوندريا الصحية ، يتم استيراد PINK1 ، وهو سيرين / ثريونين كيناز ، من السيتوبلازم بشكل مستمر ويخضع للانقسام بواسطة الببتيداز المعالج بالميتوكوندريا (MPP) والبريسنيلين المرتبط مثل (PARL) (Greene et al. ، 2012). عند السكتة الدماغية ، يتم إزالة استقطاب غشاء الميتوكوندريا ، مما يمنع استيراد PINK1 وينتج عنه تراكم PINK1 على غشاء الميتوكوندريا. ونتيجة لذلك ، فإن نشاط كيناز PINK1 كامل الطول يؤدي إلى فسفرة E3 ligase Parkin ، والتي تنشط الوظيفة الإنزيمية لـ Parkin وتؤدي إلى انتشار العديد من بروتينات الميتوكوندريا (Kazlauskaite et al. ، 2015). وفي الوقت نفسه ، فسفوريلات PINK1 يوبيكويتين وينتج عنه ارتباط يوبيكويتين الفسفوري وباركين ، حيث يتم تحسين نشاط الليجاز (Koyano et al. ، 2014 ؛ Kazlauskaite et al. ، 2015).

بمجرد تنشيط باركين ، فإنه يقترن شقوق يوبيكويتين ببروتينات OMM ، وبالتالي يتم تحفيز الميتوفاجي. تتحلل بعض بروتينات الميتوكوندريا المنتشرة في كل مكان ، مثل MFN1 ، وهو أمر ضروري لانشطار الميتوكوندريا والتلوث (تاناكا وآخرون ، 2010). تعمل البروتينات الأخرى المنتشرة في كل مكان على تجنيد بروتينات محول الالتهام الذاتي مثل optineurin (OPTN) وبروتين النقطة النووية 52 (NDP52) ، والتي تثبت الميتوكوندريا التي تم تمييزها في البلعمة الذاتية من خلال أشكال منطقة التفاعل LC 3- الخاصة بها ، ومن ثم يتم بدء عملية ميتوفاجي (Lazarou) وآخرون ، 2015). علاوة على ذلك ، يمكن لـ PINK1 تجنيد OPTN و NDP52 بشكل مستقل عن parkin ، والذي يجند لاحقًا العديد من عوامل بدء الالتهام الذاتي ، مثل unc 51- مثل الالتهام الذاتي الذي ينشط كيناز 1 (ULK1) ، للتوسط في تركيب واستطالة phagophore (Wong and Holzbaur، 2014؛ لازارو وآخرون ، 2015). تم اكتشاف العديد من ligases E3 الأخرى أيضًا لبدء عملية التفتيت. ترتبط بعض الآليات بـ PINK1 / ميتوفاجي بوساطة باركين وبعضها مستقل عن باركين. على سبيل المثال ، الإفراط في التعبير عن الميتوكوندريا ubiquitin ligase 1 (MUL1) يتوسط في تدهور الميتوفوسين عن طريق التواجد في كل مكان ، والذي ينقذ النمط الظاهري متحولة PINK1 / باركين (Yun et al. ، 2014).

في الخلايا العصبية الناضجة ، يعد MUL1 مهمًا أيضًا للاتصال بـ ER والميتوكوندريا وغيابه يضعف Ca2 بالإضافة إلى التوازن في الميتوكوندريا ويقلل من تناول Ca2 plus من ER. هذا يؤدي إلى تنشيط الكالسينيورين ، الذي ينشط Drp1 وبالتالي يحث على انشطار الميتوكوندريا. تفقد الميتوكوندريا المجزأة إمكاناتها الغشائية ، ويتم تحفيز التوفيق (PINK1 / Parkin) بوساطة (Puri et al. ، 2019). يتم تجنيد لغاز E3 آخر ، سبعة في متماثل غيابي (SIAH) -1 ، بواسطة synphilin -1 عند وجود PINK1 كامل الطول. يعزز SIAH -1 التخفيف من خلال انتشار بروتينات الميتوكوندريا بشكل مستقل عن Parkin (Szargel et al. ، 2016). بالإضافة إلى فوائد PINK 1- التواجد بوساطة باركين ، فإن deubiquitinases ضرورية للتخفيف الصحيح. يتم إجراء إزالة التكاثر من باركين مباشرة عن طريق الببتيداز 8 الخاص باليوبيكويتين (USP8) (Durcan et al. ، 2014) ، بينما يزيل USP15 ركائز باركين لتثبيط الميتوفاجي (Cornelissen et al. ، 2014). العديد من deubiquitinases الأخرى ، مثل USP30 و USP35 و USP33 (Bingol et al. ، 2014 ؛ Wang Y. et al. ، 2015 ؛ Niu et al. ، 2020) ، تتصدى لواسطة اليوبيكويتين عن طريق إزالة سلاسل يوبيكويتين من غشاء الميتوكوندريا . لذلك ، يتم إنشاء توازن دقيق بين التواجد في كل مكان وإزالة التكاثر من أجل تنظيم التفتيت.

مسار بوساطة المستقبل

المسار البديل للتخفيف هو من خلال إشارات مستقبلات الميتوفاجي. تم تحديد مستقبلات ميتوفاجي المتعددة حاليًا في خلايا الثدييات (Ren et al. ، 2018) ، والتي تحتوي على LIR واحد على الأقل للربط المباشر لوسيط الالتهام الذاتي LC3 والابتلاع البلعمي اللاحق. أحد المستقبلات الحرجة في دوران الميتوكوندريا في خلايا الدم الحمراء هو بروتين OMM يُسمى BCL2 البروتين المتفاعل 3- مثل (BINP 3- L ، المعروف أيضًا باسم NIX) (Sandoval et al. ، 2008). يتم تنظيمه نسبيًا أثناء نضوج كرات الدم الحمراء لمسح الميتوكوندريا. في ظروف نقص الأكسجة ، يتم إحداث BINP 3- L جنبًا إلى جنب مع نظيره ، BNIP3 ، مما يعزز التخفيف من خلال تفكيك OPA1 وتجنيد DRP1 ، والذي يتم تنظيمه نسبيًا بواسطة forkhead box O3 (FOXO3) والعامل المحفز لنقص الأكسجة (HIF) ، وبالتالي إحداث انشطار الميتوكوندريا وتثبيط اندماج الميتوكوندريا (Sowter et al. ، 2001 ؛ Mammucari et al. ، 2007).

علاوة على ذلك ، تم تحسين تقاربها الملزم بـ LC3 من خلال فسفرة LIR تحت ظروف الإجهاد (Rogov et al. ، 2017). مستقبل ميتوفاجي أساسي آخر هو المجال FUN14 الذي يحتوي على 1 (FUNDC1) ، والذي يتوسط التخفيف في ظل ظروف نقص الأكسجين (Liu et al. ، 2012). يتم تنظيم نشاط FUNDC1 من خلال حالة الفسفرة. في ظروف عدم الإجهاد ، يتم قمعه عن طريق فسفرة Src في Tyr18 وكازين كيناز II (CK2) في Ser13 (Chen et al. ، 2014). تحت نقص الأكسجة ، PGAM5 الفوسفاتيز ينزع الفسفرة FUNDC1 ، الذي ينشط عزر LIR على FUNDC1 ويحث على التخفيف. علاوة على ذلك ، يقوم FUNDC1 بتجنيد Drp1 وتعطيل ارتباطه المادي بـ OPA1 تحت الضغط (مهم للميتوكوندريا الديناميكية) ، وبالتالي إحداث انشطار الميتوكوندريا وتثبيط اندماج الميتوكوندريا (Chen et al. ، 2016).

بالإضافة إلى ذلك ، هناك عدة مستقبلات ميتوفاجي أخرى. على الغشاء الخارجي للميتوكوندريا ، ثبت أن BCL 2 Like 13 (BCL2L13) و FKBP propyl isomerase 8 (FKBP8) يتوسطان في التخفيف عن طريق ربط LC3 عبر نموذج LIR بشكل مستقل عن Parkin (Murakawa et al. ، 2015 ؛ Bhujabal et al. ، 2017). توجد بعض المستقبلات أيضًا في IMM ، مثل banitin 2 (PHB2) و cardiolipin. بمجرد أن يتم إزالة استقطاب OMM أو تلفه ، سيتفاعل PHB2 مع LC3 لتعزيز التخفيف بشكل مباشر (Wei et al. ، 2017). ومع ذلك ، فإن استنفاد PHB2 عند تمزق OMM يزعزع استقرار PINK1 من خلال تنشيط PARL وبالتالي يؤدي إلى انشقاق PGAM5 كامل الطول (Yan et al. ، 2020). هذا يلغي PGAM 5- المتضمن تثبيت PINK1 وبالتالي يمنع PINK1 / التخفيف المعتمد على باركيند. في الآونة الأخيرة ، تم تحديد الكارديوليبين ، وهو فوسفوليبيد ، كمستقبل ميتوفاجي ، والذي يتم توليفه الأساسي في IMM. عند مواجهة تمزق OMM ، يتم تحرير Cardiolipin إلى OMM ويتفاعل مع LC3 ، مما يؤدي إلى سلسلة إشارات تؤدي إلى ابتلاع الميتوكوندريا (Chu et al. ، 2013).

ديناميات الميتوكوندريا وعلاقتها بالميتوفاجي

للتكيف مع البيئة الخارجية ، تدمج الميتوكوندريا كلا من الأغشية الداخلية والخارجية أو تخضع للانشطار وتنقسم إلى عدة ميتوكوندريا. تسمى هاتان العمليتان الأساسيتان في ديناميكيات الميتوكوندريا بالانصهار والانشطار. عند مواجهة الإجهاد الخلوي ، يتم تعزيز الاندماج لضمان إنتاج الطاقة عن طريق إصلاح الميتوكوندريا التالفة جزئيًا (Youle and van der Bliek، 2012). من ناحية أخرى ، يعد الانشطار ضروريًا للتلوث لأنه يتيح فصل الميتوكوندريا المنزوعة الاستقطاب ، مما يسمح بالحفاظ على "الجزء الصحي" في الميتوكوندريا وتقليل الخسارة غير الضرورية أثناء عملية التفتيت. اعتمادًا على جودة الميتوكوندريا ، سيتم تنشيط الاندماج أو الانشطار جنبًا إلى جنب مع تثبيط الآخر (Twig et al. ، 2008).

في خلايا الثدييات ، تتوسط MFN1 و MFN2 و OPA1 ، وهي GTPases ، اندماج الميتوكوندريا (Wu et al. ، 2019). غالبًا ما يتم تعديل هذه البروتينات بعد النسخ للتحكم في فعاليتها. بالنسبة إلى MFN1 ، يمكن للكيناز المنظم خارج الخلية (ERK) أن يفسفرته عند Thr562 لمنع الاندماج. يمكن أيضًا انتشار MFN1 في كل مكان بحلول مارس 5 للتدهور (Park et al. ، 2014). بروتين كيناز 8 المنشط بالميتوجين (MAPK8 ، المعروف أيضًا باسم JNK) فسفوريلات MFN2 في Ser27 تحت الضغط من أجل الانتشار اللاحق بواسطة E3 ligases Parkin (Gegg et al. ، 2010) ، HUWE1 (Leboucher et al. ، 2012) ، و ligase الميتوكوندريا RING-CH المرتبط بالغشاء (5 مارس) (Sugiura et al. ، 2013). يمكن إزالة كل من MFN1 و MFN2 بواسطة USP30 ، حيث سيؤدي تثبيطه إلى انتشار غير تحلل لـ MFN1 / 2 (Yue et al. ، 2014).

بالنسبة لـ OPA1 ، يتم تنظيمه من خلال التغييرات في نشاط البروتياز لـ YME1L و OMA1 ، والذي يستجيب للإشارات داخل الميتوكوندريا (Griparic et al. ، 2007 ؛ Head et al. ، 2009). يتم تنظيم انشطار الميتوكوندريا بشكل أساسي بواسطة بروتين العصارة الخلوية ، DRP1 ، الذي يتم توظيفه بوساطة عوامل الانشطار الميتوكوندريا مثل MFF. يمكن فسفرة DRP1 بواسطة بروتين كيناز أ في Ser637 و Ser656 ، مما يثبط نشاطه. يتم التوسط في إزالة الفسفرة لـ DRP1 عن طريق بروتين فوسفاتيز الكالسينيورين المعتمد على الكالسيوم أو عن طريق بروتين فوسفاتيز 2A (PP2A) لتعزيز التجزئة تحت الضغط (Chang and Blackstone ، 2007 ؛ Cribbs and Strack ، 2007).

علاوة على ذلك ، فإن الأدينوزين أحادي الفوسفات (AMP) - بروتين كيناز المنشط (AMPK) فسفوريلات MFF تحت ضغط الطاقة ، والذي يجند Drp1 ويسرع انشطار الميتوكوندريا (Toyama et al. ، 2016). ترتبط الميتوفاجي ارتباطًا وثيقًا بديناميات الميتوكوندريا حيث تم العثور على العديد من البروتينات التي تساعد على الانشطار وتسهيل عملية الانقسام. على سبيل المثال ، يمكن لباركين الفسفوري أن ينتشر في كل مكان MFN1 و MFN2 للتحلل ، مما يقلل من اندماج الميتوكوندريا ويعزز التجزئة ، مما يؤدي إلى بدء الميتوفاجي (Tanaka et al. ، 2010). أثناء عملية التخفيف ، يتم أيضًا فسفرة MFN2 بواسطة PINK1 لتجنيد Parkin لمزيد من التخفيف (Chen and Dorn ، 2013).

تأثير الحماية العصبية

Cistanche هو مستخلص نباتي معروف بخصائصه الوقائية للأعصاب ، ويُعتقد أن آلية عمله تتضمن تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للخلايا. هناك العديد من الاختبارات وحالات التطبيق ذات الصلة بالتأثيرات الوقائية للأعصاب لـ Cistanche ، والتي تشمل:

1. الدراسات في المختبر: أظهرت الدراسات في المختبر أن مستخلص السيستانش يحمي الخلايا العصبية من التلف الناتج عن الإجهاد عن طريق تقليل الإجهاد التأكسدي والالتهاب.

2. الدراسات التي أجريت على الحيوانات: أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن الكستانش يمكن أن يحمي من تلف الخلايا العصبية الناجم عن نقص تروية الدماغ وإصابات الدماغ الرضحية والتعرض للسموم العصبية.

3. الدراسات البشرية: هناك أدلة سريرية محدودة على التأثيرات الوقائية العصبية لـ Cistanche في البشر ، لكن بعض الدراسات أشارت إلى أنه قد يحسن الوظيفة الإدراكية ويقلل من التدهور المرتبط بالعمر في الذاكرة.

Luoan Shen1 † و Qinyi Gan1 † و Youcheng Yang1 و Cesar Reis2 و Zheng Zhang1 و Shanshan Xu3 و Tongyu Zhang4 * و Chengmei Sun1،3 *

1 جامعة تشجيانغ - معهد جامعة إدنبرة ، كلية الطب ، جامعة تشجيانغ ، هاينينغ ، الصين ،

2 نظام الرعاية الصحية VA Loma Linda ، جامعة Loma Linda ، Loma Linda ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة ،

3 معهد الدراسات المتقدمة ، جامعة شنتشن ، شنتشن ، الصين ، 4 أقسام جراحة الأعصاب ، مستشفى Xuanwu ، جامعة العاصمة الطبية ، بكين ، الصين