لمزيد من information:ali.ma@wecistanche.com

الثابتة والمتنقلة انقر هنا إلى الجزء 1

الثابتة والمتنقلة انقر هنا إلى الجزء 3

Cistanche سيستانغش مسحوق الفوائد الصحية --- تأثير الحماية العصبية

4.3. الآليات التنظيمية لشجرة التشعبات وتكوين العمود الفقري

يعد تجميع وإعادة تنظيم الأكتين والأنابيب الدقيقة العمود الفقري للتشجير الشجيري ، مما يدعم توسع غشاء البلازما. يقع الأكتين على حواف التشعبات ويدفع النشاط الاستكشافي. تشكل الأنابيب الدقيقة مركز العمود المتدهور وتعزز هذا العمود المشكل حديثا. يتم تنسيق العملية الديناميكية للتمديد والتفريع والتراجع ، وكذلك توجيه الفروع ، من خلال العديد من آليات الإشارة. وقد وصف مؤلفون آخرون آليات التشوير هذه بالتفصيل (انظر الاستعراضات من [1-3]) وسيتم تلخيصها هنا وفي الجدول 1.

تسمح بلمرة مونومر الأكتين بتكوين خيوط الأكتين ، التي يتم تثبيتها بواسطة الأنابيب الدقيقة ، والتي تدعم توسع الفرع المحوري والشجيرية من بقع الأكتين الأولية (تمت مراجعتها بواسطة [1]). يتم تثبيت تفاعلات الأكتين والأنابيب الدقيقة نفسها عن طريق البروتينات المتقاطعة مثل عامل الربط المتقاطع بين الأنابيب الدقيقة والأكتين (MACF1; [94]). في حين أن غزو الأنابيب الدقيقة للفيليبوديا يدعم تكوين الفروع، فإن تفكيك الأنابيب الدقيقة، التي ينظمها ليغاز بروتين يوبيكويتين 3a (Ube3a، وتسمى أيضا E6AP يوبيكوتين بروتين ليغاز)، يساهم بنفس القدر في تراجع الفروع المتغصنة [95]. ويمثل التمديد الدينامي وإعادة تنظيم الفروع المتغصنة عملية تعتمد اعتمادا كبيرا على النشاط؛ لذلك ، يمكن تثبيط ذلك من خلال العمليات التي تؤثر على إنتاج ATP. وكمثال على ذلك، فإن تعطيل الانشطار المعتمد على Drp سيمنع إنتاج الميتوكوندريا الصغيرة بما يكفي للانتقال إلى الفروع الشجيرية، وقد وجد أنه يؤدي إلى فشل كبير في التفرع الأولي داخل خلايا بوركينجي الفأرية داخل المخيخ (في الجسم الحي وفي المختبر) [96]. يمكن أن تؤثر التغييرات في أنظمة نقل الأنابيب الدقيقة أيضا على التفرع عن طريق تغيير القدرة على تنظيم الأكتين والأنابيب الدقيقة الطبيعي (على سبيل المثال ، [97]). وفي سياق متصل، هناك اعتماد كبير على ترجمة البروتين. لذلك ، فإن التغييرات في نقل الحمض النووي الريبوزي المرسال وترجمة البروتين المحلي تؤثر أيضا علىالخلايا العصبيةالتشجير (تمت مراجعته من قبل [98]). تجدر الإشارة إلى أن الجين الهش X التخلف العقلي 1 (Fmr1 ، الجين الذي تعطل في المقام الأول في متلازمة X الهشة) هو منظم مهم لترجمة mRNA المحلية في التشعبات (تمت مراجعته بواسطة [99]).

الجدول 1. المنظمون الخارجيون للتشجير الشجيري وتطور العمود الفقري.

الاختصارات: Slit1 - Tشق توجيه ligand 1 ، Epah7 - مستقبلات الإفرين A7 ، Sema3A - سيمافورين 3A ، NGF - عامل نمو الأعصاب ، BDNF - عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ ، NT - neurotrophin ، IGF1 - عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 ، HGF1 - عامل نمو خلايا الكبد 1 ، Rac - عائلة Rac 1 GTPase الصغيرة 1 ، Cdc42 - دورة انقسام الخلايا 42 ، TrK - مستقبلات التيروزين كيناز ، كريست - محول منشط استجابة للكالسيوم ، CaMKIV - كيناز البروتين المعتمد على الكالمودولين IV ، CREB—بروتين ملزم لعناصر استجابة cAMP.

شملت المنظمون الخارجيون للتشجير الإشارات المعتمدة على الاتصال (من خلية إلى خلية أو مع المصفوفة خارج الخلية) ، والجزيئات الجاذبة للكيميائي أو الطاردة للكيموريسور المفرزة ، وعوامل النمو. البروتوكادهيرينات هي عائلة كبيرة من الجزيئات ، على الرغم من ذلك ، للمشاركة في التنظيم المعتمد على الاتصال للتشجير الشجيري (والامتداد المحوري). تم العثور على البروتوكادهيرينات المتجمعة على وجه التحديد لتنظيم التشجير عن طريق الإشارات من خلال Rho GTPases (تمت مراجعته بواسطة [100]). تؤدي الضربة القاضية الشرطية للبروتوكادهيرين y في دماغ الفأر إلى تعقيد تغصني معطل ، على الرغم من أن تأثير ذلك متأخر نسبيا في المقام الأول في التطور القشري ، من P18 إلى P28 [67]. هذا التأثير المتأخر نسبيا المعتمد على العمر مثير للاهتمام بشكل خاص حيث ثبت أيضا أن البروتوكادهيرين ينظم تجنب التشعبات الذاتية داخل العرش ، وهي ظاهرة يحددها بوضوح P12 [69]. تشمل البروتينات الأخرى التي تنظم الاتصالات من خلية إلى خلية والتي تؤثر على التشجير الشجيري الديستروغليكان و contactin 4 (CNTN4) وتفاعلات النيوريكسين (NRXN) و neuroligin (NRLG). وقد ثبت أن الديستروغليكان، وهو بروتين مصفوفة خارج الخلية، يحفز نمو العرش الشجيري في الحصين الفأرالخلايا العصبيهفي المختبر بطريقة تعتمد على بروتين التحكم في انقسام الخلايا 42 (Cdc42) GTPase [70]. CNTN4 ، وهو بروتين مرتبط بالفصام والأكثر شيوعا لتغيير وظيفة المتشابك ، وقد ثبت أيضا أنه ينظم تشجير الحصينالخلايا العصبيهفي الماوس [101]. ومع ذلك ، في هذه الحالة ، كان التأثير صغيرا نسبيا ، وربما يعكس الدور الأساسي ل CNTN4 في تنظيم المشبك ، وبالتالي ، المرحلة المتأخرة التي تعمل فيها في التنمية. Neurexin و neuroligin هي بروتينات التصاق ، والتي ترتبط أيضا في المقام الأول بتكوين متشابك بسبب وجود كل منهما على محطات المحور العصبي والعمود الفقري الشجيري. وقد تبين في دماغ الفأر أن التفاعلات بين هذه الجزيئات مهمة لتحقيق الاستقرار الأولي العابر للنقاط العصبية التي تتطلب نشاطا لتحقيق الاستقرار بشكل دائم [102]. يؤدي منع هذه التفاعلات إلى انخفاض نمو الشجرة المتغصنة بالإضافة إلى تكوين أقل للمشابك العصبية [102].

تشمل الجاذبات الكيميائية المفرزة التي تنظم التشجير الشجيري السيمافورين 3A (Sema3A) ، ورابطة توجيه الشق 1 (Slit1) ومستقبلات إفرين A7 (EphA7). Sema3A ، وهو طارد كيميائي للمحاور العصبية ، يعمل كجاذب كيميائي للتشعبات ، ويدعم نمو وتوجيه التشعبات القمية الأولية [74] وهو ضروري للتفرع الثانوي والثالث [75]. Slit1 هو عامل إفراز آخر ، في هذه الحالة يعمل من خلال مستقبل Robo الذي يحفز النمو الشجيري والتفرع [71]. ومن المثير للاهتمام ، يبدو أن EphA7 هو جزيء تنظيمي آخر له تأثيرات مختلفة طوال فترة التطور ، حيث أن إشارات EphA7 تقيد النمو المتدهور وتكوين العمود الفقري المبكر أثناء التطور المبكر (قبل P10 في الماوس) ولكنها تعزز تكوين العمود الفقري المتدهور في مراحل النمو اللاحقة [54].

كما تم تحديد عائلة عوامل التغذية العصبية ، بما في ذلك عامل النمو العصبي (NGF) ، والعامل العصبي المشتق من الدماغ (BDNF) ، و neurotrophin-3 و -4 (NT-3 ، NT-4) ، والتي لها أدوار متعددة في تنظيم نمو الدماغ ووظيفته ، على أنها تساهم فيالخلايا العصبيةالتشجير وتشكيل المشبك. تم استكشاف وظائف BDNF في هذا السياق على نطاق واسع ووجد أنها تعزز التشجير الشجيري ، في المقام الأول عن طريق تنشيط مستقبلات التروبوميوسين كيناز (Trk) B (TrkB ، التي تمت مراجعتها بالتفصيل من قبل [56]). كما تم العثور على NT-3 ، الذي يعمل من خلال مستقبلات TrkC ، لتعزيز نمو الشجرة [81]. لكل من BDNF الناضج و NT-3 تعبير خاص بالتنمية ويبدو أنهما يساهمان بشكل أساسي في المراحل اللاحقة من التوسع الشجيري. في دراسة أنيقة ، أظهر Joo et al. (2014) أن انخفاض إشارات NT-3 ، المشتقة من ما قبل المشبكيالخلايا العصبيهبطريقة تعتمد على النشاط ، قلل استطالة التشعبات من الخلايا العصبية Purkinje إلى السطح الدائري لدماغ الفأر بين P7 و P14 (مما أدى إلى اضطراب يستمر على المدى الطويل) [81]. ومع ذلك ، فقد أظهر باحثون آخرون القدرة على تثبيط NT-3 من E21 إلى P7 في الفأر ليؤدي إلى خلايا عصبية قشرية مع انخفاض التشعبات القمية في P7 [56] ، مما يشير إلى أن التأثيرات الخاصة بالعمر قد تكون مختلفة اعتمادا على منطقة الدماغ أو مصدر NT-3. من الصعب تلخيص إجراءات BDNF بشأن التنمية الشجيرية ويمكن أن تكون تأسيسية وتعتمد على النشاط [79]. من المحتمل أن يكون لجزيء متعدد الأطراف مثل BDNF تجزئة كبيرة لمسارات الإشارات والإشارات الخاصة به. ودعما لهذه الفكرة، فقد تبين مؤخرا، باستخدام ثقافات مجزأة من الخلايا العصبية الأولية للقوارض، أن BDNF من أهداف ما بعد المشبكية قادر على الارتباط بمستقبلات TrkB على المحاور العصبية ومحاكاة التشجير الشجيري عبر مسار إشارات متميز ومعقد داخل الخلايا [78]. يعمل عامل نمو خلايا الكبد (HGF) أيضا من خلال مستقبلات التيروزين كيناز (Met في هذه الحالة) ، وهو مهم في تحفيز العديد من الأحداث التنموية ، وقد وجد أنه يعزز النمو التشعبي والتفرع [78,84]. يعمل عامل نمو خلايا الكبد (HGF) أيضا من خلال مستقبلات التيروزين كيناز (Met في هذه الحالة) ، وهو مهم يحفز العديد من الأحداث التنموية ، وقد وجد أنه يعزز النمو التشعبي والتفرع [84]. هذا أمر ذو أهمية خاصة ، حيث وجد أن HGF ، كما هو الحال مع العديد من عوامل النمو الأخرى ، قد انخفض في مرضى ASD [86]. وبالمثل ، تم ربط neuregulins ، أعضاء عائلة عامل نمو البشرة (EGF) ، بوظيفة متشابكة متغيرة في الأمراض العصبية [86]. على سبيل المثال ، ثبت أن ارتباط neuregulin 1 بمستقبل EGF ErbB4 يغير من تفصيل التشعبات وتكوين المشبك في الغلوتاماتيرجيك وبعض الحصين الأولي GABAergicالخلايا العصبيه[103].

في حين أن مسارات الإشارات النهائية لم يتم إنشاؤها لجميع المنظمين الخارجيين للتشجير ، فمن الواضح أن هناك العديد من المسارات المشتركة والمتفاعلة التي تنظم في نهاية المطاف تنظيم الأكتين والأنابيب الدقيقة. BDNF ، على سبيل المثال ، راسخ لتغيير التشجير الشجيري عبر PI3K / Akt ، والبروتين المرتبط باستجابة cAMP (CREB) ، وجينات الاستجابة المبكرة الأخرى مثل Arc و Rho-GTPases (تمت مراجعتها في [79]). يمكن اعتبار Ras- و Rho-GTPases ، جنبا إلى جنب مع العديد من كينازات البروتين ، على سبيل المثال ، الجليكوجين سينثاز كيناز - 3 (GSK-3) و PI3K والبروتين المرتبط CREB / CREB (CBP) منظمين رئيسيين للشجيرة المتغصنة (تمت مراجعتها في [2]). هذه الجزيئات لها العديد من التفاعلات ويمكن أن تؤثر بشكل مباشر أو غير مباشر على إعادة ترتيب الهيكل الخلوي. على سبيل المثال ، يقوم GSK-3 phosphorylates النشط MACF1 بتغيير تفاعلاته مع الأنابيب الدقيقة و f- actin في الحواف الرائدة للأعصاب الموسعة [94]. تشير تجارب الضربة القاضية في الفأر إلى أن MACF1 مهم طوال عملية النمو ، حيث يؤدي الضربة القاضية إلى زيادة أعداد التشعبات الأولية ، ولكن انخفاض طول التشعبات والاتجاه التشعبي غير الطبيعي عند تعديله في مراحل مختلفة من التطور في المختبر ، وكذلك في الجسم الحي [94]. هناك طريقة بديلة لتعديل هذه المسارات ، وبالتالي ، التشجير الشجيري ، عن طريق منظمات النسخ وبروتينات إعادة تشكيل الكروماتين. ARD1B هو مثال على جزيء تنظيم الكروماتين الذي يؤثر على إنتاج CFOS و Arc (عن طريق فسفرة CREB) ، والعديد من مسارات المصب التي تساهم في التفرع المدمر [55]. إن آثار تغيير ارتباط ARD1B في دماغ الفأر (انخفاض عدد وطول التشعبات القمية والقاعدية ، واضطراب كبير في الاتصال النقري ، وانخفاض العدد وزيادة عدم نضج العمود الفقري الشجيري) معقدة ، مما يعكس الإجراءات المشتركة لهذه المسارات [55].

في حين أن العديد من الآليات الموصوفة أعلاه مستقلة عن النشاط ، فإن جزءا كبيرا من المرحلة الديناميكية لإعادة التنظيم الشجيري يعتمد على النشاط. تعد الإشارات التي تلي إطلاق الناقل العصبي وربطه أمرا ضروريا لتحقيق الاستقرار في النمو المتدهور وتكوين العمود الفقري والمشابك العصبية ، مع أهمية العديد من جزيئات الإشارات ومسارات المصب الموصوفة أعلاه لإعادة تنظيم الهيكل الخلوي (تمت مراجعته في [2]). أظهر Sin et al. (2002) في التكتوم البصري للضفادع الصغيرة Xenopus أن التحفيز الضوئي زاد من التشجير الشجيري بواسطة آلية تنطوي على إشارات مستقبلات الغلوتامات ، مما أدى إلى انخفاض نشاط RhoA وزيادة إشارات Rac و Cdc42 [89]. ومن المثير للاهتمام أن دراسة لاحقة أجريت على الفأر ، باستخدام التربية المظلمة لاستكشاف التأثيرات المعتمدة على النشاط على التشجير الشجيري ، أظهرت تغيرات مماثلة ولكن بحجم أقل بكثير [89،104]. هذا يشير إلى أنه يمكن أن تكون هناك اختلافات في الأنواع أو منطقة الدماغ في مساهمة التحكم أو التشجير المعتمد على النشاط. وبالتالي ، من الواضح أن الاضطراب في عملية إشارات الناقل العصبي يساهم في الاضطراب العصبي. نقل طفرة خاصة باضطراب طيف التوحد من GRIN2 (ترميز الوحدة الفرعية لمستقبلات GluN2B NMDA) إلى مجموعة فرعية من المستزرعينالخلايا العصبيهفي وجود النوع البري GluN2B يظهر أنه حتى التغيرات الصغيرة في وجود الجينات / البروتينات الرئيسية يمكن أن تؤثر على التشجير الشجيري [104]. في هذا المثال ، لم يكن هناك تغيير كبير في الخلايا العصبية الأولية ، ولكن انخفاض كبير في التفرع ، وانخفاض في طول الفروع على جميع مستويات الشجرة المتغصنة [104].

حتى الآن ، ركزت الأبحاث حول المشاركة الدبقية في الأسلاك الناجحة للدماغ على تأثيرات الخلايا النجمية والدبقية الصغيرة على مستوى المشبك ، وعلى وجه التحديد تنظيم عدد العمود الفقري الشجيري وهيكله وتكوين المشبك العصبي واللدونة والوظيفة. هناك أدلة قوية على أن الخلايا النجمية تؤثر على تكوين المشبك من خلال مزيج من الآليات المعتمدة على الاتصال والعوامل المفرزة ، بما في ذلك الثرومبوسبوندين والكوليسترول و ApoE و hevinو Transforming Growth factor (TFG)-β و chondroitin sulphate proteoglycan (تمت مراجعته بواسطة [105,106]). الخلايا النجمية-الخلايا العصبيةيبدو أن الاتصال ، الذي ينظمه y-protocadherin ، مهم لتسهيل المراحل المبكرة من تكوين المشبك [68]. يبدو أن BDNF المفرز هو المحرك الرئيسي لتشكيل العمود الفقري الشجيري المتأثر بالخلايا الدبقية الدقيقة ، وهناك أيضا أدلة كبيرة على البلعمة الدبقية الدقيقة للعناصر قبل وبعد المشبكي كجزء من التقليم الطبيعي للروابط المشبكية الزائدة ، وخاصة تلك ذات النشاط المنخفض (تمت مراجعتها بواسطة [107]). يتم تنظيم البلعمة بواسطة أنظمة الإشارات المناعية الكلاسيكية ، مثل chemokines (على وجه التحديد Cx3cr1) وتكملة (بما في ذلك C3 و C1q; [107–110]). الأهم من ذلك ، على الرغم من أنه خارج نطاق هذه المراجعة ، هناك أيضا بيانات كبيرة تدعم دور الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية في تنظيم اللدونة المشبكية في دماغ البالغين (تمت مراجعتها بواسطة [106,107]). تتوفر بيانات محدودة حول ما إذا كانت هذه الخلايا الدبقية تساهم في المراحل المبكرة من تطور الخلايا العصبية مثل التشجير الشجيري ، على الرغم من أن يانغ وآخرون (2012) [82] قد أظهروا التشجير الشجيري المعتمد على الخلايا النجمية في دماغ الفأر. ومن المثير للاهتمام ، أن هذه الدراسة اقترحت أن خروج الخلايا النجمية بالضربة القاضية من Fmr1 كان كافيا للحث على انخفاض التشجير الشجيري ، نتيجة للإفراط في إنتاج NT-3 [82]. تشير البيانات الحديثة أيضا إلى أن الخلايا النجمية قد تنظمالخلايا العصبيةالتشجير من خلال مستقبلات البروتين الدهني من الفئة A المجال المتكرر للبروتين الدهني المرتبط بمستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة 4 (LRP4 ، [111]).

5. الآليات التنظيمية الوقائية المحتملة والعلاجات الدوائية

5.1. عوامل الخطر الوراثية التي تغير التشنج العصبي وترتبط باضطرابات النمو العصبي

يرجع ارتفاع وتيرة التشعبات وتشوهات العمود الفقري في اضطرابات النمو العصبي إلى مزيج من القابلية الجينية والبيئة المتغيرة أثناء التطور (ربما تعكس إصابة محددة في بعض الحالات). تتفاعل العديد من عوامل الخطر الوراثية المرتبطة باضطرابات النمو العصبي (والتنكس العصبي) مع المنظمين الجزيئيين للتطور التغصني الموضح أعلاه ويتم تلخيصها في الجدول 2. يحدث أوضح ارتباط بين علم الوراثة واضطرابات النمو العصبي مع حذف / تكرار الكروموسومات (على سبيل المثال ، بروتين ربط Methyl CpG 2 ، MeCP2 ؛ 22q13 وما إلى ذلك) ؛ ومع ذلك ، نظرا لأن العديد من الجينات تتأثر ، فقد يكون من الصعب إلغاء اختيار البيولوجيا العصبية (تمت مراجعتها في [112]). MeCP2 هو منظم النسخ الذي له آثار كبيرة على نمو الدماغ. تعتمد آثار هذا الجين على الجرعة والجنس: تحدث متلازمة ريت في الإناث مع انخفاض في MeCP2 [112-114] ، وتؤدي ازدواجية الجين إلى زيادة خطر الإصابة باضطراب طيف التوحد والإعاقة الذهنية ، في المقام الأول في الذكور (تمت مراجعته في [113]). من حيث التشجير ، يؤدي النقص في MeCP2 إلى انخفاض الفروع المتغصنة ، وكثافة العمود الفقري ، ومورفولوجيا العمود الفقري غير الطبيعية [113]. ومن المثير للاهتمام ، أن السيتوكين المؤيد للالتهابات interleukin-1β قد ثبت أنه يتفاعل مع MeCP2 ويؤثر على أدائه (تمت مراجعته بواسطة [115]) ، وهي آلية محتملة يمكن أن تتفاعل من خلالها العوامل الوراثية والبيئية لزيادة خطر اضطراب النمو العصبي.