الجزء 2: ما هو دور BDNF في إصابات الدماغ التجريبية والسريرية؟

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

الرجاء النقر هنا للجزء 1

3.5.2. حمية

فحص ما مجموعه 15 دراسة تأثيرات العلاج الغذائي المختلفة علىمؤلممخإصابةفي النماذج الحيوانية. وشمل ذلك العلاج باستخدام Astaxanthin (علاج هرموني مشتق من الأطعمة البحرية مع تأثيرات مضادة للأكسدة) [77] ، والتوت [51] ، والحد من السعرات الحرارية [94] ، ومستخلص زيت الكرفس [82] ، والكركمين [53،61] ، والإيثانول [95] ، Immunocal (مكمل بروتيني غني بالسيستين) [96] ، بروسيانيد [65] ، ريزولفين [97] ، تريلاهوز [98] ، فيتامين E [60] و nx3 علاج الأحماض الدهنية [55،99] ، أو نقص فعالية الأحماض الدهنية nx3 [ 54].

شاندراسيكار وآخرون. فحصت تأثير التسمم الحاد بالإيثانول بالتزامن مع الصدمة ووجدت أن الصدمة زادت BDNF mRNA في الحصين ثنائياً عند 1 و 3 ساعات بعد الصدمة مقارنةً بالصدمة الوهمية وأن الانتفاخ الناتج عن BDNF قد انخفض بشكل ملحوظ عن طريق المعالجة المسبقة للإيثانول [95] .

رن وآخرون. فحص Resolvin ، وهو docosahexaenoic (DHA) أساسي n -3 مشتق من الأحماض الدهنية. فحصت الدراسة تعبير بروتين BDNF في الحُصين عند 7 نقطة في البوصة ووجدت أيضًا أن TBI تسبب في تعبير بروتين BDNF وأن Resolvin D1 زاد من تعبير BDNF وخفف التأثيرات المعرفية لـ TBI في تكييف الخوف واختبارات المشي بالأشعة [97].

Agrawal et al. وجد أن FPI قلل من تعبير بروتين BDNF في القشرة الأمامية عند 7 نقطة في البوصة على وجه التحديد في الحيوانات المعرضة لضعف الأحماض الدهنية nx3 ، لكن المعالجة المسبقة بالأحماض الدهنية nx3 حالت دون ذلك. أظهروا أيضًا أن عددًا من -3 من المجموعات المعالجة بالأحماض الدهنية قضت وقتًا أطول في الأذرع المفتوحة للمتاهة العالية المرتفعة ، مما يشير إلى انخفاض القلق [99]. جي وآخرون. أظهر أن العلاج باستخدام Astaxanthin أدى إلى تحسين تعبير بروتين BDNF بمعدل 7 نقاط في البوصة في القشرة المماثل ، بالإضافة إلى تعافي NSS أسرع وتحسين الأداء في اختبار Rotarod [77]. كريشنا وآخرون. وجد أن مكملات العنبية زادت من تعبير بروتين BDNF في الحصين المماثل عند 14 نقطة في البوصة ، بالإضافة إلى تحسين الأداء في متاهة بارنز ، ومع ذلك ، في المتاهة الزائدة المرتفعة ، لم يلاحظ أي تغيير ملحوظ في أي من الصدمات أو مجموعات العلاج [51]. وو وآخرون. فحص الحصين المماثل عند 4 نقاط في البوصة ووجد أن الكركمين الغذائي يحسن تعبير بروتين BDNF بعد الصدمة وكذلك الأداء في MWM [53]. بالإضافة إلى ذلك ، أظهروا لاحقًا أن الكركمين الغذائي يحسن أيضًا تعبير بروتين BDNF عند 8 نقطة في البوصة ويحسن النتائج في المشي بالأشعة [61]. إجناوسكي وآخرون. وجد أن العلاج باستخدام Immunocal يزيد من تعبير بروتين BDNF بالكاملمخlysate عند 3 نقطة في البوصة ، وكذلك تحسين النتائج في اختبارات المشي بالأشعة ، والروتارود ، ومتاهة بارنز [96]. تم فحص Procyanidins بواسطة Mao et al. الذين وجدوا أن العلاج زاد من تعبير بروتين BDNF بمعدل 14 نقطة في البوصة في قرن آمون المماثل وحسن أداء MWM [65]. أخيرًا ، Aiguo et al. وجدت أن علاج فيتامين E زاد من تعبير بروتين BDNF بعد أسبوع من الصدمة في الحصين المماثل وتحسين النتائج كما تم اختباره بواسطة MWM [60]. باختصار ، يبدو أن العديد من العلاجات الغذائية تؤثر على تعبير BDNF وهناك علاقة بين زيادة تعبير BDNF والنتائج المحسنة.

Cistanche له تأثير اعصاب جيد جدا

3.5.3. علاج الخلايا الجذعية

في المادة التي تمت مراجعتها ، فحصت 9 دراسات علاجات الخلايا الجذعية وتأثيرها على تعبير BDNF بعد الإصابة. محمود وآخرون. فحص العلاج في الوريد بخلايا انسجة النخاع المسمى برومودوكسيوريدين (BrdU). ووجدوا زيادة في عدد الخلايا الإيجابية لـ BrdU في المناطق المحيطة ، مما يشير إلى هجرة الخلايا اللحمية النخاعية (MSCs). علاوة على ذلك ، وجدوا أن علاج MSC زاد بشكل كبير BDNF عند 8 DPI ولكن ليس 2 أو 5 DPI مقارنة بالمركبة. أخيرًا ، وجدوا أن المجموعة المعالجة بـ MSC قد تحسنت الدرجات في mNSS و rotarod مقارنة بمجموعات التحكم [100]. محمود وآخرون. فحص أيضًا التعافي على المدى الطويل (90 نقطة في البوصة) والجرعات المختلفة من علاج الخلايا الجذعية اللحمية لنخاع العظم في الوريد (BMSCs). وجدوا أن الجرعات العالية من BMSCs (4 × 106 و 8 × 106) زادت بشكل ملحوظ من مستويات بروتين BDNF مقارنة بالجرعة المنخفضة (2 × 106) والمركبة. ووجدوا أيضًا أن الجرعات العالية والمتوسطة (4 × 106 و 8 × 106) حسنت NSS مقارنة بالمجموعات المنخفضة والمعالجة بالمركبات. أخيرًا ، وجدوا زيادة تعتمد على الجرعة في تعبير GFAP المحيطي [101]. فنغ وآخرون. فحصت إعطاء BMSCs عن طريق الوريد ووجدت أن الحيوانات المعالجة بـ BMSC قد زادت بشكل كبير من عدد الخلايا التي تعبر عن المنطقة المحددة للجنس Y (SRY) المصنفة بشكل مشترك مع مستضد نووي عصبي (NeuN) أو بروتين حمضي بريلي (GFAP) في القشرة المماثل من الفئران مقارنة بالحيوانات المعالجة بالمركبات ، مما يشير إلى أن BMSCs هاجرت إلى المنطقة المصابة وتمايزت إلىالخلايا العصبيةوالخلايا النجمية. علاوة على ذلك ، وجدوا أن TBI وحده ليس له أي تأثير على تعبير بروتين BDNF عند 14 نقطة في البوصة القشرة المماثل ، لكن علاج BMSC زاد بشكل ملحوظ من تعبير بروتين BDNF مقارنة بكل من مجموعات الصور والصدمات [81]. دنغ وآخرون. فحص التفاعل بين علاج BMSC والعامل المشتق من الخلايا اللحمية -1 (SDF -1) ، وهو مادة كيميائية تشارك في هجرة الخلايا الجذعية وبقائها على قيد الحياة. على وجه التحديد ، قاموا بفحص الحقن المجهري التالي للرضح لـ BMSCs المزروعة في محاليل مع SDF وبدونها -1. وجدوا أن عدد الخلايا الإيجابية BDNF زاد في المجموعة المعالجة بـ BMSC وزاد بشكل أكبر في المجموعة التي عولجت بـ BMSC المزروع بـ SDF -1. علاوة على ذلك ، وجدوا أن مجموعة BMSC plus SDF -1 حققت نتائج أفضل في اختبارات NSS و MWM مقارنة بكل من BMSC بدون SDF -1 ومجموعات المركبات [102].

كيم وآخرون. وجد أن بروتين BDNF زاد في نصف الكرة المماثل عند 2 نقطة في البوصة ، لكنه لم يجد تغيرًا ملحوظًا في التعبير عند 8 أو 15 أو 29 نقطة في البوصة في مجموعات TBI مقارنةً بالشام. وجدوا أيضًا أن العلاج عن طريق الوريد بالخلايا الجذعية اللحمية البشرية (hMSCs) زاد من تعبير BDNF في اليوم الثاني ولكن لم يكن له تأثير كبير في التواريخ الأخرى بعد الإصابة. على الرغم من أن انتقال hMSC إلى المنطقة المصابة قد تم تأكيده بواسطة تلطيخ الأجسام المضادة للنواة البشرية عند 2 نقطة في البوصة ، إلا أن الزيادة كانت عابرة ووجد أنها انخفضت عند 15 نقطة في البوصة. بالإضافة إلى ذلك ، كانت هناك زيادة طفيفة فقط في الخلايا الإيجابية لـ NeuN أو GFAP. أخيرًا ، وجدوا أن hMSCs حسنت النتائج في اختبارات rotarod و mNSS مقارنة بمجموعة TBI المعالجة بالمركبة [103]. تشي وآخرون. فحص الخلايا الجذعية الوسيطة للحبل السري (UC-MSCs) المزروعة في المنطقة المحيطة ووجدت أن UC-MSCs زادت من تعبير بروتين BDNF في 2 و 3 و 4 أسابيع ، ولكن ليس في أسبوع واحد ، بعد الإصابة مقارنةً بإصابات الدماغ الرضحية التي عولجت بالمركبة. علاوة على ذلك ، وجدوا أن المجموعة المعالجة بـ UC-MSC لديها عدد متزايد من الخلايا الإيجابية لـ GFAP بالإضافة إلى درجات محسّنة في NSS مقارنة بالمركبات [104]. وانغ وآخرون. وجد أن زرع UC-MSC داخل البطيني زاد بشكل ملحوظ من عدد الخلايا الإيجابية لـ BDNF والإيجابية لـ GFAP مقارنة بمجموعة التحكم. بالإضافة إلى ذلك ، وجدوا أن المجموعة المعالجة بـ UC-MSC حصلت على درجات أقل في NSS مقارنةً بالمجموعة الضابطة [105].

التأثيرات الوقائية العصبية لمستخلص cistanche

تشنغ وآخرون. فحص هلام وارتون ، وهو عبارة عن مصفوفة الحبل السري بما في ذلك الخلايا الجذعية الوسيطة للحبل السري البشري. لم يجدوا أي تغيير كبير في تعبير بروتين BDNF في القشرة المماثل عند 14 نقطة في البوصة في الصورة مقارنةً بمجموعات الصدمات ، لكن كلا من بروتين BDNF و mRNA كانا أعلى بشكل ملحوظ في مجموعة TBI التي تلقت زرع Wharton's Jelly في المنطقة المحيطة بالمركبة مقارنة بالمركبة- الفئران المعالجة [72]. شيونغ وآخرون. وجدت أن الصدمة تقلل من تعبير بروتين BDNF في القشرة المماثل عند 7 نقطة في البوصة. قاموا بفحص الخلايا الجذعية العصبية (NSC) من حُصين الأطفال حديثي الولادة المحتضن من أجلهانيوروسفيرتشكيل ، وكذلكنيوروسفيرزمشتق من الفئران ضربة قاضية BDNF. وجدوا أن زرع NSCs في المنطقة المحيطية عكس انخفاض مستويات بروتين BDNF وضربة قاضية BDNFنيوروسفيرزأنتجت أقل BDNF و synaptophysin. بالإضافة إلى ذلك ، وجدوا أن الفئران المعالجة بـ NSC قد قللت من NSS مقارنة بالفئران التي عولجت بـ BDNF-KD NSCs وكذلك مجموعة TBI المعالجة بالمركبة. قامت المجموعة التي عولجت NSC أيضًا بتحسين الأداء في اختبار rotarod مقارنة بمجموعة TBI المعالجة بالمركبة. في الختام ، وجدوا أن زرع NSCs زاد من تعبير BDNF وتحسين النتائج في اختبارات NSS و rotarod من خلال تنشيط BDNF [79].

باختصار ، وجدت جميع الدراسات التي تمت مراجعتها لفحص علاج الخلايا الجذعية أن عدة أنواع من الخلايا الجذعية زادت من تعبير BDNF. خمس من أصل تسع دراسات لم تتضمن مجموعة زائفة منفصلة عن السيارة أو الصدمة. فيما يتعلق بالنتائج الوظيفية ، وجدت الدراستان اللتان تفحصان زراعة الخلايا الجذعية للحبل السري جنبًا إلى جنب مع الدراسة التي تفحص زرع هلام وارتون تحسنًا.العصبيةدرجات الشدة في مجموعات العلاج مقارنة بالمركبة [72104105]. وجدت الدراسة التي فحصت هلام وارتن أيضًا أن الفئران المعالجة قضت وقتًا أطول في الربع الصحيح ولديها وقت استجابة أقصر للعثور على النظام الأساسي في MWM ، بالإضافة إلى قضاء وقت أكبر بكثير في استكشاف الكائن الجديد في اختبار التعرف على الأشياء الجديد. يشير هذا إلى أن زرع الهلام في وارتون يحسن ذاكرة التعرف على الأشياء والمكان بعد إصابات الدماغ الرضية في الفئران. وجدت الدراسات الثلاث التي فحصت علاج انسداد النخاع أن NSS محسّنًا في مجموعات العلاج مقارنة بمجموعات المركبات ، ووجدت اثنتان منهما أيضًا خللًا محسّنًا في المحرك في اختبار روتارود في المجموعات المعالجة بالخلايا الجذعية المشتقة من النخاع مقارنةً بالمجموعة الضابطة [81،100،101]. حسنت الخلايا الجذعية للنخاع أيضًا النتائج في كل من أوقات كمون الهروب الأقصر وعدد من المعابر المنصة مقارنةً بالتحكم في MWM ، مما يشير إلى تحسين الذاكرة المكانية [102]. في الدراسة التي فحصت زرع الخلايا الجذعية اللحمية البشرية ، وجدوا نتائج محسّنة في اختبارات NSS و Rotarod في المجموعات المعالجة مقارنةً بالمجموعة الضابطة [103]. أخيرًا ، وجدت الدراسة التي فحصت الخلايا الجذعية العصبية أن المجموعات المعالجة قد حسنت نتائج NSS وكذلك الوظيفة الحركية في اختبار Rotarod بعد الصدمة [79].

علاج الأمراض المضادة لمرض باركنسون

3.5.4. علاج مسار BDNF

عدد الدراسات التي تفحص التدخل المباشر لمسار BDNF في إصابات الدماغ الرضية قليلة ، وقد اشتملت هذه المراجعة على أربع دراسات. سين وآخرون. وجد أن TBI قلل من تعبير بروتين BDNF في القشرة المماثل 21 يومًا بعد الإصابة. علاوة على ذلك ، قاموا بفحص كيناز الشبكة الإندوبلازمية الشبيهة بالبروتين كيناز (PERK) ، وهو كيناز في الشبكة الإندوبلازمية التي يتم تنشيطها عن طريق الإجهاد مثل TBI ، والتي تتوسط تثبيط الترجمة المصب. وجدت الدراسات السابقة أن فسفرة PERK تؤدي إلى زيادة تنشيط CREB وبالتالي تقليل تنظيم BDNF. وجدوا أن GSK2656157 مضاد PERK زاد من تعبير BDNF وحسن الأداء المعرفي في اختبار Morris Water Maze. يشير هذا إلى أن تثبيط هذا المسار زاد من تعبير بروتين BDNF الذي يمكن أن يساهم في تحسين الأداء في MWM [83]. ألدرس وآخرون ويين وآخرون. فحص BDNF مدمجًا مع مجال ربط الكولاجين ، وتعبير BDNF في القشرة المماثل في 28 يومًا بعد الإصابة ووجد أن BDNF كان أكثر زيادة في الفئران التي عولجت بـ BDNF مدمجًا مع مجال ربط الكولاجين ، متبوعًا بالحيوانات المعالجة بـ BDNF فقط تليها TBI. لم يجدوا فرقًا مهمًا في تعبير BDNF بين الحيوانات الزائفة والفئران المصابة [57 ، 86].

BDNF له نصف عمر قصير وانخفاض في الدم في الدماغ نفاذية الحاجز ، واستخدمت إحدى المجموعات الجسيمات النانوية المطلية بالمادة الخافضة للتوتر السطحي poloxamer 188 (PX) لزيادة تركيز BDNF في المناطق المستهدفة. وجدوا أن TBI زاد من تعبير بروتين BDNF في نصفي الكرة الأرضية المماثل والجانب المقابل بعد 4 ساعات من الإصابة. علاوة على ذلك ، تم تجعيد تعبير BDNF بشكل مماثل في الحيوانات المعالجة بـ BDNF مع الجسيمات النانوية مع وبدون PX مقارنة بالمركبة و BDNF بدون مجموعات معالجة الجسيمات النانوية. تمت زيادة تعبير BDNF المقابل في المجموعة التي عولجت بـ BDNF مع مزيج من الجسيمات النانوية و PX. في التقييمات الوظيفية ، وجدوا تحسنًا تلقائيًا في NSS في الأيام 1 إلى 6 ، مع عدم وجود فرق بين المجموعات. ومع ذلك ، في اليوم السابع كان هناك تحسن كبير في NSS في المجموعة المعالجة بـ BDNF مع كل من الجسيمات النانوية ومجموعة PX مقارنة بمجموعات العلاج الأخرى. في اختبار التجنب السلبي ، تفوقت المجموعة الزائفة والمجموعة التي عولجت بـ BDNF مع كل من الجسيمات النانوية والـ PX على المجموعات الأخرى التي لم يكن أداؤها أفضل من الحيوانات غير المعالجة [106].

3.5.5. 7 ، 8- DHF و EVT901

في الآونة الأخيرة ، تم اكتشاف dihydroxy ad avone (7 ، {3}} DHF) بعد فحص للجزيئات الصغيرة التي يمكن أن تنشط بشكل انتقائي مستقبلات BDNF TRKB. هذا يعني أن 7 ، 8- DHF قد تسبب تأثيرات مشابهة ، مثل BDNF فيمخ، وتكون مفيدة علاجيًا أكثر نظرًا لامتصاصها الأفضل وقدرتها على عبور الدم إلى الدماغ حاجز. أظهر 7 ، 8- DHF قدرة على تعزيز نمو هذه التشعبات في نقاط الاشتباك العصبي للمساعدة في استعادة الاتصال بينالخلايا العصبيةفي النماذج الحيوانية للتدهور المعرفي.

في إدارة نموذج TBI تجريبيًا لـ 7 ، قلل 8- DHF قبل الإصابة من موت الخلاياالخلايا العصبيةفي الحُصين. يمكن أيضًا ملاحظة انخفاض نخر الخلايا وموت الخلايا المبرمج عند إعطاء (7 ، 8- DHF) بعد محاكاة إصابات الدماغ الرضحية في الفئران البالغة [107]. في الآونة الأخيرة ، تم الجمع بين علاج 8- DHF مع تمرين ما بعد الإصابة في الفئران وأظهر أنه يعزز مستويات التمثيل الغذائي للخلايا واللدونة المشبكية وزيادةمخوظيفة الدائرة [108].

بالإضافة إلى ذلك ، تم مؤخرًا تحديد مضاد انتقائي لـ p75NTR ، EVT901 [109]. يثبط EVT901 p75NTR في المختبر مع زيادة فسفرة TrkA ، ويمنع موت الخلايا المبرمج ، ويزيد من نمو النوريت فيورم أرومي عصبيالخلايا. علاوة على ذلك ، تم تقليل العلاج بـ EVT901 في الفئران المعرضة للإصابات الدماغية الرضيةعصبيالموت في الحُصين والمهاد ، وانخفاض الخلل الإدراكي على المدى الطويل ، وتقليل حدوث نشاط النوبات بعد الصدمة.

لم يُظهر هذان العقاران المكتشفان حديثًا أي تأثير ضار في النماذج الحيوانية ، ويوفران فرصة واعدة للعلاج الدوائي التكميلي لـ TBI.

استخراج cistanche

3.6 BDNF في الحيوانات المعدلة وراثيا

يعتبر تعبير BDNF في الحيوانات المحورة جينيا بعد إصابات الدماغ الرضية مجالًا جديدًا ، وقد قمنا بتضمين ما مجموعه ثلاث دراسات. تختلف نتائج هذه الدراسات بشكل طبيعي عن الحيوانات غير المعدلة وراثيًا ولهذا السبب لم يتم تضمين نتائج وطرق هذه الدراسات في الرسوم البيانية السابقة.

Giarratana et al. فحصت Val66 الفئران المعدلة وراثيا (Met plus) واستخدمت نموذج إصابة خفيفة متكررة باستخدام نموذج إصابة قرع مائع جانبي. Giarratana et al. وجد أن إجمالي بروتين BDNF قد انخفض في Met plus الحيوانات المصابة في القشرة المماثل عند 21 نقطة في البوصة ، ولكن تمت زيادة بروتين BDNF المؤيد / الناضج في الحصين المماثل عند 1 نقطة في البوصة مقارنةً بـ Met-. علاوة على ذلك ، وجدوا أن Met plus -animals لديها حجم أكبر من الذخيرة مقارنة بـ Val66Val عند 21 نقطة في البوصة وأن حيوانات Met plus قد زادت من تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في كل من أنسجة الحصين والقشرة عند كل من 1 و 21 نقطة في البوصة. زاد Met plus أيضًا من تنشيط خلايا Caspase -3 الإضافية (علامة لموت الخلايا المبرمج) مقارنةً بـ Met- بمعدل 1 نقطة في البوصة ، كما زادت مستويات خلايا FluorojadeC plus (علامة لـتنكس عصبي) مقارنة بـ Met- at 1 و 21 DPI. أخيرًا ، وجدوا أيضًا أن الحيوانات المصابة Val66Met لديها عدد متزايد من خلايا تاو بلس الفسفرة (علامة لـالتنكس العصبيعلم الأمراض) مقارنة بـ Met- at 1 و 21 DPI ، وعدد متزايد من خلايا GFAP plus في القشرة المماثل في Met plus مقارنة بـ Met- عند 21 نقطة في البوصة ، ولكن ليس 1 نقطة في البوصة ، مما يشير إلى زيادة تنشيط الخلايا النجمية وخطر التندب الدبقي [ 110].

جاو وآخرون. استخدم ضربة قاضية مشروطة cre / ox (KO) من BDNF والتي تمكن موقعًا محددًا بالضربة القاضية لـ BDNF في الحبيباتالخلايا العصبيةالتلفيف المسنن للحصين. في حيوانات التحكم في الثور/الثور ، وجدوا أن TBI زاد من تعبير بروتين BDNF في الحصين. في حيوانات KO الشرطية ، وجدوا انخفاضًا ملحوظًا في مستويات BDNF في التلفيف المسنن في الحيوانات المعالجة بالشام ، وأن إصابات الدماغ الرقيقة زادت من مستويات بروتين BDNF في التلفيف المسنن لفئران KO إلى حد أقل من زيادة التحكم في ثور / ثور. الحيوانات. علاوة على ذلك ، وجدوا عددًا متزايدًا بشكل كبير من الخلايا FJB Plus في حيوانات KO مقارنةً بالحيوانات المصابة بالمراقبة المصابة بالضرب/الثور ، مما يشير إلى أن الضربة القاضية الشرطية لـ BDNF تؤدي إلى زيادة موت الخلايا في التلقيح المسنن بعد الصدمة. علاوة على ذلك ، أظهروا أن إصابة إصابات الدماغ الرضية تحفز بشكل كبير حديثي الولادةالخلايا العصبيةالوفاة بعد 24 ساعة من الإصابة المعتدلة لـ TBI وأن KO المشروط BDNF يزيد من موت الخلايا العصبية حديثي الولادة في التلفيف المسنن [111].

تشنغ وآخرون. درس ثرومبوسبوندين -1 (TSP -1) حيوانات KO بعد إصابة قشرية خاضعة للرقابة. TSP -1 هو بروتين مصفوفة خارج الخلية تفرزه الخلايا النجمية فيمخوقد ارتبط بالعديد من أمراض الدماغ. تشانغ وآخرون. وجد أنه في الحيوانات البرية (WT) ، زاد TSP -1 في القشرة المماثل في 6 ساعات إلى 3 أيام ، ثم عاد إلى المستويات الطبيعية. عند فحص العلاقة مع تعبير BDNF ، وجدوا أن TBI زاد من تعبير بروتين BDNF في كل من القشرة المخالفة والقشرة المماثل في WT في 21 يومًا بعد الصدمة. ومع ذلك ، في TSP -1 زاد KO BDNF فقط في القشرة المماثل وليس في القشرة المقابلة. قد يشير هذا إلى مقاومة TSP المرتبطة باستنفاد الجين لـ BDNF -1. علاوة على ذلك ، وجدوا أن قياس السينابتوفيسين (علامة لتقدير كمية المشبك) لم يظهر أي فرق بين مجموعات KO و WT قبل إصابات الدماغ الرضحية ، لكن إصابات الدماغ الرضية بالمثل قللت بشكل ملحوظ من السينابتوفيسين في القشرة المخية المقابلة مقارنة بالشام والوزن. لم يكن هناك فرق كبير في التعبير synaptophysin في القشرة المماثل بين المجموعات. علاوة على ذلك ، زاد الإصابات الدماغية الرضية من التسرب في نصف الكرة المماثل ، والذي كان غاضبًا بشكل كبير في فئران TSP -1 KO مقارنة بـ WT. في الاختبارات الوظيفية ، أدى TSP -1 KO إلى تدهور الأداء بشكل ملحوظ في NSS مقارنةً بـ WT بعد إصابات الدماغ الرضية ، مما يشير إلى استجابة أسوأ لمستشعر المحرك. لم يكن اختبار قبضة الأسلاك واختبار الزاوية مختلفين بشكل كبير في مجموعات KO و WT وعادوا إلى الوضع الطبيعي عند 10 نقطة في البوصة. في MWM ، زادت الفئران TSP -1 من زمن الانتقال للعثور على النظام الأساسي مقارنةً بـ WT ، ولكن لا يوجد فرق كبير في أوقات الدخول أو الربع المستهدف. قد يؤدي TSP -1 KO إلى تفاقم استعادة الذاكرة المكانية بعد TBI [112].

فوائد مستخلص القسطرة: حماية الخلايا العصبية ومنع موت الخلايا المبرمج

مناقشة

المواد التي تمت مراجعتها غير متجانسة للغاية فيما يتعلق بالفحصمخالمناطق ، والتحليل الزمني لتعبير BDNF بعد الإصابة ، ونوع نموذج الصدمة ، والاختبارات الوظيفية ، وكذلك ما إذا تم تقديم مجموعة صورية أو الإبلاغ عنها. هناك حاجة ملحة لتوحيد التصميم التجريبي من أجل تقديم المزيد من النتائج القابلة للتكرار والاستنتاجات الصلبة. ومع ذلك ، هناك نمط عام لتعبير BDNF-mRNA المتزايد بشكل عابر في اليوم الأول بعد الصدمة في الحصين المماثل متبوعًا بانخفاض مماثل وزيادة مقابل. وبالمثل ، في القشرة المخية المماثل ، زاد BDNF-mRNA في اليوم الأول بعد الصدمة ، متبوعًا بميل إلى انخفاض التعبير.

فيما يتعلق بالدراسات البشرية ، هناك حاجة مماثلة للتوحيد القياسي والأتراب الأكبر. بشكل عام ، الدراسات صغيرة ، معظمها تضم ​​مجتمع الدراسة<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">

4.1 نماذج الخلايا الجذعية المستحثة بشريًا في أبحاث إصابات الدماغ الرضحية

كما تم وصفه سابقًا ، يعد TBI حالة غير متجانسة ومعقدة تتضمن أنواعًا متعددة من خلايا الجهاز العصبي المركزي. تتبع التفاعلات الخلوية والعمليات الخلوية أنماطًا زمانية ومكانية تختلف بين الأفراد المصابين ، وبين الإصابات المختلفة. وفقًا لذلك ، يتم عادةً دراسة إصابات الدماغ التجريبية التجريبية باستخدام نماذج في الجسم الحي ، عادةً القوارض ، تلخص العديد من الميزات المذكورة أعلاه. ومع ذلك ، يمكن أيضًا دراسة جوانب معينة من الإصابات الدماغية الرضية ، مثل مساهمة العوامل المستقلة للخلية مقابل العوامل غير الخلية المستقلة في المختبر ، مما يسمح بمزيد من الدراسات الآلية للعمليات المعزولة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن عيب النماذج الحالية في الجسم الحي هو الاختلافات المحتملة بين الخلايا البشرية والحيوانية فيما يتعلق بتعبير الجينات والبروتين أو الاستجابة للتدخلات الدوائية. قد تكمن هذه الاختلافات في بعض الصعوبات في ترجمة النتائج من البحوث الأساسية إلى التطبيقات السريرية.

4.2 المزايا المحتملة مع نماذج iPSC

تمشيا مع الأدبيات ، نقترح ذلك في النماذج المختبرية باستخدامعصبييمكن استخدام أنواع الخلايا المتمايزة عن الخلايا الجذعية المحفزة (iPSCs) من البشر كنموذج مكمل ، على سبيل المثال ، لدراسة التفاعلات بين الخلية ، والإصابة المحورية المنتشرة (DAI) ،التهاب الأعصاب، وفحصاعصابالمخدرات [113-115]. تشمل مزايا استخدام النماذج المستندة إلى iPSC أنه لا يلزم وجود حيوانات تجريبية ؛ يمكن دراسة تأثير الاختلافات الجينية على المستوى الخلوي ؛ القدرة على دراسة الإنسانالخلايا العصبية، والتي لا يمكن الوصول إليها في المرضى الأحياء ؛ وأن الخصائص الديناميكية الدوائية والحركية الدوائية للأدوية المحتملة يمكن تحديدها في أنواع الخلايا البشرية المستهدفة. علاوة على ذلك ، مجموعات سكانية فرعية منالخلايا العصبيةوالخلايا الدبقية ذات الأهمية يمكن دراستها بشكل فردي أو في الثقافات المشتركة.

تتضمن النماذج الأكثر تقدمًا استخداممخعضويات مشتقة من iPSCs ، والتي تشبه بشكل أفضل البيئة ثلاثية الأبعاد فيمخوتسمح بإجراء تحليلات أكثر تعقيدًا [116،117] ، ولكنها تنطوي على تحديات تتعلق بالحصول على البيانات وتحليلها. وتجدر الإشارة إلى أن هذه النماذج قد تلخص أيضًا الجوانب غير الحادة من إصابات الدماغ الرضحية ، بما في ذلك تراكم بروتين تاو مفرط الفسفرة والبروتين المرتبط بالحمض النووي القار 43 (TDP43) [117] ، والذي تم ربطه بـالتنكس العصبيعمليات مثل الاعتلال الدماغي الرضحي المزمن (CTE).

4.3 دراسة تأثير BDNF Val66met تعدد الأشكال

نقترح أن الدراسات المشتقة من iPSCالخلايا العصبيةوالخلايا الدبقية من مرضى إصابات الدماغ الرضية الذين يعانون من تعدد الأشكال BDNF val66met يمكن أن تعطي أدلة حول كيفية تأثير هذا الاختلاف الجيني ، على سبيل المثال ، إفراز وإشارات BDNF ، اللدونة التشابكية وعصبيوالاستجابة الدبقية للإصابة. علاوة على ذلك ، سيكون مثل هذا النموذج مناسبًا تمامًا للدراسات الديناميكية الدوائية والحركية الدوائية لتأثيرات المحتملتين.اعصابالمركبات 7 ، 8- DHF و EVT901.

ومع ذلك ، منذ أن تم ربط تعدد الأشكال val66met بالعديدالنماء العصبيوالتنكس العصبيالاضطرابات [118،119] ، لذلك ، فإننا نقترح أن الكشف عن الأنماط الظاهرية المرتبطة بإصابات الدماغ الرضية تتطلب في المقام الأول الجمع مع نموذج راسخ في المختبر لإصابات الدماغ الرضحية ، مثل الخدش ، والانفجار ، والموجات فوق الصوتية المركزة عالية الكثافة ، ونقص الأكسجة أو إصابات التمدد [113،117].

4.4. اعتبارات تتعلق بالترجمة للبشر

يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن القفزة الهائلة من المريض إلى الخلايا في طبق ما قد ينتج عنها أنماط ظاهرية دقيقة أو مصطنعة أو غير ملائمة سريريًا [113]. لذلك ، عند تصميم مثل هذه الدراسة ، يجب أن تكون الفرضية محددة بوضوح وتستند إلى المعرفة الموجودة ، بدلاً من أن تكون طريقة فحص للأنماط الظاهرية الخلوية.

علاوة على ذلك ، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) غالبًا ما يؤدي إلى أنماط ظاهرية دقيقة ومتعددة العوامل ، والتي قد تنطوي على "ضربات متعددة" في المرضى. لذلك قد لا تظهر أنماط ظاهرية معينة مرتبطة بـ SNPs في المختبر.

نظرًا لأن خلايا iPS المشتقة من البشر غير متجانسة وراثيًا ، فقد تكون الاختلافات المظهرية بين خط المريض وخط التحكم ناتجة عن عوامل أخرى غير تلك التي تهدف إلى الدراسة. يمكن أن يكون أحد الأساليب للتغلب على هذه المشكلة هو استخدام خطوط تحكم متعددة ، ولكن كدليل على المفهوم ، يمكن للمرء تعديل التباين الجيني في خط اهتمام المريض باستخدام تصحيح الجينات المستهدف من أجل إنشاء خط تحكم متساوي المنشأ.

باختصار ، يمكن أن تكون نماذج TBI المستندة إلى iPSC مفيدة في دراسات كيفية تأثير الاختلافات الجينية في جين BDNFعصبيوالوظيفة الدبقية ، ولتقييم الأدوية المرشحة الجديدة ، ولكن يجب استخدامها بحكمة من أجل الحصول على النتيجة ذات الصلة سريريًا.

4.5 علاج إصابات الدماغ الرضية والبحوث المستقبلية

بخصوص علاجمؤلممخإصابة، أظهرت العديد من الدراسات نتائج واعدة وهناك دليل على وجود علاقة إيجابية بين زيادة تعبير BDNF والنتائج الوظيفية المحسّنة ، على الأقل في الدراسات التي أجريت على الحيوانات. يتضح هذا بشكل خاص في الحالات التي تم فيها إلغاء الآثار الإيجابية للعلاج بواسطة أحد مضادات BDNF ، ولكن لسوء الحظ ، لم يتم استخدام هذا كثيرًا في المادة التي تمت مراجعتها.

فائدة استخراج cistanche: منع الأمراض الدماغية الوعائية

استنتاج

صدمةمخالإصابة هي مشكلة صحية عالمية لها عواقب وخيمة محتملة تدوم مدى الحياة للمريض الفردي. كل من الإصابة وإعادة التأهيل معقدان للغاية ، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم الآليات المرضية ولتوفير خيارات علاج جديدة للإصابة الأولية. يمكن أن يوفر علاج مسار BDNF خيارًا علاجيًا جديدًا في تحسين النتائج الوظيفية. على الرغم من أن إمكانية العلاج بجزيء BDNF نفسه محدودة بسبب انخفاض نفاذية الدم في الدماغ الحاجز ونصف عمر قصير ، يمكن أن يكون أحد الخيارات العلاج ناهض TrkB ، مثل 7 ، 8- ثنائي هيدروكسي أفون.

الكاتب الاشتراكات:كتب المخطوطة DG و AK و ST و ER. أنشأت DG the gures. قدمت ER وضع المفاهيم والإشراف والمراجعة. قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: إلهام رستمي هي زميلة والينبيرج السريرية بدعم من SciLife ، الجمعية السويدية للأبحاث الطبية.

بيان مجلس المراجعة المؤسسية: لا ينطبق.

بيان الموافقة المستنيرة: لا ينطبق.

بيان توفر البيانات:لا ينطبق.

تناقضات المصالح:يعلن المؤلفون عدم وجود تضارب في المصالح.