جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

1 قسم جراحة الأعصاب ، قسم علم الأعصاب ، جامعة أوبسالا ، 75124 أوبسالا ، السويد ؛

dfsgustafsson@gmail.com

2 قسم علم الأعصاب السريري ، طب إعادة التأهيل ، جامعة أوبسالا ، 75124 أوبسالا ، السويد ؛

andrea.klang@akademiska.se

3 قسم علم الأعصاب السريري ، معهد كارولينسكا ، 17177 ستوكهولم ، السويد ؛ sebastian.thams@ki.se 4 Department of Neuroscience، Karolinska Institute، 17177 ستوكهولم ، السويد * المراسلات: elham.rostami@neuro.u.se

الملخص: إصابات الدماغ الرضية هي أحد الأسباب الرئيسية للوفيات والمراضة في العالم دون علاج دوائي حالي. إن دور BDNF في الإصلاح والتجديد العصبي راسخ وكان أيضًا محور أبحاث TBI. هنا ، نراجع نماذج الحيوانات التجريبية التي تقيم تعبير BDNF بعد الإصابة وكذلك الدراسات السريرية على البشر بما في ذلك دور تعدد الأشكال BDNF في إصابات الدماغ الرقيقة. هناك عدم تجانس كبير في الإعدادات التجريبية وبالتالي النتائج مع التغيرات الإقليمية والزمانية المختلفة في تعبير BDNF. قيمت العديد من الدراسات أيضًا تدخلات مختلفة للتأثير على تعبير BDNF بعد الإصابة. تسلط الدراسات السريرية الضوء على أهمية تعدد الأشكال BDNF في النتيجة وتشير إلى الدور الوقائي لتعدد أشكال BDNF بعد الإصابة. بالنظر إلى إمكانية التأثير على مسار BDNF بالمواد المتاحة ، نناقش الدراسات المستقبلية باستخدام الفئران المعدلة وراثيًا وكذلك iPSC من أجل فهم الآلية الأساسية لتعدد أشكال BDNF في TBI وتطوير علاج دوائي محتمل.

الكلمات الرئيسية: BDNF؛ التغذية العصبية. عوامل التغذية العصبية إصابات في الدماغ؛ تنكس عصبي. حماية الأعصاب. مخ؛ الخلايا العصبية

Cistanche له تأثير اعصاب جيد جدا

1 المقدمة

صدمةمخالإصابة (TBI) هي السبب الرئيسي للوفاة في جميع أنحاء العالم ، وفي الشباب الذين تقل أعمارهم عن 35 عامًا ، يبلغ معدل الوفيات 3.5 أضعاف معدل الوفيات الناجمة عن السرطان وأمراض القلب معًا [1]. إصابات الدماغ الرضية هي حالة ديناميكية مع إصابة أولية أولية تؤدي إلى أحداث ثانوية يمكن أن تتطور على مدار ساعات وشهور وحتى سنوات. يمكن أن تكون هذه الأحداث ضارة مثل نقص التروية ، وفشل الطاقة ، والتكاثر ، أو فائدة مثل زيادة التعبير عنالتغذية العصبيةوعوامل النمو التي تعزز بقاء الخلايا العصبية واللدونة.

نيوروتروفين، خاصهمشتق من الدماغتم تحديد عامل التغذية العصبية (BDNF) ليلعب دورًا بارزًا في الأحداث الخلوية التي تحدث في العمليات التصالحية التالية لإصابات الدماغ الرضحية ، مثل بقاء الخلايا العصبية ، وتكاثر المحاور العصبية ، وتكوين التشابك العصبي [2]. نظرًا للدور المهم الذي يلعبه BDNF ، فقد تم التحقيق في تأثيره على نطاق واسع في نماذج TBI التجريبية والدراسات البشرية [3]. لقد ثبت أيضًا أن تعدد الأشكال BDNF يؤثر على النتيجة بعد الإصابة الدماغية الرضية ، لكن الآلية الأساسية لم يتم فهمها بالكامل. كما سنستكشف في هذه المقالة ، هناك أيضًا تباين في نتائج النماذج التجريبية التي تدرس تعبير BDNF فيما يتعلق بوقت ما بعد الإصابة ، والتوطين التشريحي ، والنتيجة. في هذه المراجعة ، نهدف إلى تغطية النتائج في التجارب التجريبية لـ TBI التي تحقق BDNF والدراسات البشرية لاستكشاف تأثير تعدد الأشكال BDNF من أجل تحديد فجوات المعرفة الرئيسية لتوجيه الدراسات المستقبلية.

1.1 عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF)

BDNF هو الأكثر وفرةنيوروتروفينفي المخ[4،5] ، يلعب دورًا مهمًا في البقاء والتمايز واللدونة المشبكية والنمو المحوري للخلايا العصبية الطرفية والمركزية طوال فترة البلوغ [2،4،6]. يتوسط BDNF تأثيره من خلال مستقبلات التيروزين كيناز عالية التأثير (TrkB) [7]. تم الكشف عن زيادة التعبير عن TrkB mRNA في موقع الإصابة بعد إصابة الحبل الشوكي و TBI [8،9]. يرتبط BDNF أيضًا بمستقبل عموم نيوروتروفين p75NTR ، وهو عضو في عائلة مستقبلات عامل نخر الورم (TNFR) [10]. تم اقتراح أن يكون للمستقبل p75NTR دور مزدوج كمسهل لبقاء الخلايا العصبية بوساطة Trk وكمنظم لموت الخلايا العصبية من خلال بدء موت الخلايا المبرمج. وفقًا لذلك ، كان أحد عيوب العلاجات باستخدام نظائر BDNF أنها تؤثر أيضًا على مستقبلات p75NTR التي تتوسط في موت الخلايا المبرمج. وبالتالي ، فإن عقار TrkB الانتقائي أو مثبط p75NTR سيكون أكثر فائدة.

1.2 BDNF Val66met تعدد الأشكال

ينتج تعدد الأشكال أحادي النوكليوتيدات BDNF (SNP) في rs6265 طفرة مغلوطة ، Val66Met (196G / A) ، والتي تسبب خللًا في إفراز BDNF المعتمد على النشاط [11]. تحدث طفرة Val66Met في حوالي 30 بالمائة من السكان في الولايات المتحدة (حاملات ميتات / ميتات بلس). عند الترجمة ، يحتوي جزيء BDNF على ثلاثة مجالات مهمة: ببتيد الإشارة ، والمجال الأولي ، وجزيء BDNF الوظيفي ، وكلها تعمل على مستقبلات مختلفة. يرتبط BDNF الناضج بمستقبلات TrkB ويعزز التقوية طويلة المدى (LTP) ، وبقاء الخلية ، وتكوين التغصنات ؛ بينما يرتبط proBDNF بـ p75NTR وينشط الاكتئاب طويل الأمد (LTD) ، والاستماتة ، ويقلل من التعقيد التغصني. تعمل هذه الآلية المزدوجة بشكل معاكس وتنظم المرونة العصبية. ينتج عن طفرة Val66Met تراكم metBDNF في سوما بينما يتراكم valBDNF في حويصلات متقطعة في التشعبات. لا تستطيع الخلايا العصبية أن تفرز metBDNF استجابةً للنشاط الذي ينتج عنه ضعف اللدونة في ناقلات التقسيم.

عشب cistanche

2. تعدد الأشكال BDNF في الدراسات البشرية

أكثر تعدد الأشكال الذي تمت دراسته في BDNF في البشر هو rs6265 (Val66Met) ، فيما يتعلق بالوظيفة المعرفية الطبيعية ، والتأثيرات على الأمراض النفسية ، والتنكسية العصبية ، والأمراض العصبية ، والصدمات.مخإصابة [11-15]. كان هذا هو الحال أيضًا في TBI [16،17] ، على الرغم من أن SNPs الإضافية مثل rs71244 [18،19] و rs1519480 و rs7124442 [20] و rs1153659 [21] قد تم تحديدها للتأثير على النتيجة بعد الصدمة.مخإصابة. يتسبب SNP rs6265 من BDNF في استبدال الفالين بالميثيونين وانتشار ناقلات الزيجوت متغايرة الزيجوت أو الزيجوت المتماثل للميثيونين حوالي 30 في المائة من سكان الولايات المتحدة [22] ، ولكنها تختلف عالميًا [23]. تقارن معظم الدراسات ناقلات الهوموزيجوت فالين (Met-) إلى ناقلات ميثيونين متغايرة الزيجوت ومتماثلة الزيجوت (Met plus). تحتوي أقلية من الدراسات على ثلاث مجموعات [17 ، 24 ، 25] ، تفصل بين الزيجوت متغاير الزيجوت التقى زائد عن الزيجوت متماثل الزيجوت التقى زائد.

بين الأفراد الأصحاء (متوسط ​​العمر 36 عامًا) ، كان حاملو الأليل الميت يعانون من ضعف الذاكرة العرضية التي تم قياسها من خلال اختبار الذاكرة العاملة في الظهر ، بالإضافة إلى نشاط الحصين غير الطبيعي الذي تم تقييمه بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI) ، مقارنةً بـ Met- [11 ]. تم عرض نتائج مماثلة في دراسة أخرى مع أفراد أصحاء (متوسط ​​العمر 30 عامًا) ، وقياس أيضًا الذاكرة العرضية ونشاط الحصين باستخدام الرنين المغناطيسي الوظيفي أثناء الاختبار [26]. كان لدى ناقلات الأرصاد تنشيط أقل بنسبة 25 في المائة لمناطق الحصين وأداء أقل في التعرف على المعلومات "الجديدة" و "القديمة". ومن المثير للاهتمام ، أن هناك مؤشرات على أن كونك حاملًا قد يكون له فوائد معرفية عند التقدم في العمر. اشتمل المسح الذهني الاسكتلندي لعام 1947 على تحليل وراثي ومتابعة طويلة المدى وأظهر أن حاملي التقاليد قد حافظوا بشكل أفضل على مهارات التفكير غير اللفظي في سن أكبر (متوسط ​​العمر 79) [15] ، مما يشير إلى أن حاملي التقاء قد يحافظون على الإدراك. تعمل بشكل أفضل من التقى ، أثناء الشيخوخة. كما تم إثبات الفوائد في خطر الإصابة بمرض الزهايمر بين الأفراد الذين لا يعانون من إصابات الدماغ الرضية ، حيث كان الخطر أعلى بالنسبة لـ Val-homozygotes في وقت لاحق من الحياة ولكن العكس بين الأشخاص الأصغر سنًا [14]. وهذا يتفق مع نظرية met plus التي لها تأثير إيجابي على الحفاظ على الوظيفة الإدراكية في سن أكبر.

2.1. تعدد الأشكال BDNF والنتيجة بعد إصابة الدماغ الرضحية الخفيفة والمتوسطة

تم تقييم تأثير تعدد الأشكال BDNFval66met على النتيجة المعرفية المبكرة بعد إصابات الدماغ الخفيفة الخفيفة (mTBI) في دراستين مختلفتين وأظهرت نتيجة أسوأ بالنسبة للحاملات. في متابعة تحت الحادة (شهر واحد) بعد mTBI ، كان لكل من ضوابط Met plus ومجموعة Met plus TBI وقت رد فعل أبطأ في كل من وقت رد الفعل البسيط (SRTRT - وقت رد الفعل البسيط) وسرعة معالجة المعلومات (تم قياسها باستخدام Gordon Continuous اختبار المعالجة - CPT) مقارنة مع مرضى Met-Met و الضوابط [17]. يرتبط هذا بدراسة أخرى حيث تم اختبار المشاركين في خمسة مجالات معرفية: الانتباه ، والذاكرة ، واللغة ، والوظائف البصرية المكانية ، والوظائف التنفيذية ، مباشرة بعد التعافي وبعد ستة أشهر من المتابعة [27]. بشكل عام ، كان لدى Met- أداء إدراكي عصبي أفضل ، دون أي فرق كبير بين نقطتي الوقت. ومع ذلك ، فإن أداء حاملات الطاقة المستقبلة كان أسوأ بشكل ملحوظ في اختبار الذاكرة لمدة ستة أشهر ، مما يشير إلى تدهور بعض مجالات الوظيفة الإدراكية.

ومع ذلك ، في متابعة قدامى المحاربين العسكريين بعد mTBI في المرحلة المزمنة (متوسط ​​4.5 سنوات) ، وتقييم الذاكرة والوظيفة التنفيذية ، كان لمجموعة Met plus مع TBI نتائج أفضل من المجموعة الضابطة المقابلة ، في حين كان Met- كان عكس ذلك النتيجة [28]. قد يشير هذا إلى أن وجود Met plus SNP يؤدي إلى انخفاض خط الأساس للوظيفة المعرفية ولكنه يوفر جودة وقائية للإدراك بعد الإصابة بإصابات الدماغ الرضية.

مخاطرتنكس عصبيبعد أن تمت مناقشة وتقييم الإصابات الدماغية الرضية في دراسات مختلفة [29]. ارتبطت إصابات الدماغ الرضية الشديدة بارتفاع مخاطر الإصابةتنكس عصبيولكن خلال العقد الماضي ، تم اقتراح هذا الارتباط أيضًا من أجل إصابة خفيفة من الإصابات الدماغية الرضية [30،31]. لإيجاد العلامات المبكرة للخرف ، تم تقييم حجم الحُصين باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي لدى الأفراد الذين لديهم تاريخ من mTBI مقارنةً بالضوابط ، فيما يتعلق بالعديد من BDNF SNPs. ارتبط الأليل الصغير Rs1153659 بزيادة خطر انخفاض حجم الحُصين بعد mTBI مقارنةً بالضوابط ولكن لم يكن هناك فرق بالنسبة لـ rs6265 [21].

في دراسة تبحث في تأثير العناوين في لاعبي كرة القدم خلال ستة أشهر على إعادة الميالين التي تم تقييمها عن طريق تصوير موتر الانتشار (DTI) ، تبين أن الناقلات كانت أقل بشكل ملحوظ في إعادة الميالين مقارنة مع لاعبي Val متماثل الزيجوت [32]. قد يفسر هذا جزءًا من الفيزيولوجيا المرضية الكامنة في النتيجة الوظيفية السيئة بعد mTBI المتكرر في لاعبي كرة القدم. قد يكون هناك اختلاف بين الجنسين كما أشار Larson-Depuis et al. حيث كان للرياضيات اللواتي لديهن تاريخ من الارتجاج وظيفة شمية أفضل إذا كن حاملات مقارنة مع Val-homozygotes [25]. تم اقتراح وظيفة الشم كمؤشر محتمل للإصابة الهيكلية والوظيفية بعد ارتجاج ، وكذلك هيكل منمخمعروف بقدرته على التجدد والتأثر بعامل BDNF.

النتائج المعرفية بعد إصابات الدماغ الرضية متعددة العوامل. يؤثر العمر والجنس على النتيجة [18 ، 19 ، 33] وشدتها ونوعهامخستؤثر الإصابة على الإدراك. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يكون للعوامل النفسية عواقب على الوظيفة الإدراكية. تمت مناقشة اضطراب ما بعد الصدمة (PTSD) بشكل متزايد كنتيجة محتملة لـ TBI [34] ، والذي في المقابل يمكن أن يكون له تأثير على الوظيفة الإدراكية. تشير إحدى الدراسات إلى زيادة انتشار اضطراب ما بعد الصدمة بين مرضى Met plus الذين يعانون من mTBI [24]. عامل نفسي آخر يمكن أن يتفاعل مع الإدراك هو الاكتئاب ، والذي في المقابل يمكن أن يكون نتيجة لإصابات الدماغ الرضية [35]. أبلغ طلاب Met plus عن ارتفاع معدل الإصابة بأعراض الاكتئاب بعد الإبلاغ عن mTBI ذاتيًا مقارنة بطلاب Met- الذين لديهم تاريخ من mTBI [36،37]. كان الفارق أكثر وضوحا بين الطالبات.

تمت معالجة الاختلاف بين الجنسين المتعلق بالأعراض المرتبطة بالاكتئاب والقلق بشكل أكبر في دراسة اتبعت تلك الأعراض في مجموعة من المرضى بعد أسبوع وستة أسابيع من mTBI [36]. تقيّم هذه الدراسة تعدد أشكال BDNF ووجدت أن الرجال الذين يعانون من t-allele ، وهو تعدد أشكال مختلف عن val66met ، كانوا أكثر عرضة للإصابة بالاكتئاب بعد ستة أسابيع ، بينما لم يكن هذا هو الحال بالنسبة للنساء. استجاب المرضى الذين يعانون من إصابات خفيفة إلى معتدلة من الإصابات الدماغية الرضية والاكتئاب المشخص بشكل مختلف إلى Citalopram ، اعتمادًا على BDNF rs6265 ، حيث كان أفضل المستجيبين متماثل الزيجوت [38].

فوائد cistanche

2.2. تعدد الأشكال BDNF والنتيجة في إصابات الدماغ الشديدة الشديدة

يمكن تحديد دراسة واحدة فقط بحثت في تأثيرات تعدد الأشكال BDNFval66met على التعافي المبكر بعد الإصابة الشديدة بإصابات الدماغ الرضية [39]. Bagnato et al. بتقييم الوظيفة المعرفية لـ 53 مريضًا في حالة إنباتية بعد إصابات شديدة شديدة باستخدام مقياس مستويات رانشو للوظيفة المعرفية. تم إجراء الاختبار في 1- ، و 3- ، و 6- ، و 12- شهرًا بعد الإصابة ، ولا يمكن اكتشاف أي فرق بين شركات النقل الكبرى مقارنةً بـ Met-.

هناك عدد قليل من الدراسات حول النتائج طويلة المدى بعد اختراق حادمخإصابة في قدامى المحاربين الأمريكيين في فيتنام حيث تمت دراسة ارتباط تعدد الأشكال BDNF والنتائج المعرفية [16 ، 20 ، 40]. تمت متابعة هذه الدراسات بعد 40 عامًا من السل الأول. درس اثنان من هذه الدراسات تأثير تعدد الأشكال BDNF على معدل الذكاء والوظيفة التنفيذية لدى قدامى المحاربين الذين يخترقون إصابات الدماغ الرضية في قشرة الفص الجبهي (PFC). كلاهما وجد الوظيفة المعرفية المحفوظة في الناقلات المقيَّدة مع إصابات الدماغ الرضية مقارنةً بالناقلات غير المتوافقة [16 ، 40]. في الدراسة الثالثة ، تم تضمين جميع الإصابات المخترقة مع عدم تفضيل PFC [20]. في هذه الدراسة ، لم يتم العثور على فرق كبير بين مجموعات SNP rs6265 ولكن اثنين آخرين BDNF SNP كان لهما تأثير كبير على معدل الذكاء ، و rs1519480 ، و rs7124442. قد يشير هذا إلى وجود تأثير وقائي لتعدد الأشكال BDNF بعد الإصابة وقد يكون هناك تأثير تآزري مع مناطق تشريحية مختلفة.

استخدمت ثلاث دراسات درجة مخاطر الجينات على أساس "المخاطر" BDNF SNPs (rs6265 و 7124442 روبية) [18،19،33] ، معدلة حسب العمر ، لتقييم النتيجة العالمية والوفيات بعد إصابات الدماغ الرضية الشديدة. أظهرت دراستان انخفاض معدل الوفيات خلال العام الأول (8-365 يومًا) بعد إصابات الدماغ الرضية بين السكان الأصغر سنًا (<45 and=""><48 y)="" with="" the="" low="" gene="" risk="" score="" (ie="" met-="" and="" rs7124442="" t-homozygote),="" whilst="" the="" older="" population="" with="" low="" gene="" risk="" score="" had="" higher="" mortality="" [18,33].="" the="" third="" study="" had="" similar="" results="" where="" lower="" age="" had="" a="" higher="" rate="" of="" survival="" at="" six="" months="" with="" a="" low="" gene="" risk="" score,="" though="" these="" results="" were="" to="" some="" extent="" influenced="" by="" levels="" of="" csf="" cortisol="" as="" well="">

2.3 مستويات BDNF في السائل الدماغي النخاعي والبلازما بعد إصابات الدماغ الرضية

يمكن تحديد ثلاث دراسات حيث تم قياس مستويات BDNF في البلازما و / أو CSF. سيمون وآخرون. حللوا مستويات BDNF في البلازما عند القبول في وحدة العناية المركزة ، بمتوسط ​​6.4 ساعة بعد الوصول إلى المستشفى بعد إصابات خطيرة في 120 من الذكور (مقياس غلاسكو للغيبوبة (GCS) 3-8). لم يكن هناك ارتباط بين مستويات البلازما BDNF والنتائج المميتة قصيرة المدى (معدل وفيات وحدة العناية المركزة مقابل تصريف وحدة العناية المركزة) أو بين المعزولين.مخالإصابة مقابل الصدمات المتعددة [41]. في 12 طفلاً يعانون من مستويات إصابة شديدة من BDNF في السائل النخاعي والبلازما في 2 و 24 ساعة بعد الصدمة ، لم يكن هناك ارتباط مع مقياس نتائج غلاسكو (GOS) عند التفريغ [42] ، على الرغم من وجود ذروة حادة لـ BDNF بعد الرأس إصابة في جميع المواضيع. أظهرت دراسة أخرى شملت 315 مريضًا يعانون من إصابات الدماغ الشديدة الحادة وجود علاقة بين مستويات BDNF في السائل الدماغي النخاعي فيما يتعلق بمستويات الكورتيزول في السائل الدماغي النخاعي خلال الأسبوع الأول بعد الإصابة ، و 6- معدل وفيات الشهر [19]. وبالمثل ، ارتبطت المستويات العالية من السائل الدماغي النخاعي من BDNF التي تم أخذ عينات منها يوميًا في الأسبوع الأول بعد الإصابة ، بزيادة معدل الوفيات (8-365 يومًا بعد الإصابة) ، في حين ارتبط معدل الوفيات الحاد (0 - 7 د) بانخفاض مصل الدم مستويات BDNF [33].

تختلف دراسات تأثير تعدد الأشكال BDNF val66met في قياس النتيجة وتوقيتها ونوعهامخإصابة. بشكل عام ، تكون الدراسات صغيرة ومعظم مجموعات الدراسة أقل من 200 فرد. ونتيجة لذلك ، فإن الدراسات المستقبلية نادرة والنتائج غير متجانسة. انتشار التقاء / التقى في سكان القوقاز منخفض ، وبالتالي فإن معظم الدراسات تجمع بين الزيجوت المتغاير والزيجوت المتماثل معًا للتحليل.

فوائد cistanche الصحراء: منعمخإصابة

3. التجريبية TBI

في هذا القسم ، نلخص المعرفة الحالية لتعبير BDNF بعد الصدمةمخإصابة (TBI) في نماذج حيوانية مختلفة ، فضلاً عن الارتباط بين خيارات العلاج الجديدة لـ TBI وتعبير BDNF ، وتأثيراتها على النتائج السلوكية. في القسم الذي يقيم تعبير BDNF بعد TBI مقارنةً بالشخصية ، اخترنا استبعاد الدراسات التي لم تذكر بوضوح موقع أو وقت تحليل BDNF وكذلك تلك التي لم تبلغ عن البيانات من الحيوانات الوهمية.

3.1. نماذج الحيوانات التجريبية

تم استخدام أكثر من عشرة نماذج مختلفة من الصدمات لدراسة تعبير BDNF بعد TBI (الشكل 1) وكانت الطريقة الأكثر اختيارًا هي التأثير القشري الذي تم التحكم فيه (CCI) ، متبوعًا بإصابة قرع مائع (FPI) ونماذج انخفاض الوزن. لم تحلل أي دراسة بالتحديد ما إذا كانت نماذج الصدمات المختلفة تؤثر بشكل مختلف على تعبير BDNF. تم تحديد النموذج المختار من خلال نوع الصدمة التي تم السعي إلى محاكاتها ، على سبيل المثال ، القوة الحادة أو الإصابة المخترقة. حاولنا استخلاص استنتاجات بشأن تأثير أنواع الصدمات المختلفة على تعبير BDNF ولكن كانت هناك نتائج متضاربة في المادة التي تمت مراجعتها. كمثال ، Colak et al. استخدم نموذج التأثير القشري الخاضع للرقابة في حين أن Wang et al. استخدم نموذج الإيقاع المائع وكلاهما وجد أن الصدمة زادت من تعبير BDNF mRNA في اليوم الأول بعد الإصابة (DPI) في الأنسجة القشرية المماثل للإصابة [43 ، 44]. من ناحية أخرى ، بون وآخرون. استخدم أيضًا نموذج الإيقاع المائع ووجد انخفاض تعبير BDNF mRNA في الحصين المماثل بعد 20 ساعة ولكن لم يتأثر التعبير بشكل كبير في 4 و 8 و 16 و 24 ساعة بعد الإصابة [45]. باختصار ، لاستخلاص استنتاجات محددة ، هناك حاجة لدراسة تحلل بشكل محدد تأثير النماذج المختلفة على تعبير BDNF.

الشكل 1. نماذج الصدمات في الدراسات التي تمت مراجعتها.

3.2 المناطق التشريحية لتحليل BDNF

في المادة التي تمت مراجعتها ، اختلفت المناطق التشريحية التي تم تحليلها بشكل كبير. من أجل مقارنة وفحص الاتجاهات في البيانات المنشورة ، تم تجميع المناطق التشريحية معًا (الشكل 2). تم حساب الدراسات التي تحلل مناطق مختلفة ، على سبيل المثال ، كل من الحصين المماثل والمقابل (HC) ، بشكل منفصل لكل منطقة تم تحليلها. تم تحليل تعبير BDNF أكثر في الحصين المماثل والقشرة المماثل ، في 36

و 31 دراسة على التوالي. في 7 دراسات تم الجمع بين الحصين المماثل والمقابل للفحص الكيميائي الحيوي وتم تسميته "HC ثنائي".

الشكل 2. يتم تحليل المناطق التشريحية في المادة التي تمت مراجعتها.

3.3 تقييم تعبير BDNF

تم تقييم كل من مرنا وتعبير البروتين عن BDNF. كانت الطريقة الأكثر شيوعًا لتحليل mRNA هي التهجين في الموقع والتفاعل الكمي في الوقت الحقيقي لسلسلة البوليميراز (qPCR). بالنسبة لبروتين BDNF ، تم استخدام اللطخة الغربية ومقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA) بشكل شائع (الجدول A2). في معظم المواد التي تمت مراجعتها ، لم يتم تحديد تعبير بروتين BDNF بشكل صريح إلى ناضج أو مؤيد أو قبل BDNF. عندما لا يتم تحديدها بطريقة أخرى ، افترضنا أن الدراسة تشير إلى إجمالي تعبير بروتين BDNF. أيضًا ، ما لم يُحدد خلاف ذلك ، فحصت الدراسات أنسجة الفئران أو الفئران.

3.3.1. قرن آمون

تم فحص تعبير BDNF mRNA في الحصين المماثل في 16 نقطة زمنية مختلفة وتم فحص تعبير بروتين BDNF في الحصين المماثل في 23- نقاط زمنية (2 ساعة - 56 د) (الشكل 3 أ). أبلغت ثلاث من الدراسات عن زيادة تعبير BNDF mRNA في أول 1 إلى 6 ساعات بعد الإصابة [44،46،47] ، في حين أبلغت واحدة عن انخفاض تعبير mRNA في 20 ساعة بعد الصدمة في كل من مجموعتي TBI والشام [45]. في جميع النقاط الزمنية اللاحقة الأخرى ، تم الإبلاغ عن انخفاض تعبير BDNF mRNA في الحصين المماثل أو عدم تأثره مقارنةً بالشكل الوهمي (الشكل 3 أ) [9،47-52]. ومن المثير للاهتمام ، أن تعبير بروتين BDNF لم يُظهر أي تعبير متزايد بشكل ملحوظ في اليوم الأول بعد الصدمة وأظهر تعبيرًا متناقصًا أو غير متغير في الأسابيع التالية (الشكل 3 ب). ذكرت إحدى الدراسات وجود تعبير غير مؤثر بشكل كبير في الساعات التي تلت الصدمة ولكنها وجدت زيادة في التعبير البروتيني في 26 ساعة بعد الإصابة [46]. تم الإبلاغ مرارًا وتكرارًا عن تعبير بروتين BDNF في الحصين المماثل على أنه غير مؤثر بشكل كبير بالصدمة في 5 ساعات بعد الإصابة وكذلك 1 و 7 و 11 و 15 و 21 و 26 و 37 نقطة في البوصة. ومع ذلك ، ذكرت العديد من الدراسات انخفاض تعبير البروتين في 4 و 7 و 8 و 10 و 13 و 14 و 28 نقطة في البوصة [53-69]. كانت بيانات التعبير من كل تاريخ عادةً من دراسة واحدة في كل تاريخ ، وكذلك بشكل حصري تقريبًا من صدمة CCI أو FPI. لم يكن هناك فرق واضح بين مجموعات الصدمات من البيانات المتاحة.

الشكل 3. نظرة عامة على عدد النقاط الزمنية التيمشتق من الدماغ التغذية العصبيةتم فحص تعبير العامل (BDNF) في المادة التي تمت مراجعتها ، وما إذا كان إصابات الدماغ الرضية قد زادت بشكل كبير أو انخفضت أو لم يتم تغيير تعبير BDNF بشكل كبير مقارنة بالحيوانات المصابة بشكل وهمي. (أ) تعبير BDNF mRNA في الحصين المماثل. (ب) تعبير بروتين BDNF في الحصين المماثل. (ج) تعبير BDNF مرنا في الحصين المقابل. (د) تعبير بروتين BDNF في الحصين المقابل. (هـ) تعبير BDNF mRNA في القشرة المماثل (f) تعبير بروتين BDNF في القشرة المماثل.

تم تحليل الحصين المقابل للإصابة في ست نقاط زمنية لتعبير BDNF mRNA وثلاث نقاط لتعبير بروتين BDNF ، تتراوح من ساعة واحدة إلى 56 يومًا. روستامي وآخرون أبلغ عن زيادة تعبير BDNF mRNA في 1 و 3 و 14 يومًا بعد الصدمة في الحصين المقابل ، ولكن ليس في المرحلة المزمنة المقاسة في 56 يومًا بعد الإصابة [9]. في اليوم الأول بعد الصدمة ، يانغ وآخرون. أبلغ عن زيادة تعبير BDNF mRNA في 1 و 3 و 5 ساعات بعد الإصابة. وجدت دراستان أن تعبير بروتين BDNF لم يتأثر بشكل كبير بالصدمة في النقاط الزمنية 7 و 21 [58] و 26 نقطة في البوصة [68].

3.3.2. اللحاء

تعرض القشرة المخية المماثل نمطًا مشابهًا للتعبير مثل الحُصين المماثل. خلال اليوم الأول بعد الإصابة ، تم الإبلاغ عن تعبير BDNF mRNA حصريًا على أنه زاد [47،70]. كوبوري وآخرون أبلغ عن زيادة تعبير BDNF mRNA باستخدام rt-PCR في 2 و 6 و 24 ساعة بعد الإصابة ، ولكن لا يوجد تغيير مهم في الأيام 3 و 14 [71]. كما هو موضح في الشكل 3e-f ، فإن الزيادة الأولية في BDNF mRNA المماثل لم تكن مصحوبة بزيادة حاسمة في تعبير بروتين BDNF. على العكس من ذلك ، ذكرت أربع دراسات أن التعبير البروتيني BDNF قد انخفض في اليوم الأول ، وبخلاف ذلك انخفض أو لم يتغير بشكل كبير بسبب الصدمة في النقاط الزمنية 4 و 7 و 8 و 25 و 28 و 30 و 35 نقطة في البوصة [57،69،72– 87]. كانت الاستثناءات Cekic et al. الذين وجدوا أن CCI تسبب في زيادة بروتين BDNF الناضج بعد 24 ساعة و 7 أيام [88] ، وكذلك Nagatomo-Combs et al. الذين حللوا عدد الخلايا التي تعبر عن البروتين BDNF في قرود الريس في نقاط زمنية أطول بعد الصدمة ووجدوا زيادة في عدد الخلايا التي تعبر عن BDNF في 1 و 6 و 12 شهرًا بعد الإصابة [89].

مرة أخرى ، لم يتم فحص الجانب المقابل جيدًا. كورن وآخرون. فحص التعبير القشري mRNA في الفص الجداري المقابل في 21 يومًا بعد الإصابة وأبلغ عن انخفاض في جميع exons BDNF في مجموعة TBI مقارنةً بالشام [90] ، بينما Yang et al. لم يعثر على أي تغيير مهم في BDNF mRNA على وجه التحديد في القشرة الحديثة المقابلة في 1 و 3 و 5 ساعات بعد إصابة الصدمة القشرية الجانبية مقارنة بالحيوانات المصابة بالشكل [47].

للتلخيص ، وجدت العديد من الدراسات أن تعبير BDNF mRNA يزداد في الحصين والقشرة المماثلتين في أول يوم أو يومين بعد الإصابة وأن BDNF mRNA يزداد في الحصين المقابل في الأيام 1-14 بعد الإصابة. لا تترافق هذه الزيادة في BDNF mRNA بزيادة واضحة في بروتين BDNF في لا القشرة ولا الحصين ، ومع ذلك ، تظل البيانات غير كافية لاستخلاص استنتاجات محددة.

ينبع cistanche

3.4. الاختبارات السلوكية

قامت العديد من الدراسات التي تفحص الارتباط بين تعبير BDNF و TBI بإجراء اختبارات سلوكية لتقييم النتائج الوظيفية ، كما هو موضح في الشكل 4. في المادة التي تمت مراجعتها ، كانت الطرق الأكثر شيوعًا للتقييم الوظيفي هيالعصبيةدرجة الخطورة (NSS) ، والتي تتضمن مجموعة من الاختبارات الحركية ، والحسية ، والتجارب ، والتوازن ، بالإضافة إلى متاهة موريس المائية (MWM) ، لتقييم الذاكرة المكانية. التعرف على الأشياء الجديدة ، وفحص التعرف على الأشياء غير المكانية ، و Rotarod ، وتقييم التوازن والتنسيق ، واختبار المجال المفتوح ، وتقييم السلوك الحركي والقلق ، ومتاهة Elevated Plus ، وتقييم مستويات القلق ، وأخيراً ، تم استخدام Beam walk test ، الذي يفحص التوازن ، في أكثر من 5 من الدراسات التي تمت مراجعتها. تشمل المجموعة المسماة "أخرى" الاختبارات التي تم استخدامها فقط في دراسة واحدة ، مثل اختبار استهلاك السكروز ، واختبار التأرجح ، ودرجة النوبة التوترية الارتجاجية. سيتبع وصف أقرب بشأن الاختبارات السلوكية في القسم التالي وكذلك في الجدول A1.

الشكل 4. تم تحليل الاختبارات السلوكية في المادة التي تمت مراجعتها.

3.5 علاج إصابات الدماغ الرضية

استخدمت 73 دراسة تدخلات مختلفة لفحص تأثيرها على BDNF-

التعبير والنتائج الوظيفية بعد الإصابة بإصابات الدماغ الرضية ، كما هو موضح في الشكل 5. كان الأكثر شيوعًا هو تأثير التمرين والنظام الغذائي ، يليه العلاج بالخلايا الجذعية والكورتيكويد الغدد التناسلية. لمراجعة جميع العلاجات المتاحة في الصدماتمختقع الإصابة خارج نطاق هذه المراجعة ، وقد ركزنا على مراجعة التمارين والنظام الغذائي وعلاج الخلايا الجذعية بالإضافة إلى التدخلات التي تؤثر على المسارات داخل الخلايا بعد تنشيط مستقبل BDNF.

3.5.1. ممارسه الرياضه

ممارسة كطريقة علاجية في الصدماتمختم فحص الإصابة في 14 دراسة. يختلف بالضبط ما يشكل التمرين بين الدراسات ، ولكن الطريقة الأكثر شيوعًا كانت عجلة الجري. اختلفت بعض الدراسات بين التمارين الطوعية وغير الطوعية ، ولم تحدد بعض المقالات بشكل صحيح نوع التمرين الذي تم إجراؤه بالضبط. من بين هذه 14 ، 11 دراسة وجدت أن التمرينات قبل أو بعد الصدمة زادت من تعبير بروتين BDNF الدماغي في الحُصين المماثل والمقابل وكذلك في القشرة المماثل ، مقارنة بالحيوانات غير الممارسه [58،59،62] 64،66–69،71،78،91–93]. وجدت دراستان أن تعبير BDNF لم يتغير بشكل كبير في الفئران التي تعرضت للتمرين بعد إصابة قرع مائع في 7 أو 11 يومًا بعد الإصابة ، على التوالي [63،78]. أخيرًا ، وو وآخرون. وجد أن التمارين جنبًا إلى جنب مع نظام غذائي غني بحمض الدوكوساهيكسانويك ، وهو غشاء فوسفوليبيد في البلازما ، يزيد من تعبير بروتين BDNF مقارنة بالحيوانات التي لا تحتوي على نظام غذائي غني والحيوانات غير النشطة. وجدت معظم الدراسات أن التمارين الرياضية تحسن أيضًا النتائج الوظيفية بعد الإصابة. استخدمت إحدى الدراسات نظام عجلة يعمل بالاستشعار بالأشعة تحت الحمراء ودربت الفئران لمدة ثلاثة أيام قبل الجراحة وثلاثة أسابيع بعد ذلك. ووجدوا أن التمرين يحسن الذاكرة قصيرة المدى التي تفاقم الخوف والذاكرة المكانية التي تم اختبارها من خلال اختبار التجنب السلبي واختبار Y-Maze [69]. فحصت نفس الدراسة أيضًا جين HSP20 ، وهو جين يعبر عن بروتين الصدمة الحرارية 20 وهو مرافِق معروف سابقًا أنه يتم التعبير عنه بعد إجهاد الأنسجة ويكون وقائيًا مثل مرض الزهايمر. ووجدوا أن إسكات الجين HSP20 يلغي التحسين الناتج عن التمرين. وجدت ثلاث دراسات فحصت التمرين وجود علاقة بين التعبير المحسن لبروتين BDNF (ووجدت إحدى الدراسات أن التمرين يزيد من تعبير BDNF mRNA) وتحسين الوظيفة المعرفية في اختبار Morris Water Maze [64،67،68،71]. Griesbach et al. أظهر أن الفئران التي تمرنها كان أداؤها أفضل في اختبار متاهة موريس المائية بعد الإصابة مقارنة بالفئران التي لم تمارس التمارين وأن الفئران المصابة التي تلقت جسمًا مضادًا من نوع TrkB-IgG المعطل لم تستفد من التمرين ، مما يشير أيضًا إلى أن التمرين يمارس تأثيره المخفف من خلال مسار BDNF [67].

دا سيلفا فيورين وآخرون. و Zhao et al. هم الوحيدون الذين فحصوا آثار تمارين ما قبل الصدمة. دا سيلفا فيورين وآخرون. وجد أنه في حين أن FPI وحده لم يكن له تأثير كبير على تعبير بروتين BDNF ، فإن التمرين البدني السابق تسبب في زيادة تعبير بروتين BDNF في الحصين عند 1 و 14 نقطة في البوصة. تشاو وآخرون. وجد أن تمرين العجلة لمدة 4 أسابيع قبل الصدمة زاد من تعبير BDNF mRNA في القشرة المماثل لكل من الحيوانات الوهمية والجرحى مقارنة بالحيوانات غير الممارسه. ووجدوا أيضًا أن تمرين ما قبل الصدمة يحسن الوظيفة الحركية في اختبار المشي بالأشعة والوظيفة الإدراكية في متاهة موريس المائية واختبارات التعرف على الأشياء الجديدة.

استخدم Griesbach et al ، تمرينًا طوعيًا للعجلة وفحصوا النتائج الوظيفية بعد قرع مائع جانبي ولم يجدوا أي تأثير كبير على ضعف المحرك الإجمالي. شين وآخرون. فحصت نماذج تدريب شدة مختلفة وفحصت النتائج الوظيفية بعد التأثير القشري الشديد الخاضع للرقابة ووجد أنه بينما لا يوجد فرق كبير بين مجموعات الصدمات فيالعصبيةالنتائج المعينة ، كان أداء الحيوانات التي تمارس تمارين منخفضة الكثافة أفضل في MWM مقارنةً بالحيوانات التي تمارس تمارين عالية الكثافة. Griesbach et al. استخدم نموذج إصابة قرع مائع جانبي مع تمرين طوعي للعجلة ولم يجد أي تأثير مهم للتمرين على تعبير BDNF ولا نتيجة اختبار المشي الشعاعي [59،68،78]. هيكس وآخرون. وجدت أن إصابة قرع الإيقاع بشكل كبير انخفضت الوظيفة في NSS و MWM ، وأن التمرينات بعد الصدمة زادت من تعبير بروتين BDNF ولكن لم يكن له تأثير كبير على NSS أو MWM [92].

الرجاء النقر هنا للجزء 2