الجزء 2: قليل السكاريد في اللبن البشري 2 / -الفوكوزيللاكتوز يحث على حماية الأعصاب من السكتة الدماغية النزفية داخل المخ

جهة الاتصال: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 البريد الإلكتروني:audrey.hu@wecistanche.com

الرجاء النقر هنا للجزء 1

3. مناقشة

في هذه الدراسة ، قلل 2FL من تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة الناجم عن الهيمين وتنكس عصبيفي القشرية الأوليةالخلايا العصبيةو BV2 microglia coculture. قام 2FL بتحسين النشاط الحركي في الفئران ICH. باستخدام التحليل الكيميائي المناعي و qPCR ، أوضحنا أن 2FL يثبط تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة ، وتضخم الخلايا الليمفاوية CD4 (زائد) ، والتعبير عن علامات الإجهاد الداخلي و ER في دماغ ICH. الاستنتاج الرئيسي لهذه الدراسة هو أن 2FL هواعصابضد إصابة ICH.

يسبب ICH تلفًا حادًا في الدماغ ولا رجعة فيه. بعد الإهانة الحادة ، يتم تشغيل سلسلة من التفاعلات المتتالية ، مما يؤدي إلى انحطاط ثانوي مزمن. يرتبط الهيموجلوبين ومنتجاته المتحللة ارتباطًا وثيقًا بالإصابة الثانوية. الهيمين سام للخلايا ويساهم في تلف الدماغ ، مصحوبة بسكتة دماغية نزفية [21 ، 22]. يحفز الهيمين المفرط تفاعلات الجذور الحرة المتسلسلة [23] ويسهل موت الخلايا المبرمج وتكوين الميتوكوندريا [24]. يقوي Hemin أيضًا تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة ويزيد من حدة الإصابة في الذبابة بعد النزف داخل المخ [25،26]. في هذه الدراسة ، تم استخدام الهيمين لمحاكاة ICH فيالخلايا العصبيةو BV2 microglia coculture. أظهرنا أن الهيمين كانعصبيوتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة. أدى العلاج باستخدام 2FL إلى تقليل تنشيط IBA1 بوساطة الهيمين واستعادة نشاط مناعة MAP2. تشير بياناتنا إلى أن 2FL مضاد للداخل واعصابفي نموذج خلوي من ICH.

في السابق ، أظهرنا أن تسريب الكولاجين المحلي أدى إلى ICH وبطء الحركة في الفئران [13]. في هذه الدراسة ، تم استخدام نموذج حيواني مماثل لفحص التأثير الوقائي لـ 2FL في الجسم الحي. لقد أظهرنا أن التطبيق الجهازي لـ 2FL لمدة 5 أيام أدى إلى تحسين الحركات الحركية في الفئران ICH. نظرًا لأن الذخيرة تلعب دورًا مهمًا في تطور ICH [7،8،27] ، وجدنا أيضًا تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في دماغ ICH. خفض 2FL IBA 1- الأشعة تحت الحمراء واستعاد تشوه الخلايا الدبقية الصغيرة جزئيًا في دماغ ICH المصاب. علاوة على ذلك ، وجدنا أن 2FL ينظم التعبير عن الخلايا الدبقية الصغيرة / البلاعم M2 (المضاد للداخل) في صانعي في دماغ الفئران ICH. تشير هذه البيانات إلى أن 2FL قمع تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة بوساطة ICH في الدماغ المصاب.

يشجع ICH هجرة الخلايا المناعية الطرفية ، مثل CD4 plus و CD8 plus T ، إلى الدماغ المصاب [28 ، 29]. أبلغنا سابقًا عن التعبير عن علامات الخلايا التائية السامة للخلايا في دماغ ICH [13]. بالإضافة إلى ذلك ، كانت ذروة انتشار خلايا CD4 T بين اليومين الثالث والرابع بعد الإصابة الدماغية في الفئران [30]. في هذه الدراسة ، أظهرنا أن ICH زاد CD4 بالإضافة إلى الخلايا الليمفاوية في الترشيح في المخطط الآفات في اليوم الخامس في الفئران ؛ تم تخفيف تأثير خلية CD4 بشكل ملحوظ بواسطة 2FL. تدعم هذه البيانات فكرة أن 2FL يمنع انتقال الخلايا التائية من المحيط إلى دماغ ICH.

Cistanche له تأثير اعصاب

أشارت الدراسات السابقة إلى أن 2FL له تأثيرات وقائية في المحيط. في الخلايا المعوية البشرية ، خفف 2FL تحريض CD14 [18] وتعبير IL -8 و IL -1 b و MIP -2 [31]. يخفف 2FL أيضًا من شدة التهاب الأمعاء والقولون الناخر في أمعاء ولدان الفأر [32]. في هذه الدراسة ، أظهرنا أن 2FL له مضاد للداخل واعصابالتأثيرات في دماغ ICH. تدعم دراسات أخرى أيضًا أن 2FL قد حسّن التعلم وتقوية الحصين على المدى الطويل في القوارض [17] ، بالإضافة إلى منع موت الخلايا في الدماغ الإقفاري [19]. تشير هذه البيانات إلى أن 2FL له تأثيرات مفيدة متعددة الأوجه ضد الجهاز العصبي المركزي والانحطاط المحيطي والانحطاط.

ICH يمكن أن تحفز الثانويةتنكس عصبيمن خلال ضغط ER [33]. على سبيل المثال ، تم تنشيط مسار PERK في دماغ ICH ، كما يتضح من تنظيم p-eIF2 و ATF4 [34]. مزيد من إجهاد ER الناتجعصبيموت الخلايا المبرمج وموت الخلايا. أبلغنا أيضًا أنه تم تحسين تعبير PERK و IRE1 و CHOP و SigmaR1 و caspase -3 في دماغ ICH. أدى 2FL إلى تثبيط هذه الاستجابات بشكل كبير. الآليات التفصيلية الكامنة وراء تنظيم إجهاد ER من خلال 2FL تستدعي التحقيق.

هناك بعض القيود على هذه الدراسة. لم نستخدم حجم الورم الدموي لتقييم النتيجة بعد العلاج 2FL. كما هو موضح سابقًا ، فإن التحديد الكمي لمنطقة الورم الدموي على الشرائح النسيجية عادة ما يكون كثيف العمالة وأحيانًا ذاتي [35]. تم تطوير نهج جديد مؤخرًا للسماح بقياسات دقيقة وفعالة لحجم الورم الدموي الدماغي [35]. سيكون من المهم تحديد ارتباط حجم الورم الدموي بالتحسينات في النشاط الحركي بعد علاج 2FL باستخدام هذا النهج الجديد. أجريت دراستنا في النماذج الخلوية والحيوانية لل ICH. مطلوب دراسات إضافية غير بشرية على الرئيسيات وتجارب عشوائية مستقبلية لعلاج 2FL على البشر قبل استخدامه السريري.

يعتبر لبن الأم أفضل مصدر لتغذية الأطفال حديثي الولادة والرضع. بالإضافة إلى التغذية ، يحتوي الحليب البشري أيضًا على مركبات مفيدة [36] ، مثل 2FL. في هذه الدراسة ، أوضحنا أن 2FL ، وهو مكون نشط بيولوجيًا في لبن الأم ، له تأثيرات وقائية ضد ICH. قد يكون لـ 2FL آثار إكلينيكية على علاج ICH.

الاستفادة من استخراج cistanche

4. المواد والطرق

4.1 الحيوانات

تم شراء فئران Sprague-Dawley البالغة من الذكور والحوامل من BioLASCO ، تايبيه ، تايوان. تمت الموافقة على استخدام الحيوانات من قبل لجنة أبحاث الحيوان التابعة للمعاهد الوطنية لبحوث الصحة في تايوان (NHRI-IACUC 106101- أ). أجريت جميع التجارب على الحيوانات وفقًا لدليل المعاهد الوطنية للصحة لرعاية واستخدام حيوانات المختبر (منشورات المعاهد الوطنية للصحة رقم 8023 ، المنقحة 1978).

4.2 المواد

تم توفير 2′-Fucosyllactose من قبل شركة Advanced Protein Technologies Corp (Suwon-si ، مقاطعة Gyeonggi-do ، كوريا). تم شراء ألبومين مصل الأبقار ، وهيدرات الكلورال ، ومصل بقري الجنين ، و L-glutamate ، و Parformaldehyde ، و poly-D-lysine ، و hemin ، و Triton X -100 من Sigma (سانت لويس ، ميزوري ، الولايات المتحدة الأمريكية). Alexa Fluor 488 (جسم مضاد ثانوي) ، ملحق B27 ، وسيط Dulbecco's modi ed Eagle ،عصبيمتوسط ​​، وتم شراء التربسين من Invitrogen (كارلسباد ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم شراء الجسم المضاد لـ CD4 من Proteintech (Rosemont ، IL ، USA). تم شراء Anti-MAP2 من Millipore (Burlington ، VT ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم شراء الجسم المضاد لـ IBA1 من Wako (ريتشموند ، فيرجينيا ، الولايات المتحدة الأمريكية).

4.3 الخلايا العصبية القشرية الأولية للجرذان (PCN) و Microglia Coculture

القشرية الأوليةالخلايا العصبيةتم تحضير مزارع (PCN) من أنسجة قشرة جنينية (E14-15) تم الحصول عليها من أجنة فئران Sprague-Dawley الحامل الناضجة. بعد إزالة الأوعية الدموية والسحايا ، تم تجفيف القشرة المجمعة (0. 0 5 بالمائة ؛ Invitrogen ، كارلسباد ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية) لمدة 20 دقيقة في درجة حرارة الغرفة. بعد شطف التربسين بوسط إيجل Dulbecco المعدَّل مسبقًا (Invitrogen ، Carlsbad ، CA ، الولايات المتحدة الأمريكية) ، تم فصل الخلايا عن طريق التثبيط ، وعدها ، وتغليفها في 96- ألواح زرع خلية جيدة (5.0 × 104 / بئر) مع بولي دي ليسين (سيجما الدريتش ، سانت لويس ، ميزوري ، الولايات المتحدة الأمريكية). يتكون وسط الطلاء الثقافة منعصبي قاعديوسط مكمل بنسبة 2 في المائة من FBS معطل بالحرارة ، 0. 5 مليمول / لتر L- الجلوتامين ، 0. 0 25 ملي مولار L-glutamate ، و 2٪ B27 (Invitrogen ، Carlsbad ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم الحفاظ على الثقافات عند 37 درجة مئوية في جو رطب بنسبة 5 في المائة من ثاني أكسيد الكربون و 95 في المائة من الهواء. تمت تغذية الثقافات بتبادل 5 0 بالمائة من الوسط مع وسط التغذية (وسط عصبي قاعدي) ، 0. 5 مليمول / لتر L- جلوتامين ، و 2 بالمائة B27 مع مكمل مضاد للأكسدة في أيام المختبر ( DIVs) 3 و 5. تمت زراعة الخلايا الدبقية المكروية BV2 بشكل منفصل ، وفصلها بنسبة 0.05٪ من حمض التربسين-إيثيلين ديامينيتتراسيتيك (EDTA ، Invitrogen) ، وطردها عند 100 × جم لمدة 5 دقائق. تم تعليق خلايا BV2 في وسط التغذية المحتوي على مكمل B27 بدون مضادات الأكسدة (一 AO ، من Invitrogen ، كارلسباد ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم حساب كثافة الخلايا الباقية باستخدام اختبار التريبان الأزرق. تم طلاء الخلايا على الآبار المطلية بالـ PCN بتركيز 3.0 × 103 / بئر على DIV 7 ، كما هو موضح سابقًا [37]. تم تغذية المزارع المزروعة بوسط AO في DIVs 7 و 10. في DIV 10 ، تمت معالجة الثقافات بالغلوتامات بـ 2FL أو السيارة. في 48 ساعة بعد العلاج بالعقاقير ، تم تشديد الخلايا بنسبة 4 في المائة من بارافورمالدهيد (PFA ، Sigma-Aldrich ، سانت لويس ، مو ، الولايات المتحدة الأمريكية) لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة.

آثار اعصاب cistanche: يعالج مرض باركنسون

4.4 كيمياء الخلايا المناعية

بعد إزالة 4 في المائة من محلول PFA ، تم غسل الخلايا باستخدام PBS. تم التعامل مع الخلايا الثابتة بمحلول منع (5 بالمائة من مساحة سطح الجسم و 0. 1 بالمائة تريتون X -100 في برنامج تلفزيوني) لمدة ساعة واحدة. تم تحضين الخلايا لمدة يوم واحد عند 4 درجات مئوية بجسم مضاد أحادي النسيلة للفأر ضد MAP2 (1: 500 ؛ ميليبور ، بيليريكا ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية) والأجسام المضادة متعددة النسيلة للأرنب ضد IBA1 (1: 500 ؛ واكو ، ريتشموند ، فيرجينيا ، الولايات المتحدة الأمريكية) ، قبل الشطف ثلاث مرات في برنامج تلفزيوني. تم تصوير الجسم المضاد الأولي المرتبط باستخدام AlexaFluor 488 goat anti-mouse أو AlexFluoro 568 عنزة ثانوية مضادة للأرنب (Invitrogen ، Carlsbad ، CA ، USA). تم الحصول على الصور باستخدام كاميرا DS-Qi2 (نيكون ، طوكيو ، اليابان) ملحقة بميكروسكوب مقلوب من نيكون ECLIPSE Ti2 (نيكون ، طوكيو ، اليابان) بواسطة مراقبون أعمى. تم تحليل كثافة البكسل لـ MAP 2- ir أو IBA 1- ir باستخدام برنامج NIS Elements AR 5.11 (Nikon).

4.5 جراحة

تم إيواء الفئران في دورة مظلمة مدتها 12 ساعة (من 7 مساءً إلى 7 صباحًا) و 12 ساعة (من 7 صباحًا إلى 7 مساءً). تم تخدير الحيوانات ووضعها في إطار التجسيمي. تم حقن النوع السابع كولاجيناز (0. 5 U / uL × 1. 0 uL ، C {{1 {11}}}} ، Sigma Aldrich ، سانت لويس ، ميزوري ، الولايات المتحدة الأمريكية) في المخطط الأيمن (الإحداثيات: 0. 0 منقاري ملم و 3. 0 ملم جانبيًا إلى بريجما ، 5.5 ملم أسفل الجمجمة) عند 0. 4 ميكرولتر / دقيقة أكثر من 5 دقائق في اليوم 0. بعد ذلك ، تم إعطاء 2FL (400 مجم / كجم / يوم × 5 أيام) أو السيارة IP من اليوم الأول إلى اليوم الخامس. تم التضحية بالحيوانات في اليوم الخامس من أجل التحليل النسيجي وتحليل PCR.

4.6 القياس السلوكي الحركي

تم قياس الحركة في اليوم الخامس باستخدام جهاز مراقبة نشاط الأشعة تحت الحمراء (Accuscan ، كولومبوس ، أوهايو ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم وضع الفئران بشكل فردي في غرفة ثلاثية الأبعاد لسلوك الأشعة تحت الحمراء (42 × 42 × 21 سم) لمدة 120 دقيقة. تم قياس ستة متغيرات: (1) النشاط الرأسي (VACTV ، العدد الإجمالي لانقطاعات الحزمة التي حدثت في المستشعرات الرأسية) ، (2) المسافة الإجمالية المقطوعة (TOTDIST ، المسافة ، بالسنتيمتر ، التي قطعتها الحيوانات) ، (3) ) وقت الحركة الرأسية (VTIME) ، (4) النشاط الأفقي (HACTV ، العدد الإجمالي لانقطاعات الحزمة التي حدثت في المستشعرات الأفقية) ، (v) وقت الحركة الأفقية (MOV- TIME) ، و (6) عدد الحركات الرأسية (فيموفنو).

4.7 المناعية

تم تخدير الحيوانات وترويتها عبر القلب بمحلول ملحي متبوعًا بـ 4 في المائة من PFA في محلول الفوسفات (PB ؛ 0. 1 مول / لتر ؛ درجة الحموضة 7.2) ؛ تم تثبيتها لاحقًا لمدة 18-2 0 ساعة ثم تم نقلها إلى 20 في المائة من السكروز في 0.1 مولار من الرصاص لمدة 16 ساعة على الأقل. مقاطع المسلسل من العقول

تم قطعها بسماكة 3 0 ميكرون باستخدام ناظم ناظم (الطراز: CM 3 0 5 0 جنوبًا ؛ لايكا ، هايدلبرج ، ألمانيا). تم شطف أقسام الدماغ في PB وتم حظرها باستخدام 4 بالمائة من ألبومين مصل البقر (Sigma-Aldrich) مع 0.3 بالمائة Triton X -100 (Sigma-Aldrich) في 0.1 ملي مولار PB. تم تحضين شرائح المخ بعد ذلك بأجسام مضادة أولية ضد CD4 (polyclonal 1: 100 ، protein tech ، Rosemont ، الولايات المتحدة الأمريكية) أو IBA1 (أحادية النسيلة 1: 100 ، Wako ، Richmond ، VA ، الولايات المتحدة الأمريكية) عند 4 درجات مئوية طوال الليل. تم شطف المقاطع في 0.1 ملي مولار من PB واحتضانها في محلول الجسم المضاد الثانوي Alexa Fluor 488 (1: 500 ؛ مجسات جزيئية ، يوجين ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تحضين أقسام التحكم بدون الجسم المضاد الأولي. تم تركيب أقسام الدماغ على الشرائح ومغطاة. تم إجراء تحليل متحد البؤر باستخدام مجهر Nikon D-ECLIPSE 80i (Nikon Instruments، Inc. ، طوكيو ، اليابان) وبرنامج EZ-C 1 3 90 (نيكون ، طوكيو ، اليابان). تم قياس الكثافة الضوئية للنشاط المناعي لـ IBA1 أو CD8 في قسمين متتاليين من الدماغ مع مفصل أمامي مرئي في كل حيوان. تم أخذ صورتين مجهرية على طول المنطقة المحيطة بالآفة لكل شريحة دماغية. تم تحليل الكثافة البصرية IBA1 أو CD4 باستخدام برنامج NIS Elements AR 3.2 (نيكون) وتم حساب متوسطها في كل دماغ للتحليل الإحصائي. تم إجراء جميع القياسات المناعية من قبل مراقبين أعمى.

التأثيرات الوقائية للأعصاب من cistanche: مرض مضاد باركنسون

4.8 النسخ العكسي الكمي PCR (RT-PCR)

تم جمع الأنسجة القاتلة من نصفي الكرة الأرضية المصابة وغير المصابة. تم عزل إجمالي RNAs باستخدام Trizol Congent (Thermofisher ، #15596-018 ، Waltham ، MA ، USA) ، و CDNAs تم تصنيعها من 1 ميكروغرام من الحمض النووي الريبي الكلي عن طريق استخدام مجموعة توليف CDNA الأولى (Thermo Scienti). ، # K1631 ، والثام ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تحديد مستويات (كدنا) للقرص المضغوط 86 و CD206 و TGF و PERK و IRE1 و CHOP و Sigmar1 و BIP و ATF6 و caspase3 و actin و GAPDH باستخدام مجموعات مسبار - مسبار عالمي خاص بمكتبة مسبار عالمية أو مواد أولية محددة الجينات (الجدول) 2). تم خلط العينات مع Taqman Fast Advanced Master Mix (Life Technologies ، #4444557 ، Carlsbad ، CA ، USA) أو Sybr (Luminaris Color Higreen Low Rox QPCR Master Mix ؛ Thermoscienti ، Waltham ، MA ، USA). تم تنفيذ PCR الكمي في الوقت الحقيقي (qRT-PCR) باستخدام نظام QuantStudio ™ 3 Real-Time PCR (ThermoScienti c ، Waltham ، MA ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تطبيع التعبير عن الجينات المستهدفة بالنسبة إلى الجينات المرجعية الداخلية (متوسطات بيتا أكتين و GAPDH) باستخدام خوارزمية دلتا-دلتا المعدلة. أجريت جميع التجارب في مكررة.

4.9 إحصائيات

يتم تقديم البيانات على أنها المتوسط ​​士 SEM. تم استخدام اختبار t غير مزدوج أو ANOVA أحادي الاتجاه أو ثنائي الاتجاه لإجراء مقارنات إحصائية ، مع مستوى دلالة p <0. 05.="" في="" حالة="" وجود="" مقارنات="" متعددة="" ،="" تم="" إجراء="" اختبار="" لاحق="">

مساهمات المؤلف: T.-WH ، كتابة المخطوطات ، جراحة الحيوانات ، وجمع و / أو تجميع البيانات ؛ K.-JW ، جراحة الحيوانات وجمع و / أو تجميع البيانات ؛ Y.-SW ، PCR ، جمع و / أو تجميع البيانات ؛ E.-KB ، ثقافة الخلية ، الكيمياء المناعية ، وتحليل البيانات ؛ YS و JY ، توليف 2 -FL ، وتحليل البيانات وتفسيرها ، وتوفير مواد الدراسة ؛ S.-JY ، التصور والتصميم ، كتابة المخطوطة ، الدعم الإداري ، والموافقة النهائية على المخطوطة. قرأ جميع المؤلفين النسخة المنشورة من المخطوطة ووافقوا عليها.

التمويل: تم دعم هذه الدراسة جزئيًا من قبل المعاهد الوطنية للبحوث الصحية ، تايوان (NP -109- PP -02) ووزارة العلوم والتكنولوجيا ، تايوان (معظمها 106-2320- ب {{3) }} MY2 ؛ معظمها 108-2320- ب -400-023).

بيان مجلس المراجعة المؤسسية: أجريت الدراسة وفقًا لإرشادات إعلان هلسنكي وتمت الموافقة عليها من قبل لجنة أبحاث الحيوان التابعة للصحة الوطنية

المعاهد البحثية في تايوان (NHRI-IACUC 106101- أ).

بيان الموافقة المستنيرة: لا ينطبق.

بيان توافر البيانات: البيانات التي تدعم نتائج هذه الدراسة متاحة من المؤلف المقابل بناءً على طلب معقول.

شكر وتقدير: يشكر المؤلفون Yun Wang على تعليقاته الانتقادية. تناقضات الاهتمام: YS و JY موظفان في Advanced Protein Technologies.

فائدة cistanche: حماية الأعصاب

مراجع

1. Goulart، AC؛ بنسينور ، إم ؛ فرنانديز ، تيراغرام ؛ ألينكار ، أ ف ب ؛ Fedeli ، LM ؛ لوتوفو ، بنسلفانيا الوفيات المبكرة والسكتة الدماغية لمدة عام واحد في ساو باولو ، البرازيل: تطبيق خطوات منظمة الصحة العالمية للسكتة الدماغية. J. السكتة الدماغية سيريبروفاسك. ديس. 2012، 21، 832–838. [CrossRef]

2. كوجيتش ، ب. ؛ بورينا ، أ. هودجيتش ، ر. باسيك ، ض. سنانوفيتش ، أو. عوامل الخطر تؤثر على البقاء على المدى الطويل بعد السكتة الدماغية النزفية. ميد. قوس. 2009 ، 63 ، 203-206.

3. Feigin، VL؛ قوانين ، سم ؛ بينيت ، د. باركر كولو ، سي إل ؛ تم الإبلاغ عن حدوث السكتة الدماغية في جميع أنحاء العالم والوفاة المبكرة للحالة في 56 دراسة سكانية: مراجعة منهجية. لانسيتنيورول. 2009 ، 8 ، 355-369. [CrossRef]

4. De Miguel-Yanes، JM؛ لوبيز دي أندريس أ. خيمينيز جارسيا ، ر. هيرنانديز باريرا ، ف. دي ميغيل دييز ، ياء ؛ منديز بيلون ، م. بيريز فارينوس ، ن. مونوز ريفاس ، إن. Carabantes-Alarcon، D.؛ لوبيز هيرانز ، إم. وقوع ونتائج السكتة الدماغية النزفية

بين البالغين في إسبانيا (2016-2018) وفقًا للجنس: دراسة بأثر رجعي ، وفوج ، وقائمة على الملاحظة ، ومقارنة بدرجات الميل.

J. كلين. ميد. 2021، 10، 3753. [CrossRef]

5. Marrugat، J.؛ Arboix ، A. ؛ Garcia-Eroles، L.؛ سالاس ، تي. فيلا ، ياء ؛ كاستل ، سي ؛ Tresserras ، R. ؛ Elosua، R. معدل الوقوع والوفيات التقديرية لمرض الأوعية الدموية الدماغية النزفية والنزفية في عام 2002 في كاتالونيا. القس إسب. كارديول. 2007 ، 60 ، 573-580. [CrossRef] [PubMed]

6. Arboix، A .؛ Garcia-Eroles، L.؛ ماسونز ، ياء ؛ أوليفريس ، م. تارغا ، C. سيريبروفاسك. ديس. 2000 ، 10 ، 229-234. [CrossRef]

7. Keep ، RF ؛ هوا ، واي. Xi ، G. نزيف داخل المخ: آليات الإصابة والأهداف العلاجية. لانسيتنيورول. 2012 ، 11 ، 720-731. [CrossRef]

8. شيث ، KN ؛ Rosand ، J. استهداف جهاز المناعة في نزيف داخل المخ. جامانيورول. 2014 ، 71 ، 1083-1084. [CrossRef] [PubMed]

9. Chu، X .؛ وو ، العاشر ؛ فنغ ، هـ. تشاو ، ح. تان ، واي. وانغ ، إل. ران ، هـ. يي ، إل. بينغ ، واي. تونغ ، ح. وآخرون. الاقتران بين إنترلوكين -1 R1 ومركب نخر ينطوي على مستحث بالهيمينعصبيتنخر بعد نزيف داخل الجمجمة. السكتة الدماغية 2018 ، 49 ، 2473-2482. [CrossRef]

10. غرام ، م. Sveinsdottir، S.؛ روشير ، ك. هانسون ، ر. سينثيو ، م. أكيرستروم ، ب. Ley ، D. الهيموغلوبين يستحث في ammation بعد النزف الخالص قبل البطين عن طريق تكوين الميثيموغلوبين. ج.Neuroin ad amm. 2013 ، 10 ، 100. [CrossRef]

11. Tschoe، C.؛ بوشنيل ، سي دي ؛ دنكان ، بي دبليو ؛ الكسندر ميلر ، ماساتشوستس ؛ وولف ، إس كيوneuroin armationبعد النزيف داخل المخ والأهداف العلاجية المحتملة. جى ستروك 2020 ، 22 ، 29-46. [CrossRef]

12. وانج ، J. البحوث السريرية والسريرية على الالتهاب بعد النزف داخل المخ. بروغ.نيوروبيول. 2010 ، 92 ، 463-477. [CrossRef]

13. Yu، S.-J .؛ وو ، ك.ج. وانغ ، Y.-S. ؛ سونغ ، جي إس. وو ، سي إتش. جان ، J-J. باي ، إي. تشين ، هـ. الشيعة ، ك. وانج ، واي.تأثير وقائي لمضاد CXCR4 CX807 في نموذج جرذ من السكتة الدماغية النزفية. كثافة العمليات J. مول. علوم. 2020، 21، 7085. [CrossRef]

14. Mosca، F .؛ Gianni، ML حليب الإنسان: التركيب والفوائد الصحية. بيدياتر. ميد. جريدة. 2017 ، 39 ، 155. [CrossRef]

15. Donovan، SM؛ Comstock، SS سكريات قليلة التعدد في اللبن البشري تؤثر على الغشاء المخاطي لحديثي الولادة والمناعة الجهازية. آن. نوتر. متعب. 2016 ، 69 ، S42-S51. [CrossRef]

16. أوليفيروس ، إي. راميريز ، م. فاسكيز ، إي. بارانكو ، أ. جرانت ، أ. ديلجادو جارسيا ، جي إم ؛ باك ، ر. رويدا ، ر. Martin، MJ المكملات عن طريق الفم من 2 - الفوكوزيلاكتوز أثناء الرضاعة تحسن الذاكرة والتعلم في الفئران. ′ J. Nutr. بيوتشيم. 2016 ، 31 ، 20-27. [CrossRef]

17 - فاسكيز ، إي. بارانكو ، أ. راميريز ، م. جرانت ، أ. ديلجادو جارسيا ، جي إم ؛ مارتينيز لارا ، إي. بلانكو ، إس. مارتن ، إم جي ؛ Castanys ، E. ؛ باك ، ر. وآخرون. آثار قليل السكاريد من لبن الإنسان ، 2 أوم -فوكوزيلاكتوز ، على تقوية الحصين على المدى الطويل وقدرات التعلم في القوارض. نوتر. بيوتشيم. 2015 ، 26 ، 455-465. [CrossRef] [PubMed]

18. هو ، واي. ليو ، إس. كلينج ، دي. ليون ، إس. لولور ، NT ؛ هوانغ ، واي. فاينبرغ ، إس بي ؛ هيل ، د. نيوبورج ، دي إس إن سكريد قليل السكاريد من اللبن البشري 2′-fucosyllactose يعدل تعبير CD14 في الخلايا المعوية البشرية ، وبالتالي يخفف من التكاثر الناجم عن LPS. جوت 2016 ، 65 ، 33-46. [CrossRef] [PubMed]

19. وو ، ك. تشين ، Y.-H. ؛ باي ، إي- ك. سونغ ، واي. دقيقة ، دبليو. يو ، S.-J. قليل السكاريد الحليب البشري 2 ′ -يقلل من الفوكوزيللاكتوزتنكس عصبيفي المخ. ترجمة. الدقة السكتة الدماغية. 2020 ، 11 ، 1001-1011. [CrossRef] [PubMed]

20. وانغ ، تي. لو ، ح. جفن العين.؛ هوانغ ، دبليو. TGF-beta 1- التفعيل الوسيط لـ SERPINE1 متورط في الإصابات التي يسببها الهيمين في موت الخلايا المبرمج والضرر في خلايا HT22.نيوروبسيتشياتر. ديس. يعالج. 2021 ، 17 ، 423-433. [CrossRef]

21- دانغ ، تينيسي ؛ أسقف ، مدير عام ؛ درينجين ، ر. روبنسون ، SR عملية التمثيل الغذائي والسمية للهيمين في الخلايا النجمية. جليا 2011، 59، 1540-1550. [CrossRef]

22. Robinson، SR؛ دانغ ، تينيسي ؛ درينجين ، ر. Bishop، GM Hemin سمية: مصدر يمكن الوقاية منه لتلف الدماغ بعد السكتة الدماغية النزفية. ممثل الأكسدة والاختزال .2009 ، 14 ، 228-235. [CrossRef]

23. Gutteridge، JM؛ سميث ، أ. الحماية المضادة للأكسدة بواسطة الهيموبكسين من بيروكسيد الدهون المحفز بالدم. بيوتشيم. ي. 1988 ، 256 ، 861 - 865. [CrossRef]

24. Dai، J .؛ وو ، ص. شو ، إس. لي ، واي. تشو ، واي. وانغ ، إل. وانغ ، سي. تشو ، ب. شي ، ح. التغييرات في البنية التحتية للميتوكوندريا في خلايا SH-SY5Y أثناء موت الخلايا المبرمج الناجم عن الهيمين.نيوروريبورت2017 ، 28 ، 551-554. [CrossRef]

25. Lin، S. يين ، س. تشونغ ، س. Lv ، F.-L. ؛ تشو ، واي. لي ، ج. وانغ ، J.-Z. ؛ سو ، ب. يانغ ، Q.-W. ينشط Heme TLR 4- بوساطة الإصابة الداخلية عبر مسار إشارات MyD88 / TRIF في النزف داخل المخ. J. Neuroin ad amm. 2012 ، 9 ، 46. [CrossRef]

26. Wang، Y.-C .؛ تشو ، واي. فانغ ، هـ. لين ، س. وانج ، P.-F. ؛ شيونغ ، R.-P. ؛ تشين ، ياء ؛ Xiong ، X.-Y. ؛ Lv ، F.-L. ؛ ليانغ ، كيو إل. وآخرون. مستقبلات شبيهة 2/4 متغايرة تتوسط في إصابة في النزيف داخل المخ. آن. نيورول. 2014 ، 75 ، 876-889. [CrossRef] [PubMed]

27. Kuramatsu، JB؛ هوتنر ، HB ؛ شواب ، س.التقدم في إدارة النزف داخل المخ. J. العصبية. الإرسال. 2013 ، 120 ، S35-S41. [CrossRef]

28- سوزوكي ، إس. كيلي ، ري ؛ دانداباني ، BK ؛ رييس إيغليسياس ، واي. ديتريش ، ود. Duncan ، RC الحادة استجابة الكريات البيض ودرجة الحرارة في نزيف داخل المخ الناتج عن ارتفاع ضغط الدم. السكتة الدماغية 1995 ، 26 ، 1020-1023. [CrossRef] [PubMed]

29. Wang، J .؛ دوري ، س. في الذروة بعد نزيف داخل المخ. J. سيريب. ميتاب تدفق الدم. 2007 ، 27 ، 894-908. [CrossRef]

30. Stevens، SL؛ باو ، ياء ؛ هوليس ، ياء ؛ ليسوف ، NS ؛ كلارك ، ويم ؛ Stenzel-Poore، MP استخدام قياس التدفق الخلوي لتقييم التغيرات الزمنية في الخلايا الذكرية بعد نقص التروية الدماغي البؤري في الفئران. Res الدماغ. 2002 ، 932 ، 110-119. [CrossRef]

31. Yu، ZT؛ نانثاكومار ، ن. Newburg، DS إن سكريات قليلة السكاريد من اللبن البشري 2 ′ -فوكوزيللاكتوز تروي العطيفة الصائمية- المستحثة في الذبذبات في الخلايا الظهارية البشرية HEp -2 و HT -29 وفي الغشاء المخاطي لأمعاء الفئران. نوتر. 2016 ، 146 ، 1980-1990. [CrossRef] [PubMed]

32. جيد ، م. ؛ سودي ، سي بي ؛ ياماغوتشي ، واي. جيا ، ح. لو ، ص ؛ فولتون ، دبليو بي ؛ مارتن ، ل. برينديل ، تي. نينو ، د. تشو ، س. وآخرون. يخفف سكر قليل السكاريد البشري 2 ′ - الفوكوزيللاكتوز من شدة التهاب الأمعاء والقولون الناخر التجريبي عن طريق تعزيز التروية المساريقية في أمعاء الأطفال حديثي الولادة. Br. نوتر. 2016 ، 116 ، 1175-1187. [CrossRef] [PubMed]

33. ثانجاميران، SIM؛ تساي ، S.-T. ؛ هونغ ، H.-Y. ؛ Hu ، W.-F. ؛ بانغ ، سي واي. تشين ، S.-Y. ؛ ليو ، هـ. دور إجهاد الشبكة الإندوبلازمية في النزف داخل المخ. خلايا 2020، 9، 750. [CrossRef] [PubMed]

34. Huang، Q .؛ لان ، تي ؛ لو ، ياء ؛ تشانغ ، هـ. تشانغ ، د. لو ، تي. شو ، ص ؛ رن ، ياء ؛ تشاو ، د. الشمس ، إل. وآخرون. يمنع DiDang tang موت الخلايا المبرمج الناتج عن الإجهاد الناجم عن الحرمان من الأكسجين والجلوكوز والنزيف داخل المخ من خلال الحصار المفروض على مسارات GRP 78- IRE1 / PERK. أمامي. فارماكول. 2018 ، 9 ، 1423. [CrossRef]

35. Zhang، Z .؛ تشو ، س. Rehni ، AK ؛ كويرو ، إتش إن ؛ ديف ، ك. تشاو ، دبليو التقييم الآلي لحجم ورم دموي من القوارض المعرضة لسكتة دماغية نزفية تجريبية من خلال نهج تجزئة بايز. ترجمة. الدقة السكتة الدماغية. 2020 ، 11 ، 789-798. [CrossRef]

36. بوده ، ل. سكريات قليلة التعدد في اللبن البشري: البريبايوتكس وما بعدها. نوتر. القس 2009 ، 67 ، S183-S191. [CrossRef]

37. Yu، S.-J .؛ وو ، ك.ج. باي ، إي. وانغ ، Y.-S. ؛ شيانغ ، سي دبليو. كو ، إل دبليو ؛ هارفي ، BK ؛ جريج ، نيو هامبشاير ؛ وانج ، واي.تقلل المعالجة اللاحقة بالموضع من إجهاد الشبكة الإندوبلازمية والتنكس العصبي في دماغ السكتة الدماغية. iScience 2020، 23، 100866. [CrossRef]