مركبات تبييض البشرة الطبيعية لعلاج تكون الميلانين (مراجعة) الجزء 1
May 08, 2023
خلاصة.تشكل الميلانين عملية إنتاج الميلانين ، وهو السبب الرئيسي لتصبغ جلد الإنسان. عوامل تبييض البشرة متوفرة تجارياً لأولئك الذين يرغبون في الحصول على بشرة أفتح. حتى الآن ، على الرغم من اقتراح العديد من المركبات الطبيعية للتخفيف من فرط التصبغ ، لم يتم التركيز بشكل كافٍ على عوامل تبييض البشرة الطبيعية المحتملة وآلية عملها من منظور التصنيف المركب. في هذا المقال ، يتم تلخيص العملية التركيبية لتكوين الميلانين ومسارات الإشارات الأساسية المرتبطة بها. يتم أيضًا تقديم نظرة عامة على قائمة عوامل تفتيح البشرة الطبيعية ، جنبًا إلى جنب مع تصنيفاتها المركبة ، حيث تتم مناقشة فعاليتها بناءً على آليات عملها على تكوين الميلانين.
وفقًا للدراسات ذات الصلة ،cistancheهو عشب شائع يعرف باسم "عشب معجزة يطيل الحياة". مكونه الرئيسي هوالسيستانوسيد، والتي لها تأثيرات مختلفة مثلمضادات الأكسدة, مضاد التهاب،وتعزيز وظيفة المناعة. الآلية بين cistanche وجلدتبييضيكمن في التأثير المضاد للأكسدة من cistancheجليكوسيدات. ينتج الميلانين في جلد الإنسان عن طريق أكسدة التيروزين المحفزالتيروزيناز، ويتطلب تفاعل الأكسدة مشاركة الأكسجين ، لذلك تصبح الجذور الخالية من الأكسجين في الجسم عاملاً مهمًا يؤثر على إنتاج الميلانين. يحتوي Cistanche على السيستانوزيد ، وهو مضاد للأكسدة ويمكن أن يقلل من توليد الجذور الحرة في الجسم ، وبالتاليتثبيط إنتاج الميلانين.
انقر فوق How to Take Cistanche
لمزيد من المعلومات:
david.deng@wecistanche.com WhatApp: 86 13632399501
محتويات.
1 المقدمة
2. تكون الميلانين
3. مسارات الإشارات الأساسية في تنظيم تكون الميلانين
4. عوامل تبييض الجلد التي تحدث بشكل طبيعي لمنع تكون الميلانين
5. الاستنتاجات
1 المقدمة
لطالما ارتبط لون البشرة الفاتح بالشباب والجمال بين مجموعة متنوعة من الثقافات الآسيوية. يزداد الاستثمار في عوامل تبييض البشرة ، المدعوم من الأسواق في البلدان الآسيوية ، خاصة تلك الموجودة في الصين والهند واليابان ، سنويًا (1). يتأثر لون البشرة بالعديد من العوامل الداخلية ، بما في ذلك نوع الجلد والخلفية الجينية ، والعوامل الخارجية ، بما في ذلك درجة التعرض لأشعة الشمس والتلوث البيئي (2-4). يتحدد لون الجلد بعدد الميلانوسومات ومدى انتشارها في الجلد (5). في ظل الظروف الفسيولوجية ، يمكن أن يحمي التصبغ الجلد من أضرار الأشعة فوق البنفسجية الضارة. ومع ذلك ، يمكن أن يؤدي التوليد المفرط للميلانين إلى مشاكل جمالية واسعة النطاق ، بما في ذلك الكلف ، وتصبغ الإيفيليدات ، وفرط التصبغ التالي للالتهاب (1،6). تعمل العوامل الدوائية التقليدية ، بما في ذلك الكورتيكوستيرويدات والهيدروكينون وكلوريد الزئبق الأميني ، على تفتيح لون البشرة من خلال تثبيط نضوج الخلايا الصباغية أو التدخل في عملية تكون الميلانين. ومع ذلك ، فإن معظم العوامل المذكورة أعلاه إن لم يكن كلها مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالآثار الضارة بما في ذلك الإحساس بالوخز والتهاب الجلد التماسي والتهيج والسمية العالية والحساسية (7-10). لذلك ، ركزت الأبحاث الحديثة التي أجرتها شركات مستحضرات التجميل والمؤسسات البحثية على تطوير عوامل تبييض جديدة تقوم بشكل انتقائي بقمع نشاط التيروزيناز (TYR) لتقليل فرط التصبغ مع تجنب السمية الخلوية للخلايا الصباغية الطبيعية والصحية. نتيجة لذلك ، تحظى مركبات تبييض البشرة الطبيعية حاليًا باهتمام كبير في صناعات التجميل والطب (11 ، 12).
يلخص هذا الاستعراض عملية التخليق الحيوي لتكوين الميلانين ومسارات الإشارات التنظيمية الأساسية المرتبطة بها. يستعرض أيضًا عوامل تبييض البشرة الطبيعية من حيث تصنيفها المركب ويناقش فعاليتها بناءً على آلية عملها على تكوين الميلانين. بالإضافة إلى ذلك ، يتم توفير نظرة عامة على منهجية البحث الحالية المطبقة لتقييم النشاط الحيوي المركب. تهدف المراجعة الحالية إلى توفير إرشادات إعلامية لتطوير عوامل إزالة الصباغ الآمنة والفعالة لاستخدامها في صناعة مستحضرات التجميل.
2. تكون الميلانين
ينتج الميلانين بشكل أساسي عن طريق الخلايا الصباغية الموجودة في البشرة ، وهي الطبقة الخارجية من الجلد ؛ كما أن هذه الطبقة هي التي تحدد لون البشرة عند الإنسان (4). يتم تصنيع الميلانين بشكل أساسي في الميلانوزومات ، والتي تعمل كعضيات متخصصة في الخلايا الصباغية. تشكل الميلانين عملية معقدة تتضمن سلسلة من التفاعلات الأنزيمية والكيميائية داخل الصباغ ، مما يؤدي إلى إنتاج نوعين من الميلانين: الإيوميلانين والفيوميلانين. Eumelanin عبارة عن بوليمر غير قابل للذوبان لونه بني داكن أسود ، في حين أن الفيوميلانين عبارة عن بوليمر قابل للذوبان باللون الأحمر والأصفر الفاتح يحتوي أيضًا على الكبريت (13). يتشكل كل من الإوميلانين والفيوميلانين عن طريق اقتران السيستين أو الجلوتاثيون (14-16). لفهم آلية عوامل التبييض ، يتم تقديم ملخص لمسارات الإشارة المرتبطة بتكوين الميلانين في الجلد. تبدأ عملية التصبغ بأكسدة L-tyrosine إلى L-dopaquinone (DQ) في وجود إنزيم TYR المحدد للمعدل. بعد تكوين DQ ، يخضع الكينون الناتج للدورة داخل الجزيئية والأكسدة ، حيث يعمل كركيزة لتخليق الإيوميلانين والفيوميلانين (17 ، 18). أثناء عملية تكوين الميلانين ، يعتبر التحلل المائي لـ L-tyrosine لتكوين L -3 ، 4- ثنائي هيدروكسي فينيل ألانين (L-DOPA) هو خطوة تحديد معدل العملية بأكملها ، والتي يتم تحفيزها بواسطة TYR.
3. مسارات الإشارات الأساسية في تنظيم تكون الميلانين
تشكل الميلانين عملية معقدة يتم تعديلها بواسطة شبكة من سلاسل الإشارات المحورية وعوامل النسخ ، والتي يتم التحكم فيها على مستويات مختلفة. على وجه الخصوص ، يعد تعديل نشاط TYR هو الإستراتيجية الأكثر شيوعًا للتدخل السريري لاضطرابات التصبغ. نظرًا لأن مثبطات تكون الميلانين التي تحدث بشكل طبيعي عادةً ما تحظى بمزيد من الاهتمام مقارنة بالمركبات المصنعة كيميائيًا بسبب متطلبات مستحضرات التجميل للمستهلكين ، تركز المراجعة الحالية على المركبات الطبيعية التي تم توثيقها لإظهار تأثيرات تبييض الجلد من خلال تثبيط نشاط TYR. مسارات الإشارات الأساسية الثلاثة المشاركة في تنظيم تكون الميلانين هي: i) إشارات مستقبلات الميلانوكورتين -1 (MC1R) ؛ 2) مسار إشارات Wnt / -catenin ؛ و 3) مسار مجموعة مستقبلات التيروزين كيناز / عامل الخلايا الجذعية (SCF) ، وكلها تتقارب في اتجاه مجرى النهر لتنشيط عامل النسخ المرتبط بالمنظم الرئيسي لصغر العين (MITF) (الشكل 2) (19). ستصف الأقسام التالية المُعدِّلات الجينية والجزيئية التي تشارك في التحكم في تكون الميلانين من خلال هذه المسارات الرئيسية الثلاثة.
‑ الخلايا الصباغية ‑ الهرمون المنبه (‑MSH) ‑MC1R مسار الإشارات. -MSH هو سلائف متعدد البيبتيد مشتق من pro-opiomelanocortin يمكنه تعديل التصبغ من خلال عمل paracrine ، بينما MC1R هو عضو في عائلة مستقبلات G- البروتين (20). يؤدي ارتباط MSH بـ MC1R إلى تنشيط إنزيم adenylyl cyclase ، وزيادة مستويات cAMP داخل الخلايا وبالتالي تنظيم TYR والبروتين المرتبط بالتيروزينيز -1 (TRP -1) والبروتين المرتبط بالتيروزينيز {{13) }} (TRP -2) تعبير. تم سابقًا إثبات التأثيرات البيولوجية لارتفاع cAMP في الغالب بواسطة بروتين كيناز المعتمد على cAMP (PKA) ، والذي يعمل على فسفرة عنصر استجابة cAMP (CRE) (CREB) (21). ومع ذلك ، فقد تم اقتراح أنه لا TRP -1 ولا TRP -2 لهما عناصر استجابة cAMP في مناطق المروجين الخاصة بهما. أشارت الأدلة إلى أن تنظيم التعبير الجيني لـ TRP -1 و TRP -2 بواسطة cAMP يرتبط ارتباطًا مباشرًا بـ MITF ، والذي يرتبط بتسلسل M-box (AGTCATGTG CT) الموجود في العناصر البعيدة للتيروزيناز (TDEs) ) بعد تفعيله (22). نظرًا لأن منطقة المروج لـ MITF تحتوي على تسلسل CRE بالإجماع ، يمكن أيضًا زيادة التعبير عن MITF عن طريق تحفيز -MSH بطريقة تعتمد على cAMP (23). أظهر هذا أن مسار الإشارات -MSH-MC1R يحفز إنتاج الميلانين في الغالب عن طريق رفع مستويات cAMP داخل الخلايا ، والتي يمكن أن يؤدي تثبيطها إلى إحداث تأثيرات مثبطة على تكوين الميلانين.
مسار إشارات WNT. تم الإبلاغ سابقًا عن أن مسار إشارات Wnt يؤدي دورًا مهمًا في تكوين الميلانين (24 ، 25). ترتبط روابط Wnt بمستقبلات Frizzled على سطح الخلية ، مما يؤدي إلى زيادة ثبات الكاتينين السيتوبلازمي ، وانتقاله اللاحق إلى النواة ، حيث ينشط نسخ MITF عن طريق التفاعل مع عامل الربط المحسن اللمفاوي 1 (LEF1) / T عامل الخلية (LEF1 / TCF) (26). تشير الدراسات السابقة على الخلايا الصباغية إلى أن -Catenin و LEF1 ينظمان بشكل متآزر نشاط المروج M لـ MITF عبر مواقع ربط LEF1 ، والتي تنظم تعبير MITF في الورم الميلانيني (27 ، 28). من خلال تنظيم نسخ MITF ، يمكن لمسار إشارات Wnt / -catenin التحكم في تعبير TYR وأنزيمات التصبغ الأخرى.
مسار إشارات SCF ‑ KIT. لقد أثبتت الدراسات الحديثة الأدوار المهمة لمسار إشارات SCF-KIT في تكاثر الخلايا الصباغية وتمايزها وعملية تكوين الميلانين (29 ، 30). SCF هو عامل paracrine الذي تفرزه الخلايا الليفية ، في حين يتم التعبير عن c ‑ KIT ، مستقبله ، في الخلايا الصباغية (31). عندما يرتبط SCF بمستقبلاته- c-KIT ، فإنه يحفز نشاط التيروزين كيناز ، مما يؤدي إلى مستقبلات الفسفرة التلقائية لبدء نقل الإشارة (32،33). يعمل الفسفرة c-KIT مباشرة على تنشيط بروتين كيناز البروتين المنشط بالميتوجين p38 (MAPK) ، وهو عضو في عائلة كيناز MAP ، والتي بدورها تعمل على الفسفرة CREB وتنشط فيما بعد MITF لتعزيز نسخ TYR (34). يمكن لـ c-KIT أيضًا تنشيط ERK. يمكن أن يؤدي مسار إشارات ERK بوساطة c-KIT إلى تحفيز فسفرة CREB لتنشيط تخليق الميلانين من ناحية ، ومن ناحية أخرى ، تم إثبات تنشيط إشارات ERK لفسفوريلات MITF في بقايا سيرين 73 ، مما يؤدي إلى الانتشار والتدهور. من MITF ، هذه هي آلية التغذية الراجعة لمسار ERK لتنظيم إنتاج الميلانين (3،35). بالإضافة إلى p38 MAPK و ERK ، يرتبط تنشيط c-KIT بمسار تأشير phosphoinositide 3- kinase (PI3K) ، والذي لا ينظم بقاء الخلية فحسب ، بل يتسبب أيضًا في تصبغ عن طريق تنشيط بروتين kinase AKT الخاص بالسيرين / ثريونين . يؤدي تنشيط PI3K في اتجاه مجرى النهر إلى فسفرة الجليكوجين سينثيز كيناز 3 (GSK -3) لزيادة نشاط MITF (36). لذلك ، يمكن أن تُظهر مثبطات مسار إشارات SCF-KIT نشاطًا مضادًا لتكوين الميلانين.
MITF. يعمل MITF كمحور مركزي للشبكة التنظيمية لتخليق الميلانين التي تتكون من العديد من عوامل النسخ ومسارات الإشارات التي تعدل بقاء وتكاثر وتمايز الخلايا الصباغية والخلايا الصباغية (37). يحتوي جين MITF على محفزات متعددة ، ومحفز M هو أحد هذه المحفزات ، والذي يقع بجوار exons المصب المشترك ويستهدف العديد من عوامل النسخ ، بما في ذلك CREB ، وجين الصندوق المقترن 3 (PAX3) ، LEF1 / TCF ، SRY- HMG-box 10 (SOX10) و SOX9 و MITF نفسها (38). في الخلايا الصباغية ، ترتبط عوامل النسخ هذه بمحفز MITF-M لتنظيم تعبير MITF مع التحكم في نسخ العديد من الجينات المهمة. لا ترتبط هذه الجينات فقط بإنتاج الميلانين ، بما في ذلك TYR و TRP -1 و TRP -2 ولكنها مرتبطة أيضًا بتنظيم تمايز الخلايا الصباغية وتكاثرها وتطور دورة الخلية. كيناز 2 المعتمد على Cyclin (CDK2) ، ورم الغدد الليمفاوية B-cell -2 (BCL -2) ، وعامل ألفا (HIF -1) الناجم عن نقص التأكسج هي من الجينات التي تنظمها MITF. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن لكل من MAPK ، و Ribosomal S6 kinase (RSK) ، و glycogen synthase kinase -3 (GSK -3) ، و p38 جميع الفسفورلات MITF وتعديل نشاط النسخ في نفس الوقت استجابة لإشارات بيئية محددة (39 درجة مئوية) 43).
4. عوامل التبييض الطبيعية للجلد لمنع تكون الميلانين
تمارس عوامل تبييض البشرة الطبيعية آثارها من خلال تنظيم إنتاج الميلانين من خلال عدة آليات ، بما في ذلك تثبيط تعبير ونشاط TYR وقمع امتصاص وتوزيع الميلانوزومات. في صناعة مستحضرات التجميل ، نظرًا لأن مركبات تبييض البشرة من المصادر الطبيعية عادة ما تكون أكثر جاذبية للمستهلكين ، يوجد طلب أكبر على مثبطات تكون الميلانين المشتقة من النباتات العشبية التي تمنع اضطرابات فرط التصبغ. أصبحت المركبات النشطة بيولوجيًا التي تحدث بشكل طبيعي ، بما في ذلك مركبات الفلافونويد ، والتربينويدات ، والسكريات ، ومشتقات الكومارين ، والتي سبق أن ثبت أنها تعرض خصائص مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ، معروفة بشكل متزايد بامتلاكها وظائف مضادة لتكوين الميلانين (44 ، 45). لذلك ، يركز هذا القسم على عوامل تبييض البشرة الطبيعية النشطة المعروفة حاليًا بناءً على تصنيفها المركب جنبًا إلى جنب مع آلية عملها على تكوين الميلانين.
التحكم النسخي لتعبير TYR عبر MITF. يؤدي MITF دورًا لا غنى عنه في تكوين الميلانين لأنه يتحكم في نسخ TYR والأنزيمات الأخرى المرتبطة بالتصبغ (46-48). تم الآن الإبلاغ عن أن المركبات النشطة بيولوجيًا التي تحدث بشكل طبيعي تمارس وظيفة مضادة لتكوين الميلانين عن طريق التدخل في مسارات الإشارات لتقليل تنظيم تعبير MITF. من بينها ، المركبات الفينولية ، بما في ذلك [6] ‑Shogaol (49) ، المشتق من مستخلصات Heracleummoellendorffii Hance (50) ، جزء أسيتات الإيثيل من Oroxylum indicium Vent. البذور (51) و 2- [4 - (3- هيدروكسي بروبيل) -2- methoxyphenoxy] ‑1،3 ‑ propanediol (35) من نباتات Juglans mandshurica ، تمنع تكون الميلانين عن طريق التوسط في تدهور MITF بطريقة ترتبط بتشوير ERK. على النقيض من ذلك ، تمارس المركبات الفينولية الأخرى (52-55) خصائص مضادة للميلانين عن طريق تقليل تنظيم مسار إشارات cAMP / CREB و / أو تنشيط الكاسبيسات ذات الصلة لتحفيز موت الخلايا المبرمج للخلايا الصباغية (الجدول الأول). مركبات الفلافونويد ، بما في ذلك isoorientin ، والكاتشين ، وحمض الكوماريك ، و kaempferol -7- OD-glucuronide ، المشتق من Gentiana (56) ، Phyllostachys nigra (57) ، Cryptotaenia japonica (57) ومسحوق تركيز الرمان المجفف (58) يعرض الجلد- تأثيرات التبييض عن طريق تقليل تنظيم تعبير MITF بوساطة PKA / CREB. يتم توفير قائمة بالمركبات النشطة بيولوجيًا الأخرى ، بما في ذلك التربينويدات ، والسكريات المتعددة ، والروابط ، وآلية عملها الجزيئية على مسار تكوين الميلانين في الجدول الأول (49 ، 59-72). يمكن ملاحظة أن المركبات النشطة بيولوجيًا قادرة على قمع نشاط MITF أو TYR إما عن طريق الارتباط بعوامل النسخ مباشرة أو عن طريق تثبيط مسارات الميلانين في المنبع ، بما في ذلك مسار cAMP / PKA و ERK و Wnt / -catenin و MAPK. لذلك ، تمثل هذه المركبات المذكورة أعلاه عوامل واعدة لتبييض البشرة ، ولكن لا يوصى باستخدام تلك المركبات التي تستهدف التعبير الجيني TYR للاستخدام السريري بشكل أساسي لتأثيراتها غير المحددة من خلال سلاسل الإشارات داخل الخلايا (73).
تعديل TYR. يعتبر TYR هدفًا شائعًا لتطوير عوامل تبييض الجلد نظرًا لموقعه في خطوة الحد من معدل مسار تكوين الميلانين. بالإضافة إلى ذلك ، تتميز مثبطات TYR بخصوصية عالية لاستهداف تكون الميلانين ، مما يقلل من مخاطر الآثار الجانبية. لذلك ، تظل مثبطات TYR أكثر عوامل تبييض البشرة نجاحًا وشائعة الاستخدام. غالبية المركبات التي تحدث بشكل طبيعي المطبقة حاليًا هي مثبطات نباتية لـ TYR ، حيث تتطلب آلية عملها عمليتين بشكل أساسي.
تثبيط النشاط الحفاز TYR. أبلغت العديد من الدراسات عن مثبطات TYR من مصادر طبيعية ، ومعظمها يأتي من آسيا. يقدم الجدول II ملخصًا للدراسات التي سبق أن طبقت مثل هذه الأنواع من مثبطات TYR. في عدد كبير من هذه الدراسات ، تم استخدام الفطر TYR كنموذج بروتين ، وتمت مقارنة قيم IC50 لمثبط TYR المحتمل مع مثبطات أخرى مثبتة ، بما في ذلك حمض الكوجيك والأربوتين. TYR هو نوع متعدد الوظائف -3 يحتوي على بروتين سكري يحتوي على النحاس الموجود على غشاء الميلانوزوم (1،74). من الناحية الهيكلية ، يتكون الموقع النشط لـ TYR من أيوني نحاسي محاط بثلاث بقايا هيستيدين (75). يمكن أن تعمل الأنثراكينونات والفلافونويد والفينيل بروبانويد كمثبطات تنافسية لـ TYR بسبب الهياكل الكيميائية المشابهة لتلك الموجودة في L ‑ tyrosine أو L ‑ DOPA (76،77).
ضمن عائلة مركبات الكينون ، أكثر عوامل تبييض البشرة استخدامًا هي الهيدروكينون (HQ) (78،79) والأربوتين (80،81). على الرغم من أن HQ يمكن أن يعمل كركيزة بديلة لـ TYR ، فإن التفاعل الإنزيمي اللاحق ينتج عنه إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، والتي يُعتقد أنها مسؤولة عن خصائص تفتيح البشرة ، مع الآثار الجانبية المحتملة المرتبطة بها بما في ذلك اللوكودرما والتضخم الخارجي. (82،83). لذلك ، تم حظر المقر الرئيسي في الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة الأمريكية والعديد من الدول الأفريقية والآسيوية (5). على النقيض من ذلك ، فإن أربوتين هو عامل فعال لعلاج فرط التصبغ في صناعة مستحضرات التجميل ، والذي يستخدم أيضًا بشكل شائع كعنصر تحكم إيجابي في دراسات تكون الميلانين.
مركبات الفلافونويد ، بما في ذلك epigallocatechin gallate (84) ، و quercetin (85) ، و aloesin (86 ، و 87) ، ومشتقات hydroxytoluene ، ومستخلصات عرق السوس تستخدم لفرط التصبغ بسبب القدرة على إزالة ROS وأيونات المعادن المخلبة عند النشاط. مواقع الانزيمات المعدنية (88). عائلة مركبات الهيدروكسيتولوين ، والتي تشمل ريسفيراترول كمثال معروف ، هي الأكثر فعالية في تخفيف فرط التصبغ مقارنة بالعائلات الأخرى من مركبات الفلافونويد. يُظهر ريسفيراترول ، الموجود في مجموعة متنوعة من النباتات مثل العنب ، تأثيرات مثبطة قوية تجاه TYR (89،90). فيما يتعلق بمركبات الفلافونويد الأخرى ، عرق السوس-جراميسيدين (91) ، المكون الرئيسي الموجود في الجزء الكارهة للماء من مستخلصات عرق السوس (92) ، وقد ثبت سابقًا أنه يُظهر نشاطًا مثبطًا ضد TYR في خلايا الورم الميلانيني B16 (93،94). يتم عرض قائمة بمركبات الفلافونويد الأخرى المكتشفة حديثًا والتي تم الإبلاغ عن تثبيط نشاط TYR في الجدول الثاني (95-104).
تم الكشف عن Phenylpropanoids والمركبات غير المشبعة الأوليفينية ، والتي تشمل حمض الفيروليك ، البنزالديهايد (105) ، أستازانتين ، الكركمين ، واسترات حمض سيناميك (106) لممارسة تأثيرات مثبطة على TYR. وفقًا لدراسة أجراها Park et al (107) ، فإن حمض الفيروليك ، أحد المكونات الفينولية الرئيسية الموجودة في Tetragonia tetragonioides ، قمع تخليق الميلانين عن طريق تقليل التعبير عن TYR و MITF في خلايا B16-F10 بتركيزات تتراوح بين 5 و 20 ميكرومتر. . بالإضافة إلى ذلك ، أظهر Rao et al (108) و Niwano et al (109) و Tu et al (110) أن أستازانتين والكركمين يظهران خصائص قمعية على تخليق الميلانين ونشاط TYR الخلوي. العوامل النموذجية الأخرى ذات الأنشطة المثبطة المبلغ عنها على TYR تشمل حمض الكوجيك (111،112) ، ميثيل جنتيسيت (113،114) ، جانوديرمانونديول (71،115) ، 10 ‑ هيدروكسي ‑ 2 ‑ حمض ديسينويك (116) ، مستخلصات Stichopus japonicus (69) ومكرر (4‑) هيدروكسي بنزيل) كبريتيد (117). وترد معلومات عن آليات العمل الخاصة بكل منها في الجدول الثاني.
التنظيم اللاحق للترجمة لـ TYR. المواد التي يمكن أن تنظم تكوين الميلانين من خلال التأثير على مستويات البروتين في الإنزيمات الصبغية دون أي تغييرات في مستويات الرنا المرسال من المحتمل أن تنظم نشاط الإنزيمات الميلانينية في مستويات ما بعد الترجمة. يؤدي التعديل اللاحق للترجمة للمكونات في هذا المسار في المقام الأول إلى تثبيط تخليق الميلانين. حاليًا ، هناك مساران رئيسيان معروفان بتدهور TYR ، وهما التحلل البروتيني والليزوزومي (118،119). تم إثبات قدرة الأحماض الدهنية غير المشبعة ، بما في ذلك حمض الأوليك (C18: 1) وحمض اللينوليك (C18: 2) وحمض اللينولينيك (C18: 3) ، على تسريع تحلل البروتين في TYR عن طريق تنشيط أحد هذين المسارين ، مما يؤدي إلى نشاط مضاد لتكوين الميلانين (120). تعمل هذه العوامل على تقليل مستويات بروتين TYR داخل الخلايا عن طريق تعزيز التحلل المعتمد على اليوبيكويتين ، وتثبيط تخليق الميلانين ، وقمع فرط التصبغ. وفقًا للدراسات السابقة التي أجراها Park et al (121) و Lee et al (122) ، فإن التضاريس ، يقلل مستقلب فطري جديد من تعبير TYR عن طريق تقليل تنظيم MITF بطريقة تعتمد على تنشيط ERK ، مع آثاره المثبطة على تخليق الميلانين لفترات طويلة. التحلل البروتوزومي بوساطة يوبيكويتين. على النقيض من ذلك ، يمكن أن تستهدف الجسيمات الحالة أيضًا TYR للتدهور. تم العثور سابقًا على Geoditin A ، وهو مركب ترايتيربين إيزومالاباريكان مشتق من إسفنج بحر الصين الجنوبي Geodia japonica ، لقمع تكوين الميلانين عن طريق التنظيم اللاحق للترجمة في الشبكة الإندوبلازمية وتدهور TYR في الجسيمات الحالة (123). تم العثور مؤخرًا على ريسفيراترول ، وهو صباغ واعد - فلافونويد مبيض موجود في النبيذ الأحمر ، لقمع تعبير TYR ليس عن طريق تثبيط تعبير MITF ، ولكن عن طريق تثبيط نشاط TYR بشكل مباشر عن طريق تعديل ما بعد الترجمة الذي يقلل من مستويات بروتين TYR الناضج تمامًا ( 119). يؤدي الاحتفاظ ببروتينات TYR المشوهة في الشبكة الإندوبلازمية إلى فقدان التصبغ ، والذي تم اقتراحه أيضًا ليكون أحد الآليات الرئيسية بعد الترجمة المسؤولة عن تأثيرات ريسفيراترول.
تثبيط تشتت الميلانين. بعد تخليق الميلانين ، تتمثل إحدى الخطوات الرئيسية لتكوين الميلانين في الجلد في نقل الميلانوسومات الناضجة إلى الخلايا الكيراتينية ، والتي يتم نقلها بعد ذلك إلى البشرة حيث يتشتت الميلانين. لذلك ، يمكن أن تؤدي العوامل التي يمكن أن تمنع نقل الميلانوسومات و / أو تسريع دوران البشرة إلى تبييض الجلد.
تثبيط نقل الميلانوسوم. اقترحت العديد من الدراسات سابقًا آليات تنظيمية لحركة الميلانوسوم في التشعبات والتفاعل بين الخلايا الكيراتينية والخلايا الصباغية أثناء عملية النقل (124،125). في هذا الصدد ، تم الإبلاغ عن أن مركبات تبييض البشرة المبكرة ، بما في ذلك مستخلصات النياسيناميد وفول الصويا ، تتداخل مع هذه العملية. لقد ثبت أن النياسيناميد يقلل التصبغ عن طريق تثبيط نقل الميلانوسوم باستخدام نموذج الاستزراع المشترك للجلد (126) ، في حين تم اقتراح مستخلصات حليب الصويا وفول الصويا سابقًا لتثبيط تنشيط مستقبلات البروتياز 2 في الجلد ، مما قد يعزز نقل الصباغ الذي النتائج في تبييض البشرة (127128). بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ مؤخرًا عن أن جينسينوسيد F1 أظهر تأثيرات تفتيح البشرة عن طريق تعطيل نقل الميلانين من الطبقة القاعدية للخلايا الصباغية إلى الطبقة العليا من الخلايا الكيراتينية (129). كشفت المزيد من الأبحاث المجهرية أن انتقال الميلانوسوم بين الخلايا يتطلب عدة خطوات ، بما في ذلك النقل طويل المدى ثنائي الاتجاه إلى السطح القمي على الأنابيب الدقيقة ، والنقل إلى خيوط الأكتين ، ونقل قصير المدى لا رجعة فيه بواسطة ديناميات الأكتين متبوعًا بالربط بغشاء الخلية (130) . تشارك العديد من الجزيئات المهمة ، بما في ذلك Rab27A ، و melanophilin (MLPH) / SLP التي تفتقر إلى مجالات C2-A ، والبروتين الشبيه بـ synaptotagmin (SLP) 2A / synaptotagmin 2 ، و myosin Va في تنظيم نقل الميلانوسوم (130،131). أفاد كودو وآخرون (132) أن مركبات الفلافون الميثيلية المستخلصة من سكوتلاريا بيكالنسيس جورجي ، مثل ووغونين ، يمكن أن تمنع نقل الميلانوسومات داخل الخلايا عن طريق تحلل الميلانوفيلين (MLPH) ، وهو بروتين حامل مرتبط بنقل الميلانوسوم على خيوط الأكتين. بالإضافة إلى ذلك ، وجد أن Gauguin D ، وهو عبارة عن مادة ديتيربينويد عالية الأكسجين من الإسفنج البحري Phorbas sp. ، تظهر أيضًا خصائص مضادة للميلانين عن طريق تقليل تنظيم التعبير عن البروتينات المرتبطة بنقل الميلانوسوم ، بما في ذلك Rab27A و MLPH و myosin Va (133). لذلك ، تشير هذه الملاحظات إلى أن تقليل تنظيم تعبير ونشاط البروتينات المذكورة أعلاه المرتبطة بنقل الميلانوسوم قد يكون مفيدًا لعكس عملية فرط تصبغ الجلد.
تثبيط تشتت الميلانين وتسريع دوران البشرة. تم توثيق العديد من المركبات لامتلاكها القدرة على منع تشتت حبيبات الميلانين وتسريع دوران الجلد ، مما قد يؤدي إلى لون بشرة أفتح. وقد ثبت أن التطبيق الموضعي لهذه المركبات على الجلد يقلل بشكل فعال من ظهور البقع الجلدية دون التأثير على حجمها أو كميتها ، والتي يمكن استخدامها لعلاج الكلف. من أمثلة هذه المركبات - أحماض الهيدروكسي وحمض الساليسيليك وحمض اللينوليك وأحماض الريتينويك ، والتي يمكن أن تعزز التجدد الخلوي وتسهل القضاء على الخلايا الكيراتينية الصبغية ، مما يؤدي إلى فقدان صبغة الميلانين (134،135). ومع ذلك ، فإن استخدام هذه الأحماض يرتبط بآثار جانبية بما في ذلك الحمامي ، والقشور ، وزيادة خطر الإصابة بحروق الشمس (136-138). لذلك ، تركز الجهود البحثية الحالية بشكل أساسي على اكتشاف مكونات جديدة للمركبات الطبيعية مع الحد الأدنى من التأثيرات غير المستهدفة. ثبت سابقًا أن Liquiritin ، وهو جليكوسيد الفلافونويد من عرق السوس ، يقلل بشكل كبير من فرط تصبغ 20 امرأة مع التشخيص السريري للكلف. تم اقتراح الآلية لتكون مرتبطة بتشتت الميلانين بوساطة حلقة pyran للتركيب الكيميائي للفلافونويد وتسريع دوران البشرة (139). يشير هذا إلى أن مركبات الفلافونويد مرشحة واعدة لتطوير تدخلات آمنة وفعالة لفرط التصبغ.
