الجزء 1 Heme Oxygenase 1: وسيط دفاعي في أمراض الكلى

الجزء 1

آن جروننوالد¹، لوبكا ت. رومينينا¹وماري فريمات ^2,3,*

الملخص:حدوثالكلىالمرض آخذ في الازدياد ، ويشكل عبئًا كبيرًا على نظام الرعاية الصحية ويجعل تحديد أهداف علاجية جديدة أمرًا ملحًا بشكل متزايد. يؤدي نظام أوكسيجيناز الهيم (HO) وظيفة مهمة في تنظيم الإجهاد التأكسدي والالتهاب ، ويُعتقد من خلال هذه الآليات أنه يلعب دورًا في الوقاية من الإصابات غير المحددة بعد الفشل الكلوي الحاد أو الناتج عن أمراض الكلى المزمنة. يتم تحفيز التعبير عن HO -1 بقوة بواسطة مجموعة كبيرة من المحفزات فيالكلى، نتيجة لدور الترشيح للكلية مما يعني أن HO -1 يتعرض لمجموعة واسعة من الجزيئات الداخلية والخارجية ، وقد ثبت أنه وقائي في مجموعة متنوعة من النماذج الحيوانية العصبية. ومن المثير للاهتمام أن التأثير الإيجابي لـ H O -1 يحدث في كل من الأمراض التي يهيمن عليها انحلال الدم وانحلال الربيدات ، حيثالكلىيتعرض على نطاق واسع للهيم (محفز HO -1 رئيسي) ، وكذلك في الأمراض غير المعتمدة على الهيم مثل ارتفاع ضغط الدم ، واعتلال الكلية السكري ، أو التقدم إلى مرض الكلى في نهاية المرحلة. يسلط هذا الضوء على مدى تعقيد وظائف HO -1 ، والذي يتضح أيضًا من خلال حقيقة أنه على الرغم من وفرة البيانات قبل السريرية ، لم يتم حتى الآن ترجمة أي استهداف للعقاقير HO -1 إلى استخدام إكلينيكي. الهدف من هذه المراجعة هو تقييم المعرفة الحالية المتعلقة بدور HO -1 في الكلى ومصلحتها المحتملة كعامل حماية الكلى. سيتم عرض الفتحات العلاجية المحتملة ، لا سيما من خلال تحديد التجارب السريرية التي تستهدف هذا الإنزيم أو منتجاته.

الكلمات الدالة:heme-Oxygenase -1 ؛ هيم.الكلى؛ انحلال الدم. انحلال الربيدات. تسمم؛ نقص تروية ضخه

جهة الاتصال: ali.ma@wecistanche.com

يستفيد مستخلص Cistanche لأمراض الكلى ، انقر هنا للحصول على العينة

1 المقدمة

عدد الأشخاص المصابين بأمراض مزمنة في جميع أنحاء العالمالكلىالمرض (CKD) ، إصابة الكلى الحادة (AKI) ، أو تتطلب علاجًا ببدائل كلوية تتجاوز 850 مليون [1]. تعد الإصابة المتوقعة مدعاة للقلق ، حيث من المتوقع أن تصبح CKD السبب الرئيسي الخامس للوفاة في العالم بحلول عام 2040 [2]. من المقبول عمومًا أنالكلىتعد الأمراض من أهم قضايا الصحة العامة ، والحاجة ماسة إلى نهج متعدد الوسائط لكبح هذا التطور المفترض [3]. من الأهمية بمكان تحديد أهداف علاجية جديدة ، للحد من تأثير الأحداث الكلوية الحادة ولتحسين النتائج السيئة في مرض الكلى المزمن ، عبر مجموعة من المسببات الأساسية. تجري حاليًا دراسة العديد من المرشحين للحماية من الكلى [4،5]. يعد نظام الأكسجين الهيم (HO) أحد الأهداف التي يمكن استخدامها لحماية هياكل الكلى من التلف الناتج عن الإجهاد التأكسدي ، مما يحد من التكاثر وبالتالي تسريع الشيخوخة.

تم اكتشاف HO في عام 1968 من قبل Tenhunen وزملاؤه ، الذين وصفوا أولاً قدرته على تحفيز تكسير الهيم (Fe-protoporphyrin IX) لتحرير الحديد وأول أكسيد الكربون (CO) والبيليفيردين ، والذي يتحول بسرعة إلى البيليروبين [6]. تم وصف اثنين من الأشكال الإسوية الرئيسية لـ H O: H O المستحث -1 و HO التأسيسي -2. في البداية كان يعتبر مجرد نظام إعادة تدوير للهيم من خلايا الدم الحمراء المسنة ، ومنذ ذلك الحين نُسب إلى H O عددًا من الخصائص الوقائية للخلايا عبر مستقلباته وإشارات مجرى النهر ، مما أدى إلى توسيع تعريفه من "كرة التدمير الجزيئي" إلى "الزناد" الفاتن. الأحداث الخلوية ، على حد تعبير ماينز وآخرون. [7]

مدفوعًا بقدراته المحتملة المضادة للأكسدة والمضادة للعدوى ، HO -1 هو موضوع الاهتمام المتزايد لدوره في الأمراض البشرية المختلفة. من بين الأعضاء التي خضعت للدراسة ، غالبًا ما تم تسليط الضوء على الكلى على مدار الثلاثين عامًا الماضية ، لا سيما من خلال تحديد دور H O -1 في مختلف أمراض الكلى والأيض والأوعية الدموية ذات الطبيعة الحادة والمزمنة [8-11 ]. HO -1 ضروري للكفاءةالكلىوظيفتها ، كما يتضح من تلف الكلى في البشر الذين يعانون من كفاءة HO -1 ومن خلال العديد من الدراسات على الحيوانات (الموضحة أدناه). الالكلىالوظائف الفسيولوجية التي تؤثر على وجه التحديد -1 في التنظيم. في الواقع ، أنسجة الكلى شديدة التأثر بنقص الأكسجة [12] ، وهو المحرك الرئيسي لتعبير HO -1 ، ويتعرض بشكل خاص للجزيئات السامة بسبب وظيفتي الترشيح وإعادة الامتصاص. هذه الخصوصية لكونها عضوًا "لإزالة السموم" ، مشتركة مع الكبد ، تعني أن الكلى معرضة بشدة للأنماط الجزيئية المرتبطة بالتلف (DAMPs) ووسطاء الإجهاد. ومن المثير للاهتمام أنالكلىتمتلك القدرة على تخليق الألبومين ، بروتين ألفا ، وهابتوجلوبين تحت الضرر الإقفاري أو السام ، مما يؤكد على التوازي مع الكبد [13 ، 14]. لذلك ، تتطلب الخلايا الكلوية استراتيجيات تكيف للحفاظ على وظائفها وسلامتها في مثل هذه البيئة القاسية. تعتبر الكلى موقعًا رئيسيًا للتعرض للهيم في حالة انحلال الدم خارج الأوعية الدموية أو انحلال الربيدات ، وبالتالي أيضًا لتحريض تعبير HO -1. في ظل هذه الظروف ، يمكن تفسير HO -1 الإفراط في التعبير بسهولة بالحاجة إلى تقويض الحمل الزائد الهيم الحر. ومع ذلك ، فإن مشاركة HO -1 في أمراض الكلى تتجاوز إطار الأمراض المرتبطة بالهيم ، مما يوضح مدى تعقيد آليات عملها التي تمتد إلى ما هو أبعد من تقويض الهيم وحده [15].

الهدف من هذه المراجعة هو تلخيص الكمية الكبيرة من البيانات التجريبية والسريرية التي تصف أهمية HO -1 فيالكلى، دون أن ننسى أن HO -2 مهم أيضًا: يتم التعبير عنه بشكل أساسي في الكلى في ظل ظروف الاستتباب ، وهو في خط الدفاع الأول ضد نقص التروية والشتائم الأخرى ، وقد تم توضيح تأثيره الكلوي الواقي للخلايا في بروتين الهيم- و القصور الكلوي الحاد الناجم عن نقص التروية [16]. بالمقارنة مع الأدبيات حول HO -1 ، مع ذلك ، هناك عدد قليل جدًا من الدراسات التي تفحص الدلالات الوظيفية لـ HO -2 في أمراض الكلى ؛ لذلك ، ستركز هذه المراجعة على HO -1. بعد مقدمة عامة عن خصائص HO -1 في الكلى ، سنصف دور هذا الإنزيم في مجموعات الخلايا الكلوية المختلفة وأمراض الكلى. نظرًا لوظيفته الأساسية في إعادة تدوير الهيم ، فسوف نتعامل مع هذه الحالات المرضية وفقًا لما إذا كان هناك إطلاق هائل من الهيم الحر أم لا. أخيرًا ، سيتم تقديم التطبيقات السريرية الحالية ، مما يكشف عن التباين بين وفرة البيانات التجريبية المتاحة والندرة النسبية للتطبيقات العلاجية.

2. حول Heme Oxygenase -1 في الكلى

2.1. لماذا يعتبر HO -1 مهمًا بشكل خاص للكلى؟

على مدى العقود القليلة الماضية ، كان الدور الرئيسي لنظام HO -1 في الفيزيولوجيا المرضية لـالكلىتم دعم الأمراض من خلال العديد من الدراسات. في اثنين من المرضى المعسرين -1- الذين تم الإبلاغ عنهم حتى الآن ، كانت الكلى من بين الأعضاء التالفة. كان لدى كلا المريضين بيلة دموية وبروتينية.الكلىكشفت الخزعات عن زيادة تكاثر المسراق والسمك البؤري للحلقات الشعرية بواسطة الفحص المجهري الضوئي ، وانفصال بطانة الأوعية الدموية في الشعيرات الدموية الكبيبية عن طريق الفحص المجهري الإلكتروني [17 ، 18]. كانت الإصابات الكلوية موجودة أيضًا في كلا النموذجين الحيوانيين اللذين تم إبطالهما لـ HMOX1 ، مع بعض الاختلافات الواضحة بين نماذج الفئران [19] ونماذج الفئران [20]. في Hmox 1- / - الفئران ، كان نقص أوكسيجيناز الهيم الوظيفي مسؤولاً عن زيادة القابلية للإصابة بالإجهاد التأكسدي [19] ، ونقص البلعمة في خلايا الدم الحمراء الشائخة عن طريق الضامة النسيجية ، وزيادة انحلال الدم ، وإعادة توزيع الحديد من الطحال والكبد. الضامة لخلايا الكبد وخلايا الأنابيب الكلوية القريبة [21]. وبالمثل ، أظهرت الفئران hmox 1-/- فقر الدم ، تضخم الطحال ، والخلايا الخلالية البارزة في الخلايا الممتدة في الكثبان والتندب في الكلى. بينما كانت الآفات الكبيبية قصصية في نموذج الفأر ، فإن Atsaves et al. وجدت زيادة في مصفوفة المسراق وآفات التصلب الكبيبي البؤري والقطعي في Hmox 1- / - الجرذان. ارتبطت هذه النتائج المورفولوجية بزيادة نيتروجين اليوريا في الدم ، والكرياتينين في الدم ، والبيلة الزلالية ، ولكن من المثير للاهتمام أنه لم تكن هناك زيادة في رواسب الحديد في الكبيبات أو الأنابيب أو النسيج الخلالي [20].

يشير التلف الكلوي العفوي في كل من النماذج البشرية والحيوانية التي تم إبطالها لـ HMOX إلى أن HO -1 مهم لوظيفة الكلى الفعالة. تم تأكيد الدور الوقائي الكلوي لهذا الإنزيم في نماذج متعددة من التحدي الكلوي في HO -1 الإبطال / التثبيط أو الإفراط في التعبير [22]. ومع ذلك ، فإن الاختلافات النسيجية المذكورة أعلاه توضح الصعوبات في نقل النتائج من نوع إلى آخر. تم وصف الاختلافات في تنظيم HO -1 بين البشر والفئران جيدًا ، مما يحفز تكوين الفئران المعدلة وراثيًا hHO -1 BAC [23]. في هذا النموذج ، يتم التعبير عن HO -1 بشكل مفرط ، ولا يزال من غير المعروف ما إذا كان تعبير الخلفية الأعلى هذا قد يحجب الضرر الدقيق على مدى فترات زمنية طويلة ، أو حتى له تأثيرات ضارة بحد ذاته.

فهم أفضل لكيفية عمل HO -1 فيالكلى، وكيفية التحكم في التعبير أو الوظيفة ، أمر ضروري لفهمناالكلىعلم وظائف الأعضاء وعلم الأمراض ولكن من المهم (كما هو الحال دائمًا) تذكر حدود أي دراسة في تفسيرها وترجمتها: سنحاول الحفاظ على وجهة النظر النقدية هذه خلال هذه المراجعة.

2.2. تنظيم HO -1 التعبير في الكلى

بروتين HO -1 موجود في كل مكان ، حيث يتم تثبيته في غشاء الشبكة الإندوبلازمية ومترجم أيضًا في نوى الميتوكوندريا والكافولين ، بينما جين HO -1 (HMOX1) ، الذي يشفر HO -1 ، يقع على الكروموسوم 22. العديد من المحفزات يمكن أن تعدل نسخ HMOX1 ، مما يعكس الطيف الواسع من أشكال ربط الحمض النووي داخل محفزه والعدد الكبير من مسارات الإشارة التي تؤدي إلى نسخه. المنظم الرئيسي لجين HMOX1 هو عامل الكريات الحمر النووية 2 (Nrf2) ، والذي يعتمد تنشيطه على تفاعله مع البروتين المرتبط من نوع Kelch (Keap1). يعزز تفاعل Keap – Nrf2 تدهور Nrf2 (الحالة الصحية) ، بينما يؤدي عدم استقرار هذا المركب إلى إطلاق Nrf2 الذي ينتقل إلى النواة وينظم جينات معينة ، بما في ذلك HO -1 (حالة الإجهاد). هناك العديد من المنشطات أو مثبطات HO -1 التي تشكل شبكة جزيئية حيوية معقدة (بالتفصيل في المراجعات السابقة [7،10]). التفاصيل حول هذه الأمور خارج نطاق هذه المراجعة وسنركز هنا على السمات الخاصة بالكلية لتعبير HO -1.

في الالكلى، HO -1 مستويات البروتين غير قابلة للكشف في ظل ظروف الاستتباب ، باستثناء الأنابيب حيث تظل منخفضة بالرغم من ذلك [24]. من المعروف أن العديد من حالات الإجهاد تعمل على زيادة تنظيم النسخ الكلوي HO -1 ، بما في ذلك الإجهاد التأكسدي والصدمة الحرارية ونقص الأكسجة والمعادن الثقيلة والسموم (تمت المراجعة في Bolisetty et al. [8]). في ظل هذه الظروف ، يظل تعبير HO -1 غير متجانس بين الأجزاء الكلوية المختلفة. تتكون الكلى من منطقتين رئيسيتين: القشرة المخية والنخاع في المنطقة الداخلية. يحتوي النخاع على معظم طول النيفرون ، وهي المكونات الوظيفية للكلية التي تفرز مائعها من الدم. تشمل القشرة الكلوية الكبيبات ، تلك "خصل" الشعيرات الدموية حيث يتم ترشيح البلازما من خلال الغشاء القاعدي الكبيبي. يتدفق السائل المصفى بعد ذلك على طول النبيب القريب الملتوي إلى حلقة Henle ، ثم إلى النبيبات البعيدة الملتفة وقنوات التجميع ، والتي تستنزف في الحالب (الشكل 1). يتم دعم الترشيح الكبيبي وإعادة امتصاص المواد المذابة (الوظيفتان الرئيسيتان للكلية) بواسطة تدفق الدم الكلوي ، وهو من بين أعلى المعدلات في الجسم ، حيث تتلقى الكلى حوالي 20 إلى 25 في المائة من النتاج القلبي. بالمقارنة مع القشرة ، يكون تدفق الدم إلى النخاع الكلوي منخفضًا نسبيًا. هذا التباين مطلوب لتمكين آلية فعالة لتركيز البول ويشرح أيضًا القابلية الخاصة للنخاع لانخفاض تدفق الدم. في ظل ظروف الإجهاد ، يتم التعبير عن HO -1 بدرجة أكبر في النخاع أكثر من القشرة [25]. يكون تعبيره قويًا جدًا في الأنابيب (خاصة الأنابيب القريبة) ، ولكنه ضئيل أو غائب في الكبيبات ، كما هو موضح في الشكل 2 في كل من مرضى الانحلالي والفئران المحقونة بالهيم. ومع ذلك ، فقد ثبت أن الحث المسبق لـ H O -1 داخل الكبيبات منع التطور اللاحق لالتهاب كبيبات الكلى السام للكلية في نموذج الفئران لويس ، لكن المنتج الرئيسي لـ H O -1 في الكبيبات كان في الضامة الملتهبة ، لا الخلايا الكبيبية الجوهرية [26]. هذه السعة المنخفضة للكبيبات للتعبير عن HO -1 ، وهي آلية حماية خلوية رئيسية ، يمكن أن تفسر حساسية الكبيبات الخاصة للضغوط في أمراض معينة [27].

تُظهر هذه البيانات مجتمعة أن مستويات HO -1 عادة لا يمكن اكتشافها فيالكلىولكن هذا HO -1 شديد التحفيز في الأنابيب أثناء الأمراض ، ولا سيما عن طريق عامل النسخ الرئيسي Nrf2. ومع ذلك ، فإن قدرة الكبيبات على إحداث H O -1 أقل.

2.3 HO -1 وحماية الكلى

مثل HO -2 ، يدفع HO -1 الإضافة المعتمدة على NADPH لجزيء الأكسجين إلى حلقة البورفيرين للهيم ، وبالتالي تحفيز أكسدة الهيم والإطلاق المتساوي للبيليفيردين والحديد الحر وأكسيد الكربون (كو). كل هذه الأحداث هي حماية للخلايا عن طريق إزالة الهيم الحر ، وتنظيم تدفق الحديد ، وزيادة مستويات البيليروبين وثاني أكسيد الكربون. وبالفعل ، فإن التأثيرات الضارة للهيم الحر موصوفة جيدًا ، لا سيما في موقع الأوعية الدموية من خلال السمية المباشرة ، ولكن أيضًا من خلال تحفيز مسارات الإشارات المؤيدة للالتهابات (مثل DAMPs) وتفعيل النظام التكميلي [28]. على غرار الخلايا البطانية ، يتم الإبلاغ عن مثل هذه الآثار الضارة مع أنواع الخلايا الأخرى عند تعرضها بشكل كبير للهيم. هذا هو الحال بالنسبة للعضلات الهيكلية البشرية ، حيث يؤدي التعرض للهيم إلى حدوث خلل وظيفي مقلص [29] ، والخلايا الأنبوبية الكلوية [30]. بالإضافة إلى ذلك ، يعتبر الحديد سامًا بشكل ملحوظ حتى بتركيزات منخفضة. يشارك في تفاعل فنتون ، وينتج الهيدروكسيل ، ويمكن أن يؤدي إلى موت الخلايا عن طريق داء الفيروس ، وهو مسار موت الخلية يتميز بانخفاض يعتمد على الحديد في مستويات الجلوتاثيون (GSH) وتراكم هيدروبيروكسيدات الدهون إلى مستويات مميتة [31]. وهكذا ، تم الإبلاغ عن أن الحماية الخلوية لـ Ho -1 كانت ترجع ، على الأقل جزئيًا ، إلى زيادة الحديد [32] ، والتي يتم تخزينها إما في فيريتين أو تصديرها من البلاعم إلى البلازما لإعادة -الاستخدام عن طريق المصدر الحديدي عبر الغشاء ferroportin. يقاوم أول أكسيد الكربون تضيق الأوعية وله خصائص قوية مضادة للأكسدة ، كما يفعل البيليفيردين ، والذي يتحول إنزيميًا إلى البيليروبين عبر اختزال البيليفيردين [33].

من خلال نقل هذه الخصائص إلى المستوى الكلوي ، من السهل فهم الاهتمام البحثي بتسخير هذا الجزيء من أجل العلاجالكلىمرض. تم وصف التأثيرات الإيجابية لما يقرب من 30 عامًا ، بعد عمل Nath et al. ، الذين ذكروا أن HO -1 منح الحماية في نموذج الفئران للفشل الكلوي الحاد الناجم عن الغليسيرول. في نموذجهم ، أدى حقنة واحدة سابقة من الهيموجلوبين إلى إحداث HO -1 مرسال الحمض النووي الريبي والبروتين داخل الكلى ، مما منع تطور الفشل الكلوي [34]. تم الإبلاغ عن التأثيرات الوقائية للكلية لـ HO -1 ومستقلباته في نماذج مختلفة من أمراض الكلى [8،35]. تم اقتراح الأهمية المحتملة لـ HO -1 في التسبب في أمراض الكلى أيضًا من خلال الارتباط بين الأشكال المتعددة في جين HO -1 والنتيجة الكلوية. الأفراد ذوو التكرارات الأقصر (GT) n في منطقة المروج HO -1 لديهم نشاط نسخ أعلى وبالتالي مستويات HO -1 أعلى من الأفراد ذوي التكرارات الأطول (GT) n [36]. ومن المثير للاهتمام ، أن التكرار الطويل (GT) n قد ارتبط بتشخيص أسوأ في العديد من السياقات ، أي ارتفاع خطر الإصابة بأمراض القصور الكلوي الحاد بعد جراحة القلب أو انخفاض وظائف الكلى بعد زرع الكلى [37 ، 38]. ومع ذلك ، لا يوجد دليل على وجود تأثير وقائي للتكرار القصير (GT) n للكسب غير المشروع أو بقاء المتلقي بعد زرع الكلى [39] ، مما يؤكد مدى تعقيد الآليات المعنية. قد تختلف أيضًا مستويات تعبير HO -1 باختلاف العمر. انخفض التعبير الكلوي عن الجين HO -1 في مجموعة التحكم C57Bl6 الفئران بشكل ملحوظ عند 18 مقارنة مع 3 أشهر من العمر [40]. في دراسة أخرى ، لم يكن تعبير البروتين HO -1 مختلفًا بشكل كبير في الأساس بين الفئران بعمر 6 - 8- أسبوعًا والفئران بعمر 1- عامًا ، ولكن قدرة الحيوانات الأكبر سنًا على تنظيم HO -1 استجابةً لإصابات نقص التروية وضخه (IRI) كان ضعيفًا (خاصة في النخاع) ، وأظهروا وظائف كلوية أسوأ مقارنةً بالحيوانات الصغيرة [41]. هذه النتائج تعكس حساسية الكلى لدى كبار السن من البشر لعوامل تسمم كلوي.

للتلخيص ، فإن الحث الوقائي أو الجيني لتعبير HO -1 قد أظهر في العديد من الدراسات لمنح الحماية الكلوية. قد يساهم انخفاض في التعبير الكلوي HO -1 في حدوثالكلىالحساسية تجاه بعض الأمراض.

3. HO -1 في مجموعات الخلايا الكلوية

كشفت التحليلات المقارنة أن HO -1 لا يتم التعبير عنها بنفس القدر في مجموعات الخلايا المتميزة فيالكلىلحافز معين (الشكل 1). أثناء انحلال الدم داخل الأوعية الدموية أو في وجود HO -1- محفزات الإجهاد أو الأدوية في الدورة الدموية ، تكون الخلايا البطانية هي أول الخلايا التي تتحدى هذه الضغوطات الجهازية. إذا تم ترشيح عامل الإجهاد في الكبيبات ، فإن الخلايا البودوسية تتعرض للتلف وقد تتضرر ، كما يظهر في اعتلال الكلية السكري. علاوة على ذلك ، يمكن أن يواجه العامل المجهد خلايا ميسانجيل التي لها دور إفرازي ومُعدِّل للمناعة وتتكاثر أثناء ضعف -1 H O. أخيرًا ، قد يصل الإجهاد إلى الظهارة الأنبوبية التي تعد أكثر أنواع الخلايا التي تمت دراستها فيما يتعلق بـ H O -1 (يجب النظر إلى الأنابيب القريبة والبعيدة بشكل منفصل فيما يتعلق بالظهارة). تتمتع الخلايا الظهارية الأنبوبية بالقدرة الأكثر فاعلية على الإفراط في التعبير عن HO -1 وتعاني من أشد الإصابات في حالة ضعفها أو أثناء انحلال الدم داخل الأوعية وانحلال الربيدات. يصف هذا القسم الوظائف الرئيسية لأنواع خلايا الكلى الرئيسية والدور المحدد لـ H O -1 داخلها.

3.1. الخلايا البطانية

تتكون البطانة من طبقة أحادية من الخلايا البطانية (EC) التي تؤدي وظائف حرجة في الأوعية الدموية. إنها تغطي الأوعية الدموية الداخلية وتؤدي وظائف الحاجز ، ولكنها تعمل أيضًا كواجهة تبادل مع الأنسجة المجاورة ، وجهاز استشعار للأنسجة والضغط داخل الأوعية ، وكمصدر لوسطاء الدفاع [42]. على هذا النحو ، فإن EC هي أول خط من الخلايا تواجه ضغوطًا متداولة ، كما أن تعبير HO -1 ضروري لبقائها ، مع HO -1- المرضى ذوي الاحتياجات الخاصة ونماذج الفئران التي تظهر ضررًا بطانيًا واسعًا [19،43]. تحدث التأثيرات المؤيدة للبقاء لـ HO -1 في EC في كل عضو وهناك قدر كبير من العمل فيما يتعلق بتحريضه بواسطة جزيئات مختلفة [44،45]. وفقًا لتوطينها (في الأعضاء المختلفة ، في الأوعية أو الشعيرات الدموية) ، تختلف بنية EC والتخصص والوظائف. وبالتالي ، فإن EC من أسرة وعائية مختلفة لها مزايا تعبير ديناميكي (مكانيًا وزمانيًا) وهذا قد يفسر مشاركتها الانتقائية في عمليات المرض المختلفة [42].

في الالكلى، ثلاثة أنواع رئيسية من البطانة يمكن تمييزها: الكبيبي ، الشعري المحيط بالنبيبات ، والبطانة الوعائية المتوسطة / الكبيرة [46] ، ولكل منها مستويات مختلفة من التعبير أو الوظيفة HO -1. إن EC الكبيبي هو "مسبب للتأثير" ومغطى بفتحة سكرية [47] مسؤولة عن تقييد مرور الجزيء الكبير إلى الغرفة البولية [48]. على الرغم من وجود البوق الجلدي ، يمكن للجزيئات الصغيرة الكارهة للماء (على سبيل المثال ، الهيم) أن تدخل أغشية الخلايا وتنشط المسارات الأولية والتخثرية ، بما في ذلك إشارات TLR -4 ، وبالتالي تعزيز التصاق خلايا الدم وانسداد الأوعية (Schaer et al. ، 2013). إن EC الشعيرات الدموية حول الأنبوب يتم ترسيخه أيضًا ويوضع على سدى رقيق. ينقلون المكونات المعاد امتصاصها ، مما يحافظ على وظيفة الخلايا الطلائية الأنبوبية [46]. أخيرًا ، البطانة لكل من الأوعية المتوسطة والكبيرة متجاورة ، مع EC مترابطة. إن التنوع البنيوي والوظيفي لـ EC في الكلى كدالة لتوطينها يجعلها حساسة بشكل تفاضلي لضغوط معينة ، مثل الجزيئات السامة أو الأولية المؤيدة للتوصيل الكبيبي ، ونقص الأكسجة للشعيرات الدموية حول الأنبوب ، أو التغيرات في إجهاد القص ، مع استجابات محددة مماثلة. لمثل هذه الاعتداءات [46].

العوامل الرئيسية التي تؤثر على تعبير HO {{0} في EC هي نقص الأكسجة وإجهاد القص ووجود الهيم وغيره من الضغوطات المنتشرة (الأمونيا [49] و S-adenosyl methionine [50] وما إلى ذلك) والمواد المتداولة (الستاتينات) [51] ، ريسفيراترول [52] ، إلخ) أو الأدوية. ينخفض ​​الضغط الجزئي للأكسجين على طول الشعيرات الدموية حول الأنبوب ، لا سيما في ظل ظروف الإجهاد مع الاستهلاك المفرط للأكسجين. ومن المثير للاهتمام ، أنه تم الإبلاغ عن انخفاض تعبير HO -1 عند نقص الأكسجة بينما تم الحفاظ على تعبير HO -2 في الوريد السري البشري الكبير في الأوعية الدموية EC (HUVEC) [53]. ومع ذلك ، فإن تعبير HO -1 يكون محفزًا في EC الشعيرات الدموية الدقيقة في الأوعية الدموية الدقيقة تحت ظروف مختلفة قد تسبب نقص الأكسجة (الهيم ، الأنجيوتنسين 2 ، إلخ). يُعد إجهاد القص الفسيولوجي محددًا رئيسيًا لبقاء EC ، كما هو موضح في الجسم الحي في لويحات تصلب الشرايين السباتي البشري [54] وسبات الأرانب مع انخفاض تدفق الدم [55]: كما أنه يحفز التعبير عن العوامل المضادة للإنزيم (في المختبر في HUVEC و في الجسم الحي في الشريان الأورطي الأرانب [56]) وتوسع الأوعية (في المختبر وفي الجسم الحي في الفئران [57]). ومن المثير للاهتمام أن تعبير HO -1 ناتج عن إجهاد القص في المختبر في الأوعية الدموية الكبيرة (الشريان الأورطي) والأوعية الدموية الدقيقة (HMEC) البشري EC [58] ، وقد تم الإبلاغ عن هذا التعبير في الفئران ليكون مرتبطًا بشكل مباشر بمستوى إجهاد القص : تعبير أعلى عند مستويات تدفق عالية (في الشرايين) ، لكن تتطلب عوامل أخرى لـ HO -1 للتعبير عنها عند مستويات التدفق المنخفض (في الأوعية الدقيقة) [59]. تم الإبلاغ عن هذه الظاهرة حتى الآن فقط في الأوعية المعوية. ومع ذلك ، إذا تم التحقق من هذه النتائج في أعضاء أخرى ، فقد تفسر انخفاض تحريض HO -1 في الشعيرات الدموية مثل EC الكبيبي تحت الضغط [27]. تتعرض المفوضية الأوروبية بشدة للمنتجات المشتقة من انحلال الدم السامة للخلايا والاستجابات البطانية لهذه الإهانات تؤثر على عدم تجانس EC. إن EC الأوعية الدموية الدقيقة ، وخاصة EC الكبيبي ، أقل عرضة لتنظيم HO -1 مقارنة مع EC الكبيرة ، سواء في المختبر أو في نموذج الفئران لانحلال الدم [27]. هذا يجعلهم عرضة بشكل خاص للإصابة من خلال الاختلافات في تنظيم C3 المكمل وتدهور الهيم مقارنةً بالمفوضية الأوروبية الكبيرة الوعائية [27]. لا يُعرف سوى القليل عن HO -1 قدرة تحريض الشعيرات الدموية حول الأنبوب EC.

لا تزال المفوضية الأوروبية للأوعية الدموية الكلية سيئة الدراسة فيما يتعلق بتعبير ووظيفة HO -1. النموذج الأكثر استخدامًا في دراسة الأوعية الدموية الكبيرة هو الوريد السري البشري EC (HUVEC). يعتبر التعرض للهيم في HUVEC مسؤولاً عن النقل السريع للإشارة ، وتعبئة أجسام Weibel Palade البطانية ، وتنشيط NF-kB ، وبالتالي يمنحهم نمطًا ظاهريًا مؤيدًا ومؤيدًا للتخثر [60-62]. ومع ذلك ، فإن التعرض لفترة أطول يسمح لهم بتطوير آليات التكيف ويصبحون أكثر مقاومة للإصابات الناتجة عن الإجهاد التأكسدي ومنتجات بيروكسيد الدهون. وتشمل هذه تحريض الفيريتين و H O -1 [63] ، على الرغم من أن تحريض HO -1 في EC الكبيبي في المختبر وفي نماذج انحلال الدم في الفئران أضعف بكثير [27،64]. HO -1 التحريض في الأوعية الدموية الكبيرة EC التنشيط المُعدَّل بشكل ملحوظ [27،65] ، تعبير الثرومبومودولين في حالات انحلال الدم [27] وفي سياق الإنتانالكلىإصابة [66] ، والتعبير عن التصاق جزيئات المرتبطة تنشيط EC [67].

مجتمعة ، تشير هذه البيانات إلى أنالكلىتتأثر البطانة بشدة بالسموم ومسببات الإجهاد نتيجة لوظيفة الترشيح. يبدو أن مثل هذه الضغوطات تؤدي إلى ظهور آليات تكيف قوية في الأوعية الدموية الكبيرة ، والتي تسمح لهم بمقاومة الإهانات إلى مستوى معين ، وذلك أساسًا عن طريق تنظيم HO -1 والجينات المرتبطة به. في حين أن هناك نقصًا ملحوظًا في البيانات في الأدبيات ، تشير الدراسات المتاحة إلى أنه ، على النقيض من توصيل الأوعية الدموية الكبيرة ، يكون تنظيم HO -1 أقل وضوحًا في بطانة الأوعية الدموية الدقيقة الكبيبية ، مما يجعلها حساسة بشكل خاص للإجهاد البيئي.

3.2 بودوسيتيس

Podocytes هي خلايا شديدة التخصص تحافظ على حاجز الترشيح الكبيبي من خلال تخليق مكونات الغشاء القاعدي الكبيبي (GBM) وتشكيل الحجاب الحاجز الشق عن طريق ربط عمليات قدمها بالخلايا البطانية الكبيبية [68] (الشكل 1). إن توطينها الاستراتيجي ، مما يتيح لها وظيفة الترشيح ، يجعلها حساسة بشكل خاص للإجهاد الميكانيكي ، والتأكسدي ، والمناعة. تتمتع Podocytes باستجابات تكيفية فريدة ، بما في ذلك زيادة تنظيم vimentin و desmin [69] ، أو البروتينات المضادة للأكسدة مثل Sirtuin1 و metallothionein. ينظم Sirtuin Nrf2 ، وبالتالي يحسن تعبير HO -1. [70،71] ومن المثير للاهتمام ، أنه تم الإبلاغ عن زيادة تعبير sirtuin -1 (مع Nrf2 و HO -1) عن طريق التعرض للمنتجات النهائية المتقدمة للجليكيشن [71] ، و HO {14} } تم تعزيزه بشكل خاص في خلايا الأقدام في مرضى السكري [72]. على الرغم من أن تعبير HO -1 أقل درسًا ، فقد تم وصفه أيضًا في ظل ظروف انحلال الدم [27،73] ، مع حث الهيم على تعبير HO -1 بطريقة تعتمد على Nrf 2- في الخلايا البودوسية. ومن المثير للاهتمام أن Nrf 2- الفئران المريضة طورت تلقائيًا بيلة بروتينية مع إضعاف عملية القدم ، مما أدى إلى انخفاض التعبير عن synaptodin و nephrin ، وموت الخلايا المبرمج podocyte [73].

على الرغم من أن الأدبيات حول HO -1 في خلايا القدم ليست وفيرة ، إلا أن الأدلة الموجودة تشير إلى دور فسيولوجي وقائي لمحور Nrf2 / HO -1 من خلال الحفاظ على pedicels وتثبيط موت وانفصال خلايا القدم. في السياقات المرضية ، يتم التعبير عن HO -1 بشكل مفرط كآلية دفاعية ولكن يمكن أن يكون أيضًا نتيجة ثانوية لآليات المقاومة المنهكة الناتجة عن الإجهاد الساحق ، وفي هذا السياق يكون من غير الكافي منع إصابة خلية البودوسيت.

3.3 خلايا ميسانجيل

تشكل الخلايا الميزانجيّة ، جنبًا إلى جنب مع المصفوفة ميسانجيل التي تنتجها ، الميزانغيوم ، وهو نسيج داعم لكبيبة العين. من بين الخلايا المسراق ، الخلايا المناعية ، وحيدة الخلية / البلاعم (5 إلى 15 بالمائة) ، وخلايا مقلصة ، تشبه خلايا العضلات الملساء (85 إلى 95 بالمائة) وتوفر الدعم الهيكلي والتقلص [74،75]. يعزز Heme تكاثر خلايا العضلات الملساء [76] ويتم التعبير عن مستقبله TLR4 في خلايا ميسانجيل [77] ، ولكن لم يتم دراسة دور H O -1 في هذه الخلايا بشكل جيد. لقد ثبت أن أكسيد النيتريك (NO) يحفز HO -1 في خلايا ميسانجيل [78] ، بينما يعاني المرضى المعوزون -1- من تكاثر مسراق خفيف [17 ، 18 ، 43] ، و H O {{17} } يُعدِّل تكاثر الخلايا المسراق عبر تنظيم p21 [79]. هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتحديد ما إذا كانت مجموعة المعارف الكبيرة المتراكمة للبلاعم قابلة للتطبيق على خلايا ميسانجيل الشبيهة بالبلعم.

3.4. الخلايا الأنبوبية

إذا تم وصف تعبير HO -1 في الأنابيب منذ بعض الوقت ، فلم يتم وصف تنظيمه إلا مؤخرًا على أنه قطاع محدد ؛ يلعب HO -1 أيضًا أدوارًا مميزة في أجزاء مختلفة من النبيبات من أجل الحفاظ على وظائف الكلى [80].

3.4.1. النبيبات الدانية

الأنابيب القريبة هي الخلايا الموجودة فيالكلىالتي تُظهر أعلى سعة للتعبير الزائد عن HO -1. في الواقع ، لقد ثبت أن الخلايا الظهارية الأنبوبية القريبة حساسة بشكل خاص للإجهاد التأكسدي في المختبر [81]. إنهم يعتمدون بشدة على HO -1 للحماية من الضغوطات والتكيف معها ، كما يتضح من حقيقة أن الإصابة الأنبوبية هي السمة المرضية الأساسية في HO -1 الإنسان [82]. تتمثل الوظيفة الرئيسية للنبيبات الكلوية القريبة في امتصاص الماء والأيونات والأحماض الأمينية والبروتينات المرشحة. في حالة عدم وجود تلف في الكبيبات ، يكون حجم البروتينات المرشحة في الغالب أقل من 68 كيلو دالتون. يحدث تدخُّل البروتينات ، بما في ذلك البروتينات المرتبطة بالهيم مثل الميوجلوبين أو الهيموجلوبين ، ولكن أيضًا الهيموبكسين ، عبر مستقبلات الميجالين والتوبولين [83]. تتطلب وظيفة إعادة الامتصاص هذه كمية كبيرة من الطاقة (ATP) توفرها عملية أكسدة بيتا الميتوكوندريا [84]. ومع ذلك ، يؤدي استنفاد ATP الشديد إلى إصابة الميتوكوندريا ، مما يتسبب في مزيد من استنفاد مخازن الطاقة وتشكيل أنواع الأكسجين التفاعلية [85]. ينتج عن هذا الطلب الأيضي المرتفع حالة من نقص الأكسجة النسبي في لب الكلى ، وتكون الأنابيب القريبة حساسة بشكل خاص للإقفار / إعادة التروية والهيم الزائد [86 ، 87]. يتم تفسير الحساسية تجاه الهيم أيضًا من خلال التعبير التأسيسي لـ TLR4 (مستقبل الهيم) بواسطة الأنابيب القريبة [61] ، ويزداد تعبير TLR4 في إصابة نقص التروية الكلوية وإصابات الإنتان [77].

بينما يتم التعبير عن HO -1 بشكل ضعيف فقط فيالكلىفي ظل الظروف العادية ، يكون محفزًا بشدة في الأنابيب القريبة تحت أشكال مختلفة من الإجهاد [88] ، بروتينية فيما بينها [80]. قد يفسر التفاعل بين امتصاص البروتينات المحتوية على الهيم ، والضغط التناضحي في تعبير TLR4 ، وزيادة توليف الهيم في الأنابيب القريبة معًا هذا المحدد ، وتنظيمًا قويًا لـ Ho -1. لقد تم اقتراح أن تعبير HO -1 في الخلايا الظهارية الأنبوبية يعتمد أكثر على التعرض القاعدى الجانبي للهيم (من الشعيرات الدموية المحيطة بالنبيبات تحت ظروف الانحلالي) أكثر من محتوى الهيم داخل اللمعة. ومع ذلك ، في ظل ظروف نقص الأكسجة وتغير قطبية EC الكلوي ، تم الإبلاغ عن أن تنظيم HO -1 يعتمد أكثر على التعرض القمي للهيم [89]. في الخلايا الطلائية الأنبوبية ، يعتمد تنظيم HO -1 بواسطة الهيم على استقرار Nrf2 [90]. HO -1 له دور مزدوج في التوصيل الكهربائي الأنبوبي ، كونه في نفس الوقت مضاد للأكسدة ومنظم لموت الخلايا. في الواقع ، HO -1 مسؤول عن زيادة تنظيم p21 ، وهو مثبط كيناز يعتمد على السيكلين ومسؤول عن إيقاف تقدم دورة الخلية ، مما يقلل من موت الخلايا المبرمج في المجموعة الأنبوبية [91،92]. علاوة على ذلك ، يقلل تعبير HO -1 من الإصابة بالفيروبتوسيس في الخلايا الأنبوبية القريبة ، وهو موت خلوي منظم غير مبرمج مرتبط بتراكم أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) المشتقة من بيروكسيد الدهون [93]. أخيرًا ، لقد ثبت أن HO -1 يثبط الالتهام الذاتي في الخلايا الأنبوبية القريبة [94].

إجمالاً ، تتعرض الخلايا الأنبوبية القريبة على نطاق واسع لمحفزات ho -1 في السياقات المرضية (intration من الهيموغلوبين ، myoglobin ، ومجمعات الهيموبيكسين-هيم ؛ نقص التروية ، وترشيح المنتجات السامة أو المخدرات ، وما إلى ذلك). }} لحمايتهم ، ولكن HO -1 هو أيضًا علامة على الإجهاد والإصابة الأنبوبية عندما تكون قدرتها على التكيف غارقة.

3.4.2. توبولي البعيد

تشارك المفوضية الأوروبية الأنبوبية البعيدة على طول النخاع ، ولا سيما في الطرف السميك والصاعد لحلقة Henle (mTAL) والنبيب الملتف البعيد (DCT) ، في تركيز البول وتخفيفه والحفاظ على ملح التماثل الساكن ومستويات المذاب عن طريق للتعبير عن قنوات مختلفة محددة لتوطينها ونوع الخلية الفرعي. أثناء إعادة امتصاص الماء ، يصبح تركيز السموم (لا سيما الهيم) أعلى بكثير في قطاعات النيفرون البعيدة. بسبب الضغط الجزئي المنخفض للأكسجين على طول الشعيرات الدموية حول الأنبوب ، فإن هذه التوصيلات الأنبوبية البعيدة معرضة بشكل خاص لنقص الأكسجة وتعتمد على إنتاج ATP اللاهوائي والمحلل للجلوكوز أكثر من الخلايا القريبة. تتمتع الأنابيب البعيدة بقدرة أكبر على البقاء والتكيف مع الإجهاد الناجم عن نقص الأكسجين [95] ، كونها أقل حساسية لموت الخلايا ، خاصة بعد الإصابة الإقفارية [96].

الأنابيب البعيدة ، مثل الأنابيب القريبة ، تعبر بشكل ضعيف عن H O -1 عند المستوى الأساسي ؛ عند التحفيز ، ومع ذلك ، فقد تم التشكيك في تحريضه بواسطة الهيم [88]. (من المثير للاهتمام ، أن HO -2 يمكن تحسينه بواسطة الهيم في الأنابيب البعيدة [97].) ومع ذلك ، لا يزال دور HO - 1 في الأنابيب البعيدة بحاجة إلى توضيح تمامًا حيث ارتبط تعبيره أيضًا بتحسين وظائف الكلى بعد نقص التروية / ضخه في زراعة المتبرع الجثث [98] ، وكذلك في كد [99]. قد يكون هذا مرتبطًا بوظيفة تجديد الخلايا الظهارية الأنبوبية البعيدة ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لوصف العلاقة بين H O -1 ووظائف الخلايا الظهارية الأنبوبية البعيدة.

في الختام ، في حين أن البيانات المتعلقة بالأنابيب البعيدة غير متوفرة ، فإن بعض الأدلة تشير إلى أن التعبير المحسن HO -1 يمكن أن يمنح الحماية للأنابيب البعيدة EC.