اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

الرجاء النقر هنا للجزء 2

Cistanche herba لها تأثير جيد جدًا في حماية الأعصاب

4 تجارب سريرية فاشلة في التصلب المتعدد التدريجي

4.1 الأساليب الوقائية للأعصاب

4.1.1 الأحماض - الاستشعار عن القنوات الأيونية - أميلوريد

4.1.1.1 الخلفية

مجموعة معينة من القنوات الأيونية المرتبطة بإصابة المحور العصبي المعتمد على Na و Ca2 plus هي عائلة القنوات الأيونية المستشعرة للحمض (ASICs). هذه عبارة عن قنوات كاتيونية ذات بوابات بروتونية يتم تنشيطها بواسطة درجة حموضة حمضية تؤدي إلى تدفق أيونات Na plus و Ca2 plus [175]. تبين أن أميلوريد ، المعروف باسم مدر للبول ، هو مثبط غير محدد لـ ASICs وأثبت فعاليته بالفعل في النماذج الحيوانية من PD [176] ، والسكتة الدماغية [177] ، ومرض هنتنغتون [178]. باستمرار ، التي يسببها الأميلوريدحماية الأعصابتخفيف التنكس المحوري وكذلك الأعراض السريرية للحادة EAE [179 ، 180]. والأهم من ذلك ، أن علاج الأميلورايد قد خفف أيضًا من العلامات السريرية لـ EAE التي أجريت في الفئران Biozzi ABH ، وهو نموذج يشبه خصائص مرض التصلب العصبي المتعدد التقدمي [179 ، 180]. على الرغم من التعبير عن ASICs أيضًا في العديد من الخلايا المناعية (على سبيل المثال ، الخلايا البائية والخلايا التائية والضامة) ، فإن الأدلة القاطعة تشير إلى أن التأثيرات المفيدة للأميلوريد في EAE يتم توسطها بشكل مستقل عن التعديل المناعي [180].

بالإضافة إلى الرؤى التي تم جمعها من التجارب على الحيوانات ، هناك أيضًا بيانات إكلينيكية تدعم فرضية مشاركة ASICs في الفيزيولوجيا المرضية لمرض التصلب العصبي المتعدد. أولاً ، ترتبط SNPs الموجودة في الترميز الجيني لـ ASICs بزيادة القابلية للإصابة بالتصلب المتعدد [181]. علاوة على ذلك ، يتم تنظيم تعبير ASIC المحوري عند حدود آفات التصلب المتعدد الحادة [179]. الأهم من ذلك ، تم اختبار علاج الأميلوريد بالفعل في دراسة تجريبية غير خاضعة للرقابة في PPMS [182]. هناك ، أدى إلى إبطاء ضمور الدماغ والتخفيف من تفاقم تلف الأنسجة المرتبط بعلامات DTI.

مصنع cistancheلميلاد

4.1.1.2 الدراسات

أميلوريد في AON في تجربة ACTION ، تم تقييم الأميلوريد في المرضى الذين يعانون من الحلقة الأولى من AON أحادي الجانب [183]. في هذه المرحلة الثانية من الدراسة مزدوجة التعمية ، تم تعيين 48 مريضًا بشكل عشوائي إما للعلاج اليومي باستخدام 10 ملغ أميلوريد أو الدواء الوهمي. بدأ العلاج في غضون 28 يومًا بعد ظهور الأعراض واستمر لمدة خمسة أشهر. تم السماح بمعالجة الستيرويد بعد ظهور AON ولكنها ليست إلزامية. قيمت pSE التغير في سمك RNFL شبه الحليمي بعد ستة أشهر. ومع ذلك ، لم يتم الوصول إلى نقطة النهاية هذه. بالإضافة إلى ذلك ، لم يُظهر تحليل نقاط النهاية الثانوية ، بما في ذلك المعايير الهيكلية والبصرية والفسيولوجية الكهربية ، ميزة علاج الأميلوريد. حتى أن مرضى مجموعة العلاج النشط عرضوا وقت ذروة مطول بشكل ملحوظ لـ VEPs.

أميلوريد في SPMS بعد النتيجة الإيجابية للدراسة التجريبية المذكورة في PPMS [182] ، تم اختبار فعالية علاج الأميلوريد في SPMS في تجربة المرحلة IIb متعددة الأذرع ، مزدوجة التعمية ، بالتوازي مع فلوكستين وريلوزول (MS-SMART ) [184]. لمدة 96 أسبوعًا ، تم تضمين 223 مريضًا لتلقي 10 ملغ / يوم من أميلوريد أو دواء وهمي. ومع ذلك ، فشلت معالجة الأميلوريد في إحداث أي اختلاف فيما يتعلق بـ pSE ، أي PBVC بعد 96 أسبوعًا. علاوة على ذلك ، التصوير بالرنين المغناطيسي الثانوي (PBVC بعد 24 أسبوعًا ، آفات T2 جديدة أو متضخمة بعد ذلك

96 أسبوعًا) ولم يتم استيفاء نقاط النهاية السريرية (على سبيل المثال ، التغييرات في EDSS).

4.1.1.3 التعليق

إلى جانب النتائج السلبية لتجارب ACTION و MS-SMART ، لم تتمكن الدراسات الجماعية المستندة إلى التسجيل من الكشف عن وجود ارتباط بين علاج الأميلوريد وانخفاض خطر التعرض لمرض التصلب العصبي المتعدد أو الاستشفاء المرتبط بالتصلب المتعدد ، مما يزيد من التساؤل عن فعالية الأميلوريد في مرض التصلب العصبي المتعدد [185] .

علاوة على ذلك ، نظرًا لأن الفيزيولوجيا المرضية لـ AON يتم توسطها بشكل أساسي عن طريق العمليات الالتهابية [186] ، فإن الاستهداف الانتقائي لفقدان المحور العصبي دون التأثير على الاستجابة المناعية قد يكون غير كافٍ. والجدير بالذكر أن 20 في المائة من المرضى في العلاج الوهمي ولكن 5 في المائة فقط في مجموعة العلاج تلقوا المنشطات بعد بداية AON في دراسة ACTION [183]. بالنظر إلى تحسين الوظائف البصرية عن طريق العلاج بالكورتيكوستيرويد في AON [187] ، قد يكون التردد العالي لإعطاء الستيرويد قد أثر على النتيجة لصالح مجموعة الدواء الوهمي. هذا الاتصال مهم بشكل خاص بالنظر إلى الإطار الزمني الممتد للعلاج في غضون 28 يومًا بعد البداية ، حيث قد يكون الضرر الخطير قد حدث بالفعل قبل بدء العلاج [183]. لذلك يجب أن تبحث الدراسات المستقبلية في علاج الأميلوريد في تركيبة ملزمة مع جرعة عالية من IVMPS بسرعة بعد بداية AON. قد تؤدي الاستراتيجيات المثبطة للمناعة المصاحبة ، على سبيل المثال ، إلى تعزيز فعالية الأميلوريد عن طريق تحسين البيئة الالتهابية وإصابة المحور العصبي المناعي بوساطة المناعة.

والجدير بالذكر أن هناك أيضًا شكوكًا تتعلق بآلية عمل الأميلوريد في مرض التصلب العصبي المتعدد. يتم فتح ASIC بوساطة بيئة حمضية. اللافت للنظر ، أن الحماض خارج الخلية ظهر فقط في الآفات الخفية في EAE [180]. في مرض التصلب العصبي المتعدد ، تم افتراض الحماض فقط ، حيث أظهرت الآفات الالتهابية تركيزًا أعلى من اللاكتات [188]. ومع ذلك ، يبدو أن هذه الزيادة في اللاكتات مرتبطة بدرجة الالتهاب وقد تم تقليلها بالفعل في اللويحات غير النشطة ، مما يزيد من الشك في تأثير الأميلوريد خاصة في مرض التصلب العصبي المتعدد التدريجي. تمشيا مع هذا ، لوحظ تعبير ASIC في آفات التصلب المتعدد بشكل مسبق على حدود الآفة ، والذي يرتبط ببيئة أكثر التهابية [179]. تقوم دراسة حديثة بتقييم القياسات القائمة على التصوير لدرجة الحموضة في أنسجة دماغ مرضى التصلب المتعدد ، وبالتالي قد تلقي الضوء على هذه المسألة [189].

4.1.2 فلوكستين

4.1.2.1 الخلفية

مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) هي علاجات معروفة لعلاج الاضطرابات النفسية [190]. أحد هذه SSRIs هو فلوكستين. على الرغم من استخدامها التقليدي ، ذكر تقرير في عام 1991

20 مريضا من مرض التصلب العصبي المتعدد الذين عانوا من تحسن سريري تحت علاج فلوكستين [191]. لذلك ، تم إعادة توجيه مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في مجالالتهاب الأعصابوالتنكس العصبي. تم دعم إعادة توظيف SSRIs بشكل أكبر من خلال الأفكار المستمدة من تجارب EAE. هناك ، كل من التطبيق الوقائي والعلاجي للفلوكستين يخفف من تقدم EAE السريري ويعزز مغفرة المرض [192 ، 193]. تمت مناقشة العديد من الآليات الكامنة وراء تحسين EAE. قبل كل شيء ، أاعصابطريقة العمل يعتبر. وقد ثبت أن فلوكستين يحفز تحلل الجليكوجين النجمي وإطلاق اللاكتات ، وبالتالي يوفر إمدادات الطاقة للخلايا العصبية [194 ، 195]. بالإضافة إلى ذلك ، يعزز الفلوكستين إنتاج عوامل التغذية العصبية [196] ويثبط الكالسيوم ذي الجهد الكهربائي [197] وكذلك قنوات الصوديوم [198]. وبهذه الطريقة ، يمنع الفلوكستين السمية العصبية الناتجة عن Ca2 plus - و Na plus [197 ، 198]. وَرَاءَحماية الأعصابتشير عدة نماذج إلى وجود تأثير مثبت للفلوكستين على BBB من خلال استعادة جزيئات الوصلات الضيقة [199 ، 200]. أخيرًا ، يحتوي فلوكستين على العديد من الآثار المتعلقة بالاستجابة الالتهابية. ومن بين هذه العناصر تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة المثبطة [200] ، وضعف عرض المستضد الدبقي [201] ، وبالتالي ، انخفاض إطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات بواسطة الخلايا التائية [202].

Cistanche tubulosa له تأثير اعصاب جيد جدا

4.1.2.2 الدراسات

ابتداءً من عام 2012 ، قامت تجربة المرحلة الثانية العشوائية مزدوجة التعمية بتقييم تأثير فلوكستين على تطور المرض في 77 PPMS و 55 SPMS (FLUOX- PMS) [203]. تلقى المشاركون إما 40 ملغ / يوم فلوكستين أو وهمي على مدى 108 أسابيع. قام pSE بتقييم الوقت إلى 12- أسبوع وأكد زيادة بنسبة 20 بالمائة في T25FW أو 9HPT. ومع ذلك ، لم يلاحظ أي تحسن كبير في تحليل الأهداف الأولية والثانوية (على سبيل المثال ، الاختبارات المعرفية ومعايير التصوير بالرنين المغناطيسي).

تم إجراء مزيد من التحقيق مع فلوكستين في تجربة MS-SMART متعددة الأذرع الموصوفة بالفعل في المرحلة IIb بجرعة 40 ملغ / يوم [184]. تم تخصيص مائة وأحد عشر مريضًا من SPMS لمجموعة فلوكستين ، وتلقى 112 دواءً وهميًا. ومع ذلك ، فشل فلوكستين في إصابة PSE ، أي PBVC ، بعد 96 أسبوعًا. على العكس من ذلك ، تم تحسين PBVC مقارنةً بالدواء الوهمي بعد 24 أسبوعًا. من حيث الأهداف الثانوية ، قلل علاج فلوكستين من عدد آفات T2 الجديدة أو المتضخمة. لم يتم استيفاء نقاط النهاية الثانوية الأخرى (على سبيل المثال ، التغييرات في EDSS).

4.1.2.3 التعليق

في الختام ، لم يؤد علاج فلوكستين إلى نتائج إيجابية في تجربتين من المرحلة الثانية. بينما كانت دراسة MS-SMART قوية بشكل كافٍ [184] ، لوحظ معدل منخفض بشكل غير متوقع لتطور المرض في تجربة FLUOX-PMS ، مما قلل بشدة من قوتها [203]. بالإضافة إلى ذلك ، لم تظهر تجربة مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل في 42 مريضًا يعانون من PPMS أو SPMS ميزة العلاج بالفلوكستين [204]. إذا أخذنا فشل فلوكستين في جميع التجارب الثلاث معًا ، فمن غير المرجح حدوث تأثير مفيد مقنع في مرض التصلب العصبي المتعدد التدريجي.

عند النظر إلى طريقة العمل ، فإن السائد المفترض في البدايةاعصابدور فلوكستين قد يفوق تأثيره المضاد للالتهابات. ينتج عن العلاج بالفلوكستين مجموعة متنوعة من عمليات تعديل المناعة ، والتي لوحظت في كل من الدراسات الحيوانية والبشرية [193 ، 205]. على نفس المنوال ، أثبت فلوكستين فعاليته في النماذج الحيوانية التي تتميز بفيزيولوجيا مرضية التهابية قوية [192 ، 193]. قد يفسر استخدام النماذج الحيوانية المميزة بالفيزيولوجيا المرضية الالتهابية الواضحة سبب عدم ترجمة البيانات الواعدة لعلاج فلوكستين في التجارب قبل السريرية إلى تجارب سريرية بما في ذلك المرضى الذين يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد التدريجي. من المحتمل أن يكون النموذج الحيواني لمرض التصلب العصبي المتعدد التدريجي ، مثل EAE في الفئران غير البدينة المصابة بداء السكري ، أكثر ملاءمة لدراسة تأثيرات فلوكستين في الفيزيولوجيا المرضية لدورات المرض التقدمية.

المزيد من الدعم للدور السائد المضاد للالتهابات من فلوكستين مشتق من دراستين سريريتين. أولاً ، escitalopram ، SSRI آخر ، قلل من المخاطر التراكمية للانتكاسات مقارنةً بالضوابط في تجربة مفتوحة التسمية [206]. أيضًا ، في دراسة مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي في مرضى RRMS و SPMS ، قلل فلوكستين نفسه من تكوين GELs [207]. تمشيا مع الاستخدام المفترض للفلوكستين في الانتكاس MS هو الحد من آفات T2 في تجربة MS-SMART ، على الرغم من أن هذه الملاحظة تحتاج إلى تأكيد بالنظر إلى أن فحوصات ما بعد الجادولينيوم في الأساس كانت مفقودة [184]. مجتمعة ، من المحتمل أن يوفر فلوكستين فوائد للمرضى الذين يعانون من الانتكاس بدلاً من مرض التصلب العصبي المتعدد التدريجي.

4.1.3 ريلوزول

4.1.3.1 الخلفية

السمية المفرطة للجلوتامات هي آلية نوقشت على نطاق واسع تساهم في الفيزيولوجيا المرضية للتنكس العصبي [208]. تتضمن العمليات الكامنة لإثارة الجلوتامات تلف محور عصبي وموت الخلايا العصبية [209 ، 210]. علاوة على ذلك ، تؤدي سمية الجلوتامات إلى تلف الخلايا الدبقية قليلة التغصن وبالتالي إزالة الميالين [208]. لذلك ، اكتسبت مضادات الجلوتامات الاهتماماعصابالعلاجات.

أحد مضادات الغلوتامات المعروفة هو ريلوزول ، والذي يستخدم بشكل شائع في علاج التصلب الجانبي الضموري [211]. إلى جانب تثبيط إطلاق الغلوتامات من الأطراف العصبية ، يعمل ريلوزول على استقرار قنوات الصوديوم في حالة معطلة [211]. في الخط ، أشارت تجارب EAEاعصابالتأثيرات التي يسببها تطبيق ريلوزول [210]. علاوة على ذلك ، أظهرت دراسة تجريبية أجريت على 16 مريضًا يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد التدريجي انخفاضًا في معدل ضمور الحبل العنقي بسبب العلاج باستخدام ريلوزول [212].

4.1.3.2 الدراسات

بعد الدراسة التجريبية المذكورة في مرض التصلب العصبي المتعدد التدريجي ، تم إجراء مزيد من التحقيق حول ريلوزول في تجربة MS-SMART متعددة الأذرع IIb [184]. تم تضمين مائتين وثلاثة وعشرين مريضًا في SPMS لتلقي إما 100 ملغ / يوم من ريلوزول أو دواء وهمي لمدة 96 أسبوعًا. ومع ذلك ، فشلت مجموعة العلاج النشط في تلبية pSE (PBVC بعد 96 أسبوعًا) وجميع معلمات النتائج الثانوية (على سبيل المثال ، التغييرات في EDSS أو MSFC).

4.1.3.3 التعليق

إلى جانب تجربة MS-SMART والدراسة التجريبية ، تم تقييم ريلوزول بشكل أكبر بالاشتراك مع مضاد للفيروسات الذي يتم تناوله أسبوعياً - 1 [213]. شملت تجربة المرحلة الثانية العشوائية المضبوطة بالغفل 43 مريضًا يعانون من RRMS أو متلازمة معزولة إكلينيكيًا. من الجدير بالذكر أن العلاج باستخدام ريلوزول لم يقلل من ضمور الدماغ في هذه الدراسة. تماشياً مع نتائج ريلوزول ، فشل العلاج بمضاد NMDA ميمانتين في تحسين الضعف الإدراكي لدى مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي والمتقدم [214]. نظرًا لعدم وجود تأثير لعلاج ريلوزول وميمانتين على كل من ضمور الجهاز العصبي المركزي والمعايير السريرية ، فإن السؤال الذي يطرح نفسه هو إلى أي مدى تكون سمية الغلوتامات ذات صلة بعمليات التنكس العصبي في مرض التصلب العصبي المتعدد. من ناحية أخرى ، يؤدي العدد الكبير من أهداف الخلايا المعتمدة على الغلوتامات وآليات عملها إلى تأثيرات متعددة الاتجاهات لمضادات الغلوتامات [208]. في النهاية ، يمكن أن يؤدي تحديد المزيد من مسارات الإشارات ذات الصلة ، جنبًا إلى جنب مع تصميم مركبات عالية التحديد ، إلى تعزيز فهمنا لدور الإثارة للجلوتامات في التنكس العصبي أثناء مرض التصلب العصبي المتعدد.

4.1.4 يوبيكوينون - إيديبينون

4.1.4.1 الخلفية

Ubiquinone (CoQ) هو ناقل إلكترون مضاد للأكسدة ومحب للدهون في سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا. ومع ذلك ، فإن انخفاض قابلية الذوبان في الماء يجعل CoQ غير عملي للتطبيق السريري [215]. Idebenone ، وهو نظير قصير السلسلة قابل للذوبان في الماء لـ CoQ [216] ، يستخدم علاجيًا في علاج ترنح فريدريك واعتلال ليبر العصبي البصري الوراثي ، وكلاهما ناجم عن خلل في الميتوكوندريا [217]. تمامًا مثل CoQ ، تم إثبات أن إدارة الإيدبينون تزيل سموم الجذور الحرة وتمنع بيروكسيد الدهون [218]. علاوة على ذلك ، فإن العلاج باستخدام الإيدبينون يجدد وظيفة الميتوكوندريا بشكل محتمل من خلال استعادة تدفق الإلكترون باستخدام آلية الالتفاف [219 ، 220]. نظرًا لأن الإجهاد التأكسدي والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا يساهمان أيضًا في تلف المحور العصبي في التهاب الأعصاب والتنكس العصبي [8] ، يعتبر الإيدبينون عاملًا مفترضًا في مرض التصلب العصبي المتعدد [215].

أبعد من ذلكاعصابالميزات ، فإن الإيديبينون لديه أيضًا قدرات مضادة للالتهابات. في الخلايا الدبقية الصغيرة ، أوقف إنتاج العوامل المؤيدة للالتهابات (على سبيل المثال ، إنترلوكين (IL) -1 ، عامل نخر الورم-) وأحدث تحولًا نحو النمط الظاهري M2 المرتبط بمكافحة الالتهاب والتجديد [221] . نظرا إلىاعصابوالخصائص المناعية ، يمكن أن يكون الإيدبينون دواءً واعدًا في مرض التصلب العصبي المتعدد.

4.1.4.2 الدراسات

في تجربة المرحلة الأولى / الثانية مزدوجة التعمية التي تسيطر عليها الغفل ، تم تقييم الإيدبينون في 77 مريضًا من PPMS (IPPoMS) [222]. أعقب فترة المعالجة المسبقة لمدة 1- عام مرحلة نشطة مدتها سنتان مع الاستخدام اليومي لـ 2250 مجم من الإيديبينون. قام الـ pSE بالتحقيق في التغيير في درجة الإعاقة المعدلة للوزن التجميعي (CombiWISE) التي تتكون من EDSS و T25FW و 9HPT و Scripps Neurological Disability Scripps [223]. ومع ذلك ، لم يكن للعلاج أي تأثير على CombiWISE. بالإضافة إلى ذلك ، فإن تقييم الأهداف الثانوية ، بما في ذلك التغييرات في توسيع حجم البطين وكذلك الاختلافات في الفئات الفردية من CombiWISE ، لم يكشف عن التحسينات الملحوظة الناجمة عن الإيديبينون.

بعد ذلك ، تمت دعوة جميع المرضى الذين أكملوا تجربة IPPoMS إلى دراسة تمديد تسمية مفتوحة [224]. هناك ، يجب أن يتلقى جميع المرضى الإيدبينون لمدة عام إضافي. للأسف ، نشر الدراسة الموسعة مفقود.

4.1.4.3 التعليق

يعوق نقص البيانات السريرية المتاحة تحليل دور الإيدبينون في مرض التصلب العصبي المتعدد. علاوة على ذلك ، فإن الرؤى قبل السريرية متفرقة. تم اختبار Idebenone مرة واحدة في EAE ، وفشل في إصابة حدوث المرض ، وظهوره ، وشدته [225]. علاوة على ذلك ، لم يكن للإيدبينون أي تأثير علىالتهاب الأعصابأو تلف محور عصبي.

يمكن التكهن بأن فشل الإيدبينون مرتبط باعتماد وظيفته على NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1). يحفز NQO1 اختزال الإيدبينون إلى الإيدبينون [220]. بينما يُظهر الإيدبينون نفسه خصائص مؤكسدة [226] ويضعف سلسلة نقل الإلكترون [227] ، تُنسب الإجراءات الإيجابية إلى الإيدبينون [215]. لسوء الحظ ، يقتصر تعبير NQO1 بشكل أساسي على الخلايا النجمية ومجموعة فرعية من الخلايا قليلة التغصن ، بينما يكون نادرًا في الخلايا العصبية [228]. لذلك ، من المحتمل أن تكون مباشرةحماية الأعصابمحدود [229]. ومع ذلك ، نظرًا لأن تعبير NQO1 محرض ، فإن الدمج مع العوامل التي تنظم بشكل انتقائي NQO1 في الخلايا العصبية قد تفرض علاج الإيدبينون في التنكس العصبي [229].

بشكل قاطع ، فإن ندرة البيانات تعيق افتراض تأثير الإيديبينون علىالتهاب الأعصاب. ومع ذلك ، فإن الأداء المخيب للآمال في تجربة IPPoMS والرؤى المستمدة من التجارب على الحيوانات يتناقض مع الدور المفيد للإيدبينون في PPMS ، على الأقل عند استخدامه كعلاج وحيد.

ملاحظات cistanche: Cistanche له تأثير جيد للغاية في الأعصاب

4.2 مناهج التنكس العصبي

4.2.1 إرثروبويتين

4.2.1.1 الخلفية

إرثروبويتين (EPO) هو هرمون داخلي في الجسم يحفز تكون الكريات الحمر. ومن المثير للاهتمام ، أن دراسة التعبير عن الأنسجة حددت EPO ومستقبلاته (EPOR) في الخلايا العصبية ، والدبقية ، وكذلك الخلايا البطانية للجهاز العصبي المركزي [230-232]. تصف الأدلة الناشئة المحور EPO-EPO-R- بأنه داخلياعصابيتم تنشيط النظام استجابةً لتلف الخلايا العصبية من حيث نقص الأكسجة أو الإجهاد الأيضي أو الالتهاب ، تمامًا كما لوحظ في EAE [233 ، 234]. تبعا لذلك ، فإن المكتب الأوروبي للبراءات المعطى خارجيا يحسن العلامات السريرية لـالتهاب الأعصابفي الفئران [235-237]. يعتمد التحسن السريري جزئيًا على الأقل على تحريض إعادة الميالين. في المختبر ، على سبيل المثال ، يعزز المكتب الأوروبي للبراءات تمايز OPC ونضج الخلايا قليلة التغصن [230 ، 238]. علاوة على ذلك ، فإنه يعزز التعبير عن علامات المايلين بعد إزالة الميالين التي يسببها كوبريزون وانتشار OPCs خلال EAE [239 ، 240].

إلى جانب إعادة الميالين ، يمنع EPO السمات المختلفة للمناعة الذاتيةالتهاب الأعصاب، مثل انهيار BBB أو إصابة محور عصبي [235-237]. الآليات الأساسية لـحماية الأعصابتتضمن عمليات التغذية العصبية [241] ، ومضادات الأكسدة [242] ، والمضادة للاستماتة [243]. أكثر من ذلك ، يعدل EPO الاستجابة الالتهابية ، مما يؤدي إلى زيادة التوسع في الخلايا التائية التنظيمية والتمايز المكبوت لخلايا TH 17 [236].

بالإضافة إلى الملاحظات ما قبل السريرية المذكورة أعلاه ، أظهرت تجربة استكشافية صغيرة مفتوحة التسمية المرحلة الأولى / الثانية أ على العلاج بجرعة عالية من EPO زيادة كبيرة طويلة الأمد في مسافة المشي وتحسينات الضعف الإدراكي في PPMS و SPMS [244]. تم تقييم العلاج المطول EPO في دراسة صغيرة في مجموعة SPMS ، مما يشير إلى التأثيرات المفيدة لـ EPO من حيث المعايير الفسيولوجية العصبية (على سبيل المثال ، زيادة التيسير داخل القشرة) واتجاه تخفيف التعب [245].

4.2.1.2 الدراسات

بعد النتائج السريرية الواعدة الأولى ، تم إجراء تجربة عشوائية مزدوجة التعمية للمرحلة الثانية في 18 PPMS و 34 مريضًا SPMS (بدون انتكاسات خلال العامين الماضيين) [246]. تفاوت متوسط ​​مدة المرض بين 16.7 سنة في المكتب الأوروبي للبراءات و 14.9 سنة في مجموعة الدواء الوهمي. تلقى المشاركون إما 48 ، 000 IU EPO أو الدواء الوهمي لمدة 24 أسبوعًا (في النصف الأول من الأسبوع ، بعد ذلك كل أسبوعين) تليها فترة مراقبة لمدة 24- أسبوع. تم تطبيق IVMPS 1 جم قبل التسريب الأول والثاني من EPO أو الدواء الوهمي. قام pSE بالتحقيق في تغيير النتيجة المركبة التي تتكون من أقصى عرض للمشي

تانس ، براعة اليد ، والإدراك بعد 24 أسبوعًا. أظهر المرضى الذين عولجوا بـ EPO زيادة طفيفة في النتيجة المركبة ، مما يشير إلى تحسن سريري. ومع ذلك ، لم يكن هذا الاتجاه مهمًا ولا يمكن ملاحظته بعد 48 أسبوعًا. لم يكشف تحليل المعلمات السريرية (على سبيل المثال ، EDSS و MSFC) وتقييم التصوير بالرنين المغناطيسي (على سبيل المثال ، حجم آفة T2 و PBVC) بالإضافة إلى النتائج التي أبلغ عنها المريض (36- استبيان صحي قصير للعنصر [247]) أي الاستفادة من علاج EPO. فيما يتعلق بملف الأمان ، احتاج معظم المرضى في مجموعة العلاج النشط إلى سحب الدم بسبب زيادة الهيماتوكريت ونوبات ارتفاع ضغط الدم بشكل متكرر.

4.2.1.3 التعليق

بينما أشارت دراسة تجريبية استكشافية أولية إلى تحسينات في علاج المكتب الأوروبي للبراءات ، خاصة فيما يتعلق بالوظائف الحركية [244] ، لا يمكن إعادة إنتاج هذه النتائج في تجربة المرحلة الثانية التي تمت مراجعتها ، على الرغم من ملاحظة اتجاه إيجابي [246]. قد يكون السبب الكامن وراء الفشل هو متوسط ​​مدة المرض التي تزيد عن 16 عامًا. في الواقع ، تنخفض إعادة الميالين مع مدة مرض التصلب العصبي المتعدد وتكون أقل تواجدًا في الآفات المزمنة [6 ، 87]. وبالتالي ، فإن العوامل التي تعزز إعادة الميالين قد تكون أكثر فعالية في دورات مرض الأذن ، حيث أن التأثير على الآفات طويلة الأمد غير الفعالة أمر مشكوك فيه. تمشيا مع هذا الافتراض ، دعمت دراسة صغيرة مزدوجة التعمية فعالية علاج EPO في مرضى RRMS مع الانتكاس الحاد [248]. النتائج الواعدة للـ EPO في AON في تجربة المرحلة الثانية المضبوطة بالغفل تدعم هذه الفرضية [249]. بشكل قاطع ، قد يكون اختيار المرضى في مراحل متقدمة من تطور المرض قد حجب التأثيرات المفيدة المحتملة لعلاج EPO.

ومع ذلك ، فإن الاستخدام المحتمل للـ EPO في مرض التصلب العصبي المتعدد يعوقه الآثار الجانبية. لا تؤدي إدارة EPO إلى تحفيز تكون الكريات الحمر فحسب ، بل لها العديد من الآثار الأخرى مثل تضيق الأوعية أو كثرة الصفيحات ، مما يزيد من مخاطر حدوث الانصمام الخثاري وارتفاع ضغط الدم [233]. وهكذا ، تم استبعاد المرضى الذين يعانون من عوامل الخطر القلبية الوعائية ، وتاريخ أحداث الانصمام الخثاري ، أو عدم الحركة من التجارب السريرية [246 ، 249 ، 250]. علاوة على ذلك ، يمكن أن يسبب EPO عدم تنسج الخلايا الحمراء النقية بشكل نادر ولكنه قاتل [251]. بسبب التعبير عن EPO و EPO-R على العديد من الأورام الخبيثة [252] وتقارير توسع الورم تحت علاج EPO [253 ، 254] ، يجب ألا يتلقى المرضى الذين لديهم تاريخ من الأورام الخبيثة هذا الدواء أيضًا. مجتمعة ، فإن نسبة ملحوظة من المرضى ، خاصة أولئك الذين يعانون من أمراض متعددة ، لن يكونوا مؤهلين للعلاج حتى لو كان المكتب الأوروبي للبراءات فعالاً في مرض التصلب العصبي المتعدد.

من ناحية أخرى ، قد لا يتم التوسط في عمليات حماية الأنسجة فقط عبر EPO-R الكلاسيكي. قبل كل شيء ، يبدو أن هذه التأثيرات ناتجة عن تفاعل منطقة EPO مميزة مع مستقبل مغاير يتكون من وحدة فرعية EPO-R وسلسلة شائعة مشتركة بين أعضاء عائلة مستقبلات IL -3 [233، 255] . وهكذا ، تم عرض مشتقات EPO لعرضهاحماية الأعصاببدون تكاثر الكريات الحمر [235]. من بين هذه المشتقات JM -4 [256]. هذا الببتيد يحمي الفئران من إزالة الميالين ويخفف من الاستجابة المؤيدة للالتهابات ، وبالتالي يحسن العلامات السريرية لـ EAE [256]. وتجدر الإشارة إلى أن دراسة المرحلة الأولى بدأت مؤخرًا لتقييم سلامة وفعالية التهاب المفاصل الروماتويدي -4 في سياق مرض التصلب العصبي المتعدد [257].

4.2.2 إنزيمات الكربوكسيلاز - البيوتين

4.2.2.1 الخلفية

البيوتين هو فيتامين قابل للذوبان في الماء في كل مكان ، ويعمل بمثابة إنزيم مساعد أساسي للعديد من الكربوكسيلاز [258]. بناءً على تقرير حالة حول فعالية البيوتين في SPMS ، تم تقديم الدراسات الأولى لتقييم البيوتين كهدف محتمل في مرض التصلب العصبي المتعدد التدريجي [259]. أدت المستويات المنخفضة من البيوتين التي لوحظت في السائل الدماغي الشوكي (CSF) ومصل مرضى التصلب المتعدد إلى زيادة في إعادة استخدام البيوتين في سياقالتهاب الأعصاب[260]. بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي نقص البيوتينيداز ، وهو إنزيم مطلوب لإعادة تدوير البيوتين [261] ، إلى إزالة الميالين وأعراض عصبية يمكن مقارنتها بمرض التصلب العصبي المتعدد [262].

يعتمد الأساس المنطقي وراء استخدام البيوتين على فرضية "نقص الأكسجة الافتراضي" في مرض التصلب العصبي المتعدد [258]. من المفترض أن الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا والحاجة المتزايدة للطاقة بسبب إزالة الميالين يؤديان إلى عدم تطابق العرض والطلب على الطاقة. وبالتالي ، فإن عدم التطابق هذا سيؤدي إلى إصابة المحور العصبي. يحتمل أن يعالج البيوتين كلاً من انخفاض إنتاج الطاقة وزيادة الطلب. أولاً ، كونه إنزيمًا مشتركًا مهمًا لثلاثة كربوكسيلات تشارك في دورة حمض الكربوكسيل ، فإن زيادة تركيزات البيوتين قد تعزز إمداد الخلايا العصبية ATP [263]. ثانيًا ، يلزم البيوتين في الخلايا الدبقية قليلة التغصن لنشاط اثنين من الكربوكسيلازات التي تنتج ركيزة من تخليق الأحماض الدهنية [263]. بهذه الطريقة ، قد يعزز البيوتين إعادة الميالين بسبب زيادة مستويات هذه الأحماض الدهنية اللازمة لإنتاج المايلين [264]. من خلال استعادة التوصيل المملحي ، وبالتالي تقييد إثارة الغشاء لعقد رانفير ، قد يقلل البيوتين من الطلب على الطاقة [265].

هناك أدلة أخرى تدعم الدور المفيد للبيوتين في مرض التصلب العصبي المتعدد مستمدة من دراسة صغيرة غير خاضعة للرقابة في 23 مريضًا من PPMS و SPMS ، حيث أبلغت عن تحسن الوظائف البصرية والحركية في جميع المرضى تقريبًا [266]. بعد هذه الدراسة التجريبية ، أظهرت تجربة المرحلة الثالثة الأولى في 154 مريضًا من PPMS و SPMS (SPI) التخفيف من الإعاقة من خلال العلاج بالبيوتين [267].

4.2.2.2 الدراسات

بدأت تجربة المرحلة الثالثة مزدوجة التعمية في عام 2016 (SPI2) [268] ، حيث تم تعيين 227 PPMS و 415 SPMS دون انتكاسات في العامين الماضيين بشكل عشوائي إما 300 ملغ / يوم من البيوتين أو الدواء الوهمي. ظل جميع المرضى في مرحلة التجربة مزدوجة التعمية التي تم التحكم فيها بالغفل حتى وصل آخر مشارك تم إدخاله إلى الشهر 15. في ذلك الوقت ، تحول جميع المرضى إلى العلاج بالبيوتين في الزيارة المجدولة التالية. لذلك ، استمر الجزء الخاضع للرقابة من الدراسة ما بين 15 و 27 شهرًا (متوسط ​​المدة: 20.1 شهرًا). تم السماح باستمرار العلاج مع DMTs طوال التجربة بأكملها. قيم pSE الاختلافات في نسبة المرضى الذين لديهم تحسن مؤكد في درجة EDSS أو T25FW بعد 12 شهرًا. لسوء الحظ ، فشل البيوتين في تقديم فوائد كبيرة فيما يتعلق بـ pSE. علاوة على ذلك ، لم تحقق الدراسة أي نقطة نهاية ثانوية (على سبيل المثال ، وقت تقدم EDSS ، التغيير في T25FW).

بالإضافة إلى تجربة SPI2 ، أجريت دراستان في ظروف العالم الحقيقي. تم إجراء أول اختبار في سبعة PPMS و 36 مريضًا SPMS ، بما في ذلك مرضى الانتكاس [269]. باستخدام تصميم ملصق مفتوح ، تلقى جميع المرضى 300 مجم / يوم من البيوتين لمدة عام واحد كدواء إضافي في حالة وجود DMT موجود مسبقًا. أبلغ ثلث المرضى عن تفاقم شخصي لمرض التصلب العصبي المتعدد ، مما أدى إلى زيادة درجة EDSS في حالتين. شهد اثنان فقط من المشاركين تحسينات سريرية ، والتي لم تكن ، مع ذلك ، كافية لتقليل EDSS. اللافت للنظر أن 24 فقط من 43 مريضًا أكملوا مدة الدراسة بأكملها. تضمنت الأسباب الرئيسية للانسحاب نقص الفعالية وتفاقم الأعراض.

تضمنت الدراسة الثانية ذات التسمية المفتوحة ضمن بيئة حقيقية 84 PPMS و 94 مريضًا SPMS [270]. تم السماح بتناول ما يصاحب ذلك من DMTs. قام برنامج تقييم الأداء (PSE) بتقييم تحسن الإعاقة بعد 12 شهرًا من العلاج بجرعة عالية من البيو- تين ، مقاسة بانخفاض في EDSS. لوحظ انخفاض في درجة EDSS في ستة مرضى فقط. لم تكشف معلمات النتائج الثانوية ، وتحليل الإعاقة وسرعة المعالجة والنشاط الإشعاعي ، أي فوائد بخلاف التحسن الملحوظ في بُعد الألم وعدم الراحة في استبيان المريض. على الرغم من عدم تحسين ARR مقارنة بالوقت السابق للعلاج بالبيوتين ، أظهر تقييم التصوير بالرنين المغناطيسي نشاطًا إشعاعيًا في حوالي 30 بالمائة من المرضى الذين خضعوا لفحص التصوير بالرنين المغناطيسي.

4.2.2.3 التعليق

ليس فقط الفشل في التجارب السريرية ولكن أيضًا عدم الحسم للدور المنتشر للبيوتين في التهاب الأعصاب المناعي الذاتي يتساءل عن المزيد من التطبيقات. يظهر التحسن السريري من خلال استبدال البيوتين في حالة نقص البيوتينيداز متسقًا في ضوء النقص الشديد في البيوتين. ومع ذلك ، يبدو من غير المحتمل أن مجرد زيادة إمداد الأحماض الدهنية تعزز العمليات شديدة التعقيد لإعادة الميالين في مرض التصلب العصبي المتعدد. علاوة على ذلك ، تقدم البيانات الحديثة قبل السريرية أدلة تتعارض مع التأثير المفيد للبيوتين على التهاب الأعصاب المناعي الذاتي. أفاد Buonvicino وآخرون أن البيوتين فشل في زيادة مستويات ATP في الخلايا العصبية القشرية للفئران [271]. علاوة على ذلك ، لم يكن البيوتين قادرًا على حماية الخلايا العصبية من السمية الناتجة عن الغلوتامات والخلايا الدبقية قليلة التغصن من إصابة بوساطة كوبريزون. والأكثر من ذلك ، أن العلاج بالبيوتين لم يؤثر على تقدم EAE في الفئران غير المصابة بداء السكري ، والتي تشبه التصلب المتعدد التدريجي [271]. على حد علمنا ، لم يظهر البيوتين أبدًا أنه يعزز إعادة الميالين في المختبر أو في الجسم الحي. نظرًا لنقص التأثيرات المفيدة للعلاج بالبيوتين على ضمور الدماغ ومستويات الخيوط العصبية في الدم في تجربة SPI2 [268] ،اعصابالتأثير غير مرجح أيضًا.

إلى جانب الشكوك حول آلية عملها ، أبلغت بعض الدراسات عن زيادة معدلات الانتكاسات وآفات التصوير بالرنين المغناطيسي تحت العلاج بجرعة عالية من البيوتين حتى في المرضى دون انتكاسات سابقة [267 ، 269 ، 270 ، 272-276]. لم يتم تقييم تأثير محتمل بوساطة البيوتين على سلامة BBB. علاوة على ذلك ، لم يتم توضيح التأثيرات المناعية للبيوتين بجرعات عالية بشكل كافٍ. أشارت دراسة PBMCs التي تم الحصول عليها من المرضى الذين عولجوا بالبيوتين مع تدهور سريري أو التصوير بالرنين المغناطيسي إلى حدوث تغيرات في ترددات الخلايا المناعية [277]: انخفاض في العدد الإجمالي للخلايا الليمفاوية ، وانخفاض CD4 بالإضافة إلى CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية ، وزيادة تم الإبلاغ عن ذاكرة تبديل الفئة IgD-CD27 بالإضافة إلى الخلايا البائية. لسوء الحظ ، لم يتم تمييز المجموعات السكانية الفرعية لخلايا CD4 بالإضافة إلى الخلايا التائية ، مما يحد من الاستنتاجات حول تأثيرات البيوتين على الاستجابة الالتهابية.

ومع ذلك ، فإن تجربة SPI2 لم تؤكد الخوف من ارتفاع معدل الانتكاس [268]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن دراسة بأثر رجعي كبيرة (IPBio-SeP) تحقق في حدوث الانتكاسات في المرضى المعالجين بالبيوتين [278]. لم يُظهر التحليل الوسيط لـ 1279 مريضًا متلقيًا للبيوتين و 483 عنصر تحكم فرقًا في وتيرة الانتكاسات بعد 16 شهرًا.

قد يكون أحد أسباب النتائج المختلفة للعلاج بالبيوتين في مؤشر SPI مقارنةً بتجربة SPI2 هو معدل استجابة الدواء الوهمي الأعلى بشكل ملحوظ في تجربة SPI2 مما قلل بشدة من قوة هذه الدراسة [268]. ومع ذلك ، نظرًا للعدد الأكبر بكثير من المرضى في تجربة SPI2 ، فمن الأرجح أن التأثيرات المفيدة التي لوحظت في تجربة SPI نتجت عن خطأ من النوع 1 [268]. بالإضافة إلى ذلك ، تم تخفيض معدل تطور الإعاقة في كلا المجموعتين من تجربة SPI2. قد يكون هذا ، بدوره ، قد تسبب في أن تكون فترة المراقبة أقصر من أن تصورعصبيالتأثيرات. النقطة اللافتة للنظر في تصميم الدراسة لتجربة SPI2 هي pSE حيث أنها قيمت تحسن الإعاقة. ومع ذلك ، يبدو أن تأخير تطور المرض أكثر واقعية من التحسن الملحوظ في الأعراض السريرية.

إجمالاً ، بالنظر إلى النتائج السلبية لتجربة SPI2 ودراستين في ظروف العالم الحقيقي ، من غير المحتمل حدوث تأثير مفيد للبيوتين في مرض التصلب العصبي المتعدد التدريجي.

4.3 مناهج أخرى

4.3.1 جليكوجين سينثيز كيناز ‑ 3 - الليثيوم

4.3.1.1 الخلفية

لكونه أحد الأدوية الأولى التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء ، يعتبر الليثيوم عامل استقرار مزاجي ضروري لعلاج الاضطرابات ثنائية القطب [279]. تؤدي البيانات قبل السريرية التي تم الحصول عليها من عدة نماذج EAE إلى استخدام الليثيوم في حالات الالتهاب العصبي [280 ، 281]. على الرغم من أن الليثيوم يؤثر على أهداف متنوعة ، إلا أن تحسينالتهاب الأعصابيبدو أنه يتم التوسط بشكل أساسي عن طريق قمع الجليكوجين سينثيز كيناز -3 (GSK -3) [280]. تثبيط GSK -3 ، على سبيل المثال ، يتداخل مع توليد خلايا TH 1 [282] وخلايا TH 17 [283]. قد يؤدي إيقاف GSK -3 أيضًا إلى الحفاظ على تكامل BBB من خلال تنظيم مسار WNT / -catenin [284]. هناك دليل آخر على تورط الليثيوم و GSK -3 في مرض التصلب العصبي المتعدد نظرًا لانخفاض مستويات الليثيوم في الدم لدى مرضى RRMS [285] ، بينما تم تنظيم التعبير عن GSK -3 في المرضى الذين يعانون من PPMS [286] .

4.3.1.2 الدراسات

بعد نتائج واعدة قبل السريرية ، تم إجراء تجربة المرحلة الأولى / الثانية ذات التسمية المفتوحة ، والمُعفاة من الدرجة الأولى في 3 PPMS و 20 مريضًا SPMS [287]. تفاوتت مدة المرض من 3 إلى 43 سنة. أجريت الدراسة في تصميم متقاطع ، مع تخصيص عشوائي لمعاملة الليثيوم في السنة الأولى أو الثانية. تراوحت جرعات الليثيوم بين 150 و 300 مجم / يوم. تم السماح بالعلاج المتزامن مع DMTs (natalizumab ، interferon- ، GA). أدى تطبيق الليثيوم إلى اتجاهات إيجابية ولكن غير مهمة لـ pSE ، أي PBVC. علاوة على ذلك ، فشل علاج الليثيوم في تحقيق الأهداف السريرية الثانوية (على سبيل المثال ، التغيير في EDSS ، MSFC) ولكنه أدى بشكل ملحوظ إلى تحسين النتائج التي أبلغ عنها المريض فيما يتعلق بالمجالات العقلية لاستبيان جودة الحياة MS -54 [288].

4.3.1.3 التعليق

إلى جانب تصميم الملصق المفتوح ، تعيق الخصائص الأساسية غير المتجانسة من حيث فترات المرض المتباينة والتطبيق المتزامن لـ DMTs في بعض المرضى تفسير النتائج. لسوء الحظ ، لا توجد بيانات عن الارتباطات بين نتائج النتائج وتناول DMT أو مستويات مصل الليثيوم لدى المرضى ، والتي قد تكون مثيرة للاهتمام بالنظر إلى الجرعات المنخفضة التي يتم تناولها.

علاوة على ذلك ، نظرًا لتنوع الأهداف المصابة ، لا يمكن استبعاد تفاقم التهاب الأعصاب الناجم عن الليثيوم. من بين الآليات المحتملة المشاركة الخلل الوظيفي بوساطة WNT / الكاتينين في إعادة الميالين [289]. مثال آخر هو تنشيط بروتين كيناز Akt -1 بواسطة الليثيوم ، حيث توضح البيانات الحديثة دورًا ضارًا لـ Akt -1 في EAE [290]. تماشياً مع هذا ، كشف تحليل بأثر رجعي لعلاج الليثيوم بما في ذلك 101 من قدامى المحاربين الأمريكيين مع جميع أنواع مرض التصلب العصبي المتعدد عن زيادة معدلات الانتكاس. ومع ذلك ، فقد تباطأ تدهور EDSS بشكل ملحوظ [291].

بالنظر إلى قلة عدد المشاركين ، والقيود المنهجية ، وعدم وجود تجارب مستقبلية أخرى ، يظل دور الليثيوم في مرض التصلب العصبي المتعدد بعيد المنال.

5. مناقشة

في هذه المراجعة ، نقدم تحديثًا للتجارب السريرية التي تقيم استراتيجيات تعزيز إعادة الميالين ،اعصابالعلاجات وغيرها من الأساليب التي إما فشلت أو توقفت لأسباب أخرى. وبالتالي نواصل سلسلة المراجعات السابقة حول التجارب الفاشلة في سياق مرض التصلب العصبي المتعدد [292-295]. وتجدر الإشارة إلى أن التحديث الحالي للدراسات الفاشلة أو المتقطعة حول العوامل المعدلة للمناعة قد ورد مؤخرًا في مقالة منفصلة [9].

أهم درس مستفاد من التجارب الفاشلة هو الحاجة إلى مزيد من البحث. العديد من المسارات المعنية معروفة. ومع ذلك ، فإننا لا نفهم في النهاية تفاعلها مما أدى إلى إعادة الميالين ، والأهم من ذلك ، الآليات الكامنة وراء عدم كفايتها [6]. هناك نقص في فهم سبب فشل إعادة الميالين لدى بعض المرضى ، بينما يظهر البعض الآخر نسبة عالية من الآفات المعاد تشكيلها [87]. هناك حاجة إلى مزيد من الأفكار حول العمليات الحاسمة لإعادة الميالين لمعالجتها بشكل كاف. وفقًا لذلك ، نظرًا لعدم تجانس الآفات ، وتنوع دورات المرض ، وتعقيد مرض التصلب العصبي المتعدد ، يبدو من غير المحتمل أن يكون استهداف مسارات مفردة فعالاً [296]. لذلك ، يبدو أن مزيجًا من الأساليب التي لا تعزز انتشار OPC والتمايز فحسب ، بل أيضًا إنشاء بيئة مكروية مواتية ، أكثر واعدة [297]. علاوة على ذلك ، قد يؤدي الدمج مع الأدوية المعدلة للمناعة إلى خلق بيئة أقل التهابية ولكن أكثر ملاءمة لتحسين إعادة الميالين وتوفير فائدة إضافية من خلال معالجة الفيزيولوجيا المرضية لمرض التصلب العصبي المتعدد على نطاق أوسع. من بين الأدوية التي تمت مراجعتها والتي تم اختبارها بالاشتراك مع عوامل تعديل المناعة ، تم فحص معظم العوامل كعلاجات إضافية للإنترفيرون- [22 ، 60 ، 71 ، 98 ، 120 ، 169]. بسبب كثرة الآليات التي تتوسط فيها الإنترفيرون ، هناك مخاطر عالية للتفاعلات (غير المتوقعة) [38]. بالنظر إلى هذه التفاعلات غير المتوقعة ، فإن استخدام المركبات مع الإنترفيرون- قد يؤدي إلى تأثيرات معادية. في حالة أتورفاستاتين ، على سبيل المثال ، قد يؤدي الاستخدام المشترك مع الإنترفيرون إلى استعداء التثبيط بوساطة الإنترفيرون لـ MMPs والفسفرة لـ STAT 1 [36 ، 37]. قد يكون هذا قد خفف من الآثار السريرية المفيدة في مجموعة العلاج النشط. من ناحية أخرى ، فإن الجمع بين interferon- والمركبات التي تحفز عمليات قابلة للمقارنة قد تغطي الاختلافات بين العلاج الفعال ومجموعة التحكم ، كما هو موصوف للإينوزين (انظر 3.1.4) والمينوسكلين (انظر 3.3.2). في المقابل ، يمكن أن تكون الأجسام المضادة وحيدة النسيلة مثل natalizumab بديلاً أكثر ملاءمة ، لأنها توفر العديد من المزايا على interferon-. أولاً ، تسهل آليات العمل الأكثر انتقائية التوليفات مع المركبات الواعدة حيث يسهل التنبؤ بالتفاعلات على المستوى الجزيئي [298]. ثانيًا ، توفر علاجات الأجسام المضادة أحادية النسيلة درجة أعلى من السيطرة على المرض بالإضافة إلى قمع أقوى للنشاط الالتهابي مما يجعلها شريكًا مناسبًا في الدراسات الإضافية مععصبيوكلاء [299].

لاحظنا أيضًا وجود اتجاه لإعادة توظيف العلاجات المعروفة المرخصة لأمراض أخرى في سياق المناعة الذاتيةالتهاب الأعصاب. وبالتالي ، لا يقلل المحققون من مخاطر التفاعلات العكسية غير المتوقعة فحسب ، بل يقللون أيضًا من التكاليف ويسرعون التقدم من خلال مراحل مختلفة من التجارب السريرية لدخول السوق. ومع ذلك ، لم يكن أي من هذه الأدوية ناجحًا بشكل مذهل [22 ، 142 ، 169 ، 183 ، 184 ، 203 ، 222 ، 246 ، 287]. إلى جانب الافتقار إلى الفعالية ، في بعض الحالات ، تبين أن المؤشر الأولي للموافقة يتسبب في آثار جانبية تحد من الاستخدام في مرض التصلب العصبي المتعدد ، كما لوحظ في المكتب الأوروبي للبراءات [233]. ومع ذلك ، يوضح المثال الأخير أن تصميم مشتقات جديدة وأكثر تحديدًا قد يكون وسيلة لتقليل الآثار الجانبية ولكن لا يزال من الممكن الاستفادة من الأساس المنطقي الأولي.

بالنظر إلى الفشل المتكرر للنهج التي أثبتت فعاليتها في التجارب قبل السريرية ، يصبح من الواضح أن النماذج الحيوانية تساعد في دراسة جوانب معينة من المناعة الذاتية للجهاز العصبي المركزي ولكنها لا يمكن أن تشبه التعقيد الكامل لمرض التصلب العصبي المتعدد. نموذج كوبريزون ، على سبيل المثال ، يعطي رؤى قيمة لعمليات إعادة الميالين لكنه يهمل التأثير الالتهابي [110]. أداة أخرى مفيدة لدراسة القدرات العصبية التنكسية هو نموذج يستخدم حقن المادة البيضاء سم الجليوتوكسين ليسوليسيثين [300]. تسمح هذه الإصابة الحادة في منطقة موضعية بتقييم إعادة الميالين في غياب تلف الأنسجة المستمر [301]. ومع ذلك ، تحدث هذه الإصابة دون التورط المزمن للخلايا الليمفاوية [296]. من ناحية أخرى ، تشترك EAE في العديد من الخصائص المناعية والنسيجية مع مرض التصلب العصبي المتعدد. ومع ذلك ، فإن شدة الاستجابة الالتهابية المستمرة قد تعيق التحقيق في إعادة الميالين [296].

علاوة على ذلك ، من الأهمية بمكان اختيار نماذج حيوانية وفقًا لآلية العمل المفترضة للمركبات المختبرة. على سبيل المثال ، يجب دراسة العوامل التي تعالج التنكس العصبي في النماذج التي تشترك في السمات الفيزيولوجية المرضية لمرض التصلب العصبي المتعدد التدريجي ، مثل EAE في الفئران غير البدينة المصابة بداء السكري من مرض التصلب العصبي المتعدد [271 ، 302]. ومع ذلك ، لا بد من تقييم العوامل الواعدة ليس فقط في نموذج حيواني واحد ولكن في نهج مختلفة في الجسم الحي وفي المختبر ، تغطي مجموعة متنوعة من الجوانب التي ينطوي عليها مرض التصلب العصبي المتعدد.

جانب آخر مهم يتضمن المشاكل التي يتم ملاحظتها بشكل متكرر فيما يتعلق باستنساخ البيانات قبل السريرية بين المختبرات المختلفة. تستند هذه المشكلات جزئيًا إلى الاعتماد القوي للتجارب على عوامل مثل السلالة أو الخلفية الجينية للحيوانات أو البيئة أو النظام الغذائي [303]. قد يكون النهج المأمول لتحسين استنساخ الرؤى المكتسبة من التجارب على الحيوانات هو التجارب المعشاة ذات الشواهد قبل السريرية (pRCTs) التي يتم إجراؤها في عدد من المختبرات المختلفة في ظل ظروف معيارية [304]. يمكن أن توفر هذه التجارب المعشاة ذات الشواهد درجة أعلى من إمكانية المقارنة وصحة بيانات ما قبل السريرية. لذلك ، يمكن أن تكون هذه pRCTs خطوة مهمة لسد الفجوة بين الدراسات قبل السريرية والمرحلة الأولى من التجارب السريرية.

علاوة على ذلك ، يجب مناقشة إلى أي مدى يجب بالضرورة تقييم المركبات في التجارب السريرية المبكرة فقط على أساس تحقيق الأهمية الإحصائية لنقاط نهاية الدراسة. في بعض الحالات ، مثل GSK239512 [120] ، ربما تم المبالغة في تقدير حجم التأثير. لذلك ، ربما أيضًا في ضوء التكاليف المرتفعة بالفعل ، من المحتمل أن العديد من الدراسات كانت ضعيفة. ومع ذلك ، يمكن أن توفر هذه الدراسات رؤى مهمة حول آليات عمل المركبات التي تم تقييمها. الأهم من ذلك ، يمكن استخدام تحليلات المجموعات الفرعية لاختيار المرضى الذين قد يستفيدون من العلاج في التجارب السريرية اللاحقة. لذلك ، لا ينبغي استبعاد المرشحين الواعدين لمجرد أنهم فشلوا في تلبية متطلبات PSSE.

6 الاستنتاجات

الاستنتاج الرئيسي هو المطلب الحاسم لتصميمات الدراسة المناسبة. الأهم من ذلك ، لا تزال هناك حاجة إلى معلمات نتائج موثوقة وحساسة في التجارب التي تحققعصبيالمداواة. حتى الآن ، لا توجد علامة متاحة يمكنها التمييز بين المايلين الموجود مسبقًا والميالين [6]. بالإضافة إلى ذلك ، ليس من الواضح كيفية تحديد كمية إعادة الميالين بشكل صحيح. ظهرت مجموعة متنوعة من تقنيات التصوير ، بما في ذلك MTR أو DTI أو التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ، وقد ثبت بالفعل أنها تصور مدى إعادة الميالين [305-307]. ومع ذلك ، لا يتم استخدام هذه الأساليب على نطاق واسع أو التحقق من صحتها بشكل كافٍ [308]. في التجارب التي تمت مراجعتها ، استخدمت الدراسة التي أجريت على GSK239512 فقط إحدى هذه التقنيات وفقًا لـ [120]. طريقة أخرى لاكتشاف تأثيرات إعادة الميالين هي قياس VEPs متعددة البؤر ، وهي تقنية تستخدم التحفيز المتزامن للمجال البصري [96]. بهذه الطريقة ، توفر VEPs متعددة البؤر درجة أعلى من الحساسية والخصوصية في الكشف عن تجديد المسار البصري الأمامي مقارنةً بـ VEPs التقليدية [309].

من حيث دراسات التحقيقاعصابالنهج ، قد تشمل التجارب المستقبلية أيضًا قياس السلسلة الخفيفة للخيوط العصبية (NFL). تعد الخيوط العصبية جزءًا من الهيكل الخلوي العصبي وهي مخصبة بشكل خاص في المحاور. وبالتالي ، يتم إطلاق الخيوط العصبية في السائل الدماغي النخاعي والمصل عند الإصابة المحورية العصبية [310] مما يجعل قياس NFL أداة واعدة توضحاعصابالتأثيرات. على الرغم من عدم كونه محددًا لمرض التصلب العصبي المتعدد ، فقد ثبت أن NFL هو مؤشر حيوي لنشاط المرض ومتنبئ بالنتائج طويلة المدى في مرض التصلب العصبي المتعدد الذي يتتبع الضرر الالتهابي العصبي والتلف العصبي [310-312].

بالإضافة إلى هذه المعلمات ، فإن الطلب على معايير النتائج السريرية المناسبة هو أكثر أهمية. لن تكون المركبات سوى خيارات علاجية ناجحة لرعاية المرضى إذا لم تحسن المعايير السريرية فحسب ، بل وفرت فائدة ذات صلة للمرضى. لذلك ، هناك حاجة ماسة إلى نقاط النهاية السريرية الحساسة التي تصور آثار التنكس العصبي (على سبيل المثال ، تحسين الأعراض المعرفية). على وجه الخصوص ، يبدو أن الدرجات السريرية المتكاملة التي تعكس الأبعاد السريرية المختلفة ، كما هو مستخدم في تجارب SYNERGY [98] و IPPoMS [222] ، مواتية لتقييم الآثار السريرية لـاعصابوعصبيعملاء.

علاوة على ذلك ، فإن الآثار المفيدة لحماية الأعصابتُعزى بشكل أساسي إلى التجدد من إصابة محور عصبي وتقليل تراكم تلف الخلايا العصبية بمرور الوقت [6]. وبالتالي ، من غير المحتمل ملاحظة التأثيرات السريرية بعد انتكاسة واحدة. قد يُنظر إليهم بالأحرى بعد سنوات من حيث تأخر العجز وتطور المرض ، وبالتالي المطالبة بتجارب طويلة الأمد [308]. ومع ذلك ، فإن معظم التجارب الحالية لا تلبي هذه الحاجة لفترة متابعة طويلة.

جانب آخر مهم فيما يتعلق بتصميم الدراسة ، وخاصة علاجات إعادة الميالين ، هو عمر المرضى المشمولين. أخذ تحليل المجموعة الفرعية لدراسة RENEW كمثال ، تصبح الفروق المعتمدة على العمر في فعالية مقاربات إعادة الميالين واضحة [106]. قدرات إعادة الميالين ، على سبيل المثال ، تنخفض مع تقدم العمر [107]. تحتاج الدراسات المستقبلية إلى إظهار ما إذا كان هذا الانخفاض يؤدي إلى انخفاض نجاح علاجات إعادة الميالين أو ربما ، على العكس من ذلك ، إلى نتيجة محسنة لعلاجات إعادة الميالين بسبب هامش أوسع من التحسن. لذلك ، يجب مراعاة عمر المشاركين في تصميم الدراسة لهذه العلاجات في شكل قيود عمرية أكثر صرامة ونهج مطابقة للعمر. بالإضافة إلى تأثير العمر ، يبدو أيضًا أن مدة المرض لها تأثير كبير على فعاليةعصبيإلى جانباعصابالعلاجات. يبدو أن الأسباب الكامنة تتضمن تلفًا متقدمًا في الهياكل المحورية العصبية. أولاً ، يعد وجود محاور سليمة وظيفيًا شرطًا إلزاميًا لإعادة الميالين [6]. ثانيًا ، يبدو أن سلامة الشبكات العصبية قد انخفضت بشكل ملحوظ في المراحل المتقدمة من المرض ، مما يقلل من النجاح المحتمل لـاعصابالنهج [111]. ومن ثم ، فإن النظر بشكل أكثر دقة في مدة المرض أمر ضروري لتصميم الدراسة للتجارب المستقبلية.

النتائج المتناقضة لنفس العامل في كيانات المرض المختلفة ، كما لوحظ في التجارب على أتورفاستاتين (انظر 3.1.1) أو المكتب الأوروبي للبراءات (انظر 4.2.1) ، تؤكد على أهمية الفصل الصارم لهذه الكيانات في الدراسات السريرية. جنبًا إلى جنب مع أهمية المفاهيم الفيزيولوجية المرضية المختلفة الكامنة وراء دورات المرض [3] ، تسلط هذه الملاحظة الضوء على أهمية الاختيار الدقيق للسكان المرضى المناسبين لنجاح التجارب السريرية.

أخيرًا ، تؤكد مراجعته أيضًا على الحاجة إلى نشر الدراسات السريرية الفاشلة. على الرغم من أن هذه التجارب لم ترقى إلى مستوى التوقعات ، إلا أنها توفر معلومات أساسية عن الفيزيولوجيا المرضية لمرض التصلب العصبي المتعدد. بالإضافة إلى ذلك ، فهي تساعد على فهم القضايا المتعلقة بترجمة الأفكار المكتسبة من الدراسات قبل السريرية ولا غنى عنها للتقدم في تصميم الدراسة. لذلك ، ينبغي تشجيع الباحثين والمجلات بشكل أكبر على نشر النتائج السلبية.

Cistanche له تأثير اعصاب جيد جدا

الإعلانات

تم تمكين تمويل الوصول المفتوح وتنظيمه بواسطة Projekt DEAL.

تضارب المصالح Niklas Huntemann: يعلن عدم وجود تضارب في المصالح. ليوني رولفز تعلن عدم وجود تضارب في المصالح. Marc Pawlitz- ki: يعلن عدم وجود تضارب في المصالح. Tobias Ruck: تلقى رسومًا شخصية من Alexion و Biogen و Merck Serono و Sanofi-Genzyme و Roche و Teva ، ومنح من Alexion و Sanofi-Genzyme ، ودعم غير مالي من Merck Serono. Stefen Pfeufer: حصل على تعويضات السفر من Sanofi Genzyme و Merck Serono ، تكريمًا لإلقاء محاضرات من Sanofi Genzyme و Biogen و Mylan Healthcare ، ودعم بحثي من Merck Serono و Diamed والجمعية الألمانية لمرض التصلب المتعدد في شمال الراين - وستفاليا. Heinz Wiendl: حصل على منح من وزارة التعليم والبحث الألمانية

(BMBF) ، Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG) ، مؤسسة Else Kröner Fresenius Foundation ، Fresenius Foundation ، الاتحاد الأوروبي ، Hertie Foundation ، NRW Ministry of Education and Research ، المركز متعدد التخصصات للدراسات السريرية (IZKF) Muenster ، Biogen ، Glaxo- SmithKline GmbH ، Roche ، و Sanofi-Genzyme ؛ رسوم استشارية من AbbVie و Actelion و Argenx و Biogen و EMD Serono و Idorsia و IGES و Immunic و Merck و Novartis و Roche و Sanofi-Aventis والجمعية السويسرية لمرض التصلب المتعدد و UCB ؛ دعم السفر لحضور الاجتماعات لأغراض أخرى من Alexion و Biogen و Cognome و F. Hofmann-La Roche Ltd. و Hertie Foundation و Merck Serono و Novartis و Roche و Genzyme و Teva و WebMD Global ؛ رسوم المشاركة في أنشطة المراجعة مثل لوحات مراقبة البيانات من Polpharma Biologics ؛ الدفع مقابل المحاضرات من Alexion و Biogen و Cognome و F. Hofmann-La Roche Ltd. و Hertie Foundation و Merck Serono و Novartis و Roche و Genzyme و Teva و WebMD Global ؛ تكريم شهادة خبير من لجنة الأدوية التابعة للجمعية الطبية الألمانية. Sven G.Meuth: تلقى تكريمًا لإلقاء المحاضرات وتعويضات السفر لحضور الاجتماعات من Almirall ، Amicus Therapeutics Germany ، Bayer Health Care ، Biogen ، Celgene ، Diamed ، Genzyme ، MedDay Pharmaceuticals ، Merck Serono ، Novartis ، Novo Nordisk ، ONO Pharma ، Roche ، Sanofi-Aventis و Chugai Pharma و QuintilesIMS و Teva. يتم تمويل أبحاثه من قبل وزارة التعليم والبحث الألمانية (BMBF) ، Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) ، Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) ، Else Kröner Fresenius Foundation ، Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) ، German Academic Exchange Service ، Hertie مؤسسة ، مركز متعدد التخصصات للدراسات السريرية (IZKF) مونستر ، مؤسسة ألمانية لطب الأعصاب وأليكسيون ، ألميرال ، أميكوس ثيرابيوتيكس ألمانيا ، بيوجين ، دياميد ، فريزينيوس ميديكال كير ، جينزيم ، هيرز بورغدورف ، ميرك سيرونو ، نوفارتيس ، أونو فارما ، روش ، و تيفا.

توافر البيانات والمواد لا ينطبق.

الموافقة الأخلاقية لا ينطبق.

الموافقة على المشاركة لا ينطبق.

الموافقة على النشر لا ينطبق.

توافر رمز غير قابل للتطبيق.

مساهمات المؤلف NH: دراسة المفهوم والتصميم ، والحصول على البيانات ، وتحليل وتفسير البيانات ، وكتابة المخطوطة. LR: دراسة المفهوم والتصميم ، واكتساب البيانات ، وكتابة المخطوطة. النائب: مراجعة نقدية للمخطوطة للمحتوى الفكري. TR: مراجعة نقدية للمخطوطة للمحتوى الفكري. SP: مراجعة نقدية للمخطوطة للمحتوى الفكري. HW: مراجعة نقدية لمخطوطة المحتوى الفكري. SGM: دراسة المفهوم والتصميم ، مراجعة نقدية لمخطوطة المحتوى الفكري.

الوصول المفتوح تم ترخيص هذه المقالة بموجب Creative Commons Attribution-NonCommercial 4. 0 الترخيص الدولي ، الذي يسمح بأي استخدام غير تجاري والمشاركة والتكييف والتوزيع والاستنساخ بأي وسيط أو تنسيق ، طالما أنك تمنح الائتمان المناسب إلى المؤلف (المؤلفين) الأصليين والمصدر ، قم بتوفير ارتباط إلى ترخيص المشاع الإبداعي ، وبيان ما إذا تم إجراء تغييرات. يتم تضمين الصور أو مواد الطرف الثالث الأخرى الواردة في هذه المقالة في ترخيص المشاع الإبداعي الخاص بالمقال ما لم يُذكر خلاف ذلك في حد ائتمان المادة. إذا لم يتم تضمين المادة في ترخيص Creative Commons الخاص بالمقال وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به ، فستحتاج إلى الحصول على إذن مباشر من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذا الترخيص ، قم بزيارة http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.