الجزء 3: الأكتوزيد يقاوم إنترلوكين -1 - عمليات تقويضية مستحثة من خلال تعديل كينازات البروتين المنشط بالميتوجين ومسار الإشارات الخلوية NFκB

يتعارض Acteoside مع إنترلوكين -1 - عمليات تقويضية مستحثة من خلال تعديل كينازات البروتين المنشط بالميتوجين ومسار الإشارات الخلوية NFκB

HyangI Lim، 1 Do Kyung Kim، 1 Tae-Hyeon Kim، 1 Kyeong-Rok Kang، 1 Jeong-Yeon Seo، 1،2 Seung Sik Cho، 3 Younghee Yun، 4،5 Ye-yong Choi، 4،5 Jungtae Leem ، 4،5 Hyoun-Woo Kim، 6 Geon-Ung Jo، 6

Chan-Jin Oh ، 6 Deuk-Sil Oh ، 6 Hong-Sung Chun ، 2 و Jae-Sung Kim 1

اتصال:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساب: 008618081934791

1 معهد علوم الأسنان ، جامعة تشوسون ، جوانجو 61452 ، جمهورية كوريا

2 أقسام العلوم الطبية الحيوية ، جامعة تشوسون ، جوانجو 61452 ، جمهورية كوريا

3D قسم الطب الحيوي ، علوم تقارب الصحة والحياة ، BK21 Four ، كلية الصيدلة ، جامعة موكبو الوطنية ،

جيونام 58554 ، جمهورية كوريا

4 معهد تشونغ يون الطبي ، جوانجو 61949 ، جمهورية كوريا

5Research and Development Institute، CY Pharma Co.، Seoul 06224، Republic of Korea

6 معهد جيولانامدو لموارد الغابات ، ناجو ، جيولانامدو ، 58213 ، جمهورية كوريا

يجب توجيه المراسلات إلى Jae-Sung Kim ؛ js _ kim@chosun.ac.kr

تم استلامه في 2 يوليو 2020 ؛ تمت المراجعة في 15 فبراير 2021 ؛ تم القبول في 6 مارس 2021 ؛ تم النشر في 25 مارس 2021

المحرر الأكاديمي: Joël R. Drevet

حقوق النشر © 2021 HyangI Lim et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه ضمن CreativeCommonsAttributionLicense ،

التي تسمح بالاستخدام والتوزيع والاستنساخ غير المقيد بأي وسيلة ، بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح.

هشاشة العظام (OA) هي أكثر أمراض المفاصل التنكسية شيوعًا مع آلام المفاصل المزمنة الناتجة عن التنكس التدريجي للغضروف المفصلي في المفاصل الزليليّة.أكتوسيد، جليكوسيد ca eoylphenylethanoid glycoside ، له أنشطة بيولوجية مختلفة مثل مضادات الميكروبات ، ومضاد in-nadatory ، ومضاد للسرطان ، ومضادات الأكسدة ، و cytoprotective ، والتأثيرات العصبية. علاوة على ذلك ، تناوله عن طريق الفمأكتيوسيدبجرعة عالية لا يسبب سمية جينية. لذلك ، فإن الهدف من هذه الدراسة هو التحقق من التأثيرات المضادة للتقويضأكتيوسيدضد هشاشة العظام ومسار إشاراته المضادة للتقويض.أكتوسيدلم تقلل من قابلية خلايا الفئران L929 التي تستخدم في خلايا الفئران الطبيعية والخلايا الغضروفية الأولية للجرذان.أكتوسيدتصدت لـ IL -1 - فقدان البروتيوغليكان المستحث في الخلايا الغضروفية والغضروف المفصلي عن طريق قمع التعبير وتفعيل الإنزيمات المهينة للغضروف مثل مصفوفة البروتين المعدني- (MMP-) 13 و MMP -1 و MMP {{ 6}}. علاوة على ذلك ، قمع الأكتيوسايد التعبير عن الوسطاء الداخليين مثل سينثاز أكسيد النيتريك المحرض ، وانزيمات الأكسدة الحلقية -2 ، وأكسيد النيتريك ، والبروستاغلاندين E2 في الخلايا الغضروفية للفئران الأولية المعالجة بـ IL -1. بعد ذلك ، انخفض التعبير عن السيتوكينات الطليعية عن طريق الأكتوزيد في الخلايا الغضروفية للفئران الأولية التي عولجت بـ IL -1. علاوة على ذلك ، لم يقم أكتوسايد فقط بقمع فسفرة كينازات البروتين المنشط بالميتوجين في الخلايا الغضروفية للفئران الأولية المعالجة بـ IL -1 ولكن أيضًا منع انتقال NFκB من العصارة الخلوية إلى النواة من خلال قمع الفسفرة. - تناول 5 و 10 مجم / كجم عن طريق الفمأكتيوسيدتضعف التدهور التدريجي للغضروف المفصلي في نموذج الفأر المصاب بالتهاب المفاصل الناتج عن زعزعة استقرار الغضروف المفصلي. تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن أكتيوسيد هو عامل واعد محتمل مضاد للتقويض أو مكمل لتخفيف أو منع التنكس التدريجي للغضروف المفصلي.

الرجاء النقر هنا للجزء 2

أكتيوسيدفي cistanche يمكنتقوية جهاز المناعة

الإنزيمات المرتفعة المهينة للغضروف بما في ذلك MMP -1 و MMP -3 و MMP -13 و ADMITS -4 و ADAMTS -5 في uid الزليلي للمرضى الذين يعانون من OA الإنزيمات الرئيسية المسؤولة عن التدهور التدريجي للغضروف المفصلي من خلال تدهور الكولاجين ومكون ECM [26 ، 27]. ومن ثم ، فإن تثبيط تعبير MMP وتنشيطه يبدو استراتيجية علاجية جذابة لمنع وتخفيف التنكس التدريجي للغضروف المفصلي للحفاظ على الوظيفة الميكانيكية للمفاصل الزليليّة [26]. في هذه الدراسة ، قام Acteoside بشكل فعال بقمع التعبير وتفعيل الإنزيمات المهينة للغضروف في الخلايا الغضروفية للفئران الأولية المعالجة بـطليعيسيتوكين IL -1 كما هو موضح في الشكل 4. تشير هذه البيانات إلى أن الأكتوزيد قد يخفف من التنكس التدريجي للغضروف المفصلي عن طريق قمع تعبير وتنشيط الغضروف المفصلي في المفصل الزليلي مع الظروف التقويضية.

الفي ammatoryالوسطاء مثل iNOS و NO و COX -2 و PGE2 جزء لا يتجزأ من التسبب في أمراض الزراعة العضوية [28]. خاصة،طليعيتعمل السيتوكينات مثل IL -1 و TNF على تنظيم إنتاج NO و PGE2 من خلال زيادة iNOS و COX2 ، على التوالي ، في المفصل الزليلي مع OA [29 ، 30]. يمنع NO Upregulated تخليق مكونات ECM مثل النوع الثاني من الكولاجين والبروتيوغليكان. إلى جانب ذلك ، فإن زيادة PGE2 تمنع تكاثر الخلايا الغضروفية وتقلل من تخليق ECM [28]. ومن ثم قمعفي ammatoryقد يخفف الوسطاء من التنكس التدريجي للغضروف المفصلي من خلال تثبيط تقليل ECM في المفصل الزليلي باستخدام الزراعة العضوية. في هذه الدراسة ، قام Acteoside بشكل فعال بقمع تنظيمفي ammatoryالوسطاء كما هو موضح في الشكل 5. تشير هذه البيانات باستمرار إلى أن الإكتيوسيد قد يخفف من التنكس التدريجي للغضروف المفصلي من خلال قمع الوسطاء الداخليين في المفصل الزليلي مع الزراعة العضوية.

أكتيوسيدفيcistancheيمكن أن مكافحةالتهابات

علاوة على ذلك ، فإن الإفراط في التعبير عن السيتوكينات النفاذة عن طريق الغشاء الزليلي والخلايا الغضروفية هو عامل ممرض رئيسي في إمراض الزراعة العضوية. على وجه الخصوص ، يُعتقد أن التعبير عن السيتوكين الطليعي ينتج عن الغشاء الزليلي في مرحلة بدء الزراعة العضوية. بالتتابع ، تنشط السيتوكينات الأولية المنتظمة الخلايا الغضروفية للتعبير عن تعبيرها الخاص وتجميع الإنزيمات المهينة للغضروف ، والكيموكينات ، والوسطاء المحيطين [31]. لذلك ، فإن قمع السيتوكينات المحفزة يمكن أن يمنع الزراعة العضوية ويمكن أن يخفف من التدهور التدريجي للغضروف المفصلي من خلال تثبيط السيتوكينات الأخرى المحظورة ، والوسطاء الداخليين ، والإنزيمات المهينة للغضروف. في هذه الدراسة ، منع الأكتوزيد إنتاج السيتوكينات البروتينية مثل CINC -2 ، CINC -3 ، CNTF ، fractalkine ، IL -1 ، IL -1 ، leptin ، MCP { {7}} و MIP -3 و -NGF في الخلايا الغضروفية للفئران الأولية المعالجة بـ IL -1 مقارنة بـ IL -1 وحده ، كما هو موضح في الشكل 6.

Gouze et al. ذكرت أن CINC -2 قد ازداد بشكل ملحوظ في الخلايا الغضروفية المعالجة بـ IL -1 على غرار دراستنا [32]. ومع ذلك ، أظهرت دراسة حديثة أن معالجة العمود الفقري للمدخلات المؤلمة تتغير بشكل وثيق أثناء التسبب في التهاب المفاصل [33]. فيما يتعلق بألم المفاصل ، تم تنظيم CINC -2 و CINC -3 بشكل ملحوظ في القرن الظهري الفقري لحيوانات الزراعة العضوية المتولدة عن طريق الحقن داخل المفصل ل iodoacetate أحادي الصوديوم في مفصل الركبة [34 ، 35]. على الرغم من أن الدور الفيزيولوجي المرضي لـ CINC -2 و CINC -3 في التسبب في التهاب المفاصل الروماتويدي لا يزال غير معروف إلى حد كبير ، تشير هذه الدراسات إلى أن التعبير عن CINC -2 و CINC -3 في ظهر العمود الفقري قد يرتبط القرن في ظروف الزراعة العضوية ارتباطًا وثيقًا بتطور آلام المفاصل أثناء التسبب في التهاب المفاصل.

CNTF ، وهو عامل عصبي متعدد القدرات ويرتبط بعائلة السيتوكينات التي تتضمن IL -6 و IL -11 وعائلة مثبطات اللوكيميا والأونكوستاتين ، وترتبط وإشارات للحفاظ على توازن العظام من خلال مستقبل gp130 الوحدة الفرعية [36]. على الرغم من أن الوظيفة البيولوجية لـ CNTF لا تزال غير معروفة إلى حد كبير في الزراعة العضوية ، فقد أظهرت الدراسات الحديثة أن إشارات CNTF-gp130 قد تترافق مع إعادة تشكيل العظام المرضية الواضحة في التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) ، وأمراض اللثة ، واعتلال المفاصل الفقاري ، و OA من خلال تنظيم التباين و نشاط بانيات العظم وخلايا العظم والخلايا الغضروفية [36]. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت دراسة حديثة أن -NGF ، وهو عامل عصبي متورط في

تم تنظيم التنظيم الفسيولوجي للخلايا العصبية في الدم والسائل الزليلي في مرضى الزراعة العضوية [37]. ومع ذلك ، أفادت العديد من الدراسات أن الحصار المفروض على NGF يقلل من آلام التهاب المفاصل [38-40]. لذلك ، لا تعتبر العوامل المؤثرة على الأعصاب بما في ذلك CNTF و NGF عوامل خطر مسببة للأمراض لتطور الزراعة العضوية فحسب ، بل توفر أيضًا الارتباط العصبي بين التنكس التدريجي للغضروف المفصلي وتطور آلام الزراعة العضوية المزمنة. علاوة على ذلك ، فقد تم اعتباره جزيء استهداف علاجي لتقليل آلام التهاب المفاصل المزمن.

يتم التعبير عن Fractalkine المعروف أيضًا باسم chemokine CX3CL1 بشكل كبير في كل من الخلايا الغضروفية المفصلية للإنسان البالغ والفئران المعالجة بـ IL -1 [41 ، 42]. أفادت الدراسات الحديثة أن fractalkine يعزز التعبير عن MMP - 3 من خلال مسارات الإشارات الخلوية CX3CR1 و c-Raf و MEK و ERK و NFκB في النسيج الزليلي الذي تم الحصول عليه من مرضى الزراعة العضوية [43]. علاوة على ذلك ، كشف تحليل مثيلة الحمض النووي على نطاق الجينوم في الخلايا الغضروفية OA أن الجين الفركتلكين لم يكن ميثيلًا فحسب ، بل كان مرتبطًا باستمرار بتعبير الرنا المرسال الخاص به [44]. MCP -1 ، وهو عضو في عائلة chemokine للحث على الانفعالات ، ويؤدي إلى الانجذاب الكيميائي ، والهجرة عبر البطانة للوحيدات إلى الآفة الداخلية. في الآونة الأخيرة ، أفاد Xu et al. ، أن محور MCP -1 ومستقبلات chemokine (CC motif) 2 متورطان في تدهور الغضروف المفصلي من خلال التعبير عن MMP -13 وزيادة موت الخلايا المبرمج OA [45]. علاوة على ذلك ، يتم التعبير عن MIP -3 أيضًا باسم chemokine CCL20 بكثرة في الغضروف المفصلي للمرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل ويزيد من التدهور التدريجي للغضروف المفصلي من خلال التعبير عن الإنزيمات المهينة للغضروف مثل MMP -1 و MMP -3 ، في وسيط ammatory مثل pge2 ، و proin arin ammatory cytokine il -6 [46]. ومن ثم ، فإن المواد الكيميائية مثل fractalkine و MCP -1 و MIP -3 تم اعتبارها أيضًا عامل خطر فيزيولوجيًا مرضيًا لبدء تطور الزراعة العضوية.

اللبتين هو هرمون ببتيد ينتمي إلى الأديبوكينات ، وهي السيتوكينات التي تفرزها الأنسجة الدهنية [47]. أفادت الدراسات الحديثة أن مستوى اللبتين لا يرتفع بشكل ملحوظ في جسم الإنسان المصاب بالسمنة فحسب ، بل يزداد أيضًا في المصل وفي السائل الزليلي الذي تم جمعه من مرضى الزراعة العضوية المرتبط بشدة التهاب المفاصل [48]. ومن ثم ، اقترحت الدراسات الحديثة أن تعبيرات اللبتين ومستقبلاته قد تم اعتبارها بشكل إيجابي كعامل خطر مرتبط بتطور الزراعة العضوية [49-51]. [52] تعتبر عائلة IL -1 ، بما في ذلك IL -1 و IL -1 ، أكثر السيتوكينات الرئيسية المرتبطة بإحداث الزراعة العضوية التي تحفز عملية التقويض الداخلية جنبًا إلى جنب مع عوامل تقويضية أخرى مثل مثل الشيخوخة والسمنة وإصابات المفاصل [53]. بشكل عام ، يرتفع مستوى عائلة IL -1 في السائل الزليلي والغشاء الزليلي والغضروف المفصلي والعظم تحت الغضروف في المفصل الزليلي للمرضى المصابين بالتهاب المفاصل [54]. بعد أن ترتبط عائلة IL -1 بمستقبلاتها ، فإنها تظهر التدهور التدريجي للغضروف المفصلي من خلال التعبير عن السيتوكينات الأخرى ، والكيموكينات ، وجزيئات الالتصاق ، والوسطاء الذكوريين ، والإنزيمات المهينة للغضروف من خلال فسفرة عوامل نسخ الإشارات الخلوية مثل NFκB و MAPKs [54]. كما هو مبين في الشكل 7 ، لم يقلل أكتوسيد الفسفرة في ERK1 / 2 و p38 و JNK فحسب ، بل منع أيضًا فسفرة NFκB في الخلايا الغضروفية للفئران الأولية المعالجة بـ IL -1. علاوة على ذلك ، يوضح الشكل 8 أن أكتيوسيد منع انتقال NFκB من العصارة الخلوية إلى النواة في الخلايا الغضروفية للفئران الأولية المعالجة بـ IL -1. لذلك ، تشير نتائجنا باستمرار إلى أن الأكتوزيد يقاوم تأثيرات IL -1 - التقويضية مثل التعبير عن الإنزيمات المهينة للغضروف وإنتاج السيتوكينات الأولية والوسطاء الداخليين من خلال تعطيل مسارات الإشارات الخلوية مثل MAPK و NFκB في الغضروفية الجرذ الأولية. في الآونة الأخيرة ، على غرار دراستنا ، Qiao et al. ذكرت أن أكتيوسيد يثبط الاستجابة الذكرية في الحيوانات التي يسببها الزراعة العضوية [55]. أظهروا قمع السيتوكينات الداخلية من خلال تعطيل مسار إشارات JAK / STAT في النسيج الزليلي لحيوانات الزراعة العضوية التي يسببها DMM والتي تم إعطاؤها حقنة داخل الصفاق من أكتيوسيد [55]. ومع ذلك ، لتقدير فعالية أكتيوسيد كمكمل وقائي للزراعة العضوية ، تم إعطاء أكتيوسيد شفوياً لحيوانات الزراعة العضوية المستحثة بـ DMM في هذه الدراسة. بعد ذلك ، تم تقييم تغير الغضروف المفصلي من الناحية النسيجية كما هو موضح في الشكل 9. أظهر تقييمنا النسيجي أن تناول أكتيوسيد عن طريق الفم يمنع باستمرار التنكس التدريجي للغضروف المفصلي من خلال تثبيط فقدان البروتيوغليكان في حيوانات الزراعة العضوية التي يسببها DMM.

5. الاستنتاجات

تشير نتائجنا إلى أن الأكتيوسايد قادر على الإعطاء عن طريق الفم ويمكن استخدامه كمكمل فعال لمنع أو التخفيف من الزراعة العضوية على أساس السلامة البيولوجية وتأثيرات مضادات التقويض ضد السيتوكينات الطليعية.

بيانات

توافر البيانات

البيانات المستخدمة لدعم نتائج هذه الدراسة متاحة من المؤلف المقابل عند الطلب.

الموافقة الأخلاقية

تم عزل الخلايا الغضروفية الأولية للجرذان من الغضروف المفصلي للجرذ ({0}} مفاصل الركبة البالغة من العمر يوم واحد ؛ سبراغ داولي) ، وفقًا للبروتوكول (CIACUC 2019- A0027) المعتمد من قبل المؤسسة لجنة رعاية واستخدام الحيوان بجامعة تشوسون ، جوانجو ، جمهورية كوريا. لإنشاء حيوانات هشاشة العظام ، تم زعزعة استقرار الغضروف الإنسي (DMM) جراحيًا في مفاصل الركبة لفئران BALB / c (متوسط ​​وزن الجسم 19: 3 ± 0: 5 جم) وفقًا لإرشادات IACUC (CIACUC 2019- A0029).

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أنه لا يوجد تضارب في المصالح فيما يتعلق بنشر هذه المقالة.

مساهمات المؤلفين

أجرى HL و THK و KRK و JYS و HWK و GUJ اختبار الخلية ، والمقايسة خارج الجسم الحي ، في الجسم الحي باستخدام نموذج حيواني ، وإعداد البيانات ، وإعداد المخطوطة. نفذت DKK و SSC و YY و YYC و JTL و CJO و DSO و HSC تفسير البيانات وكتابتها ومراجعتها وتحريرها. قام JSK بتصميم وتنفيذ الإشراف والتحقيق والتحليل الرسمي والمسودة الأصلية والكتابة والمراجعة والتحرير. ساهم هيانغ ليم ودو كيونغ كيم بالتساوي في هذه الدراسة.

شكر وتقدير

تم دعم هذه الدراسة من قبل معهد تعزيز الحراجة الكوري (2019141A 00-1921- AB02) ، جمهورية كوريا.

أكتيوسيدفيcistancheيمكن أن يحسن جهاز المناعة

مراجع

[1] JS Di Chen و W. Zhao و T. Wang و L. Han و JL Hamilton و H.-J. Im، "Osteoarthritis: نحو فهم شامل للآلية المرضية" Bone Research، vol. 5 ، لا. 1 2017.

[2] G. Musumeci و FC Aiello و MA Szychlinska و M. Di Rosa و P. Castrogiovanni و A. العلوم ، المجلد. 16 ، لا. 12 ، ص 6093-6112 ، 2015.

[3] A. Ghouri and PG Conaghan ، "آفاق العلاجات في هشاشة العظام ،" Calci ed Tissue International ، 2020.

[4] B. Klimek ، "6 ′ -0- Apiosyl-verbascoside in the owers of mullein (أنواع Verbascum) ،" Acta Poloniae Pharmaceutica، vol. 53 ، لا. 2 ، الصفحات 137-140 ، 1996.

[5] F. Pardo، F. Perich، L. Villarroel، and R. Torres، "Isolation of verbascoside، an antimicrobial element of Buddleja globosa leaves،" Journal of Ethnopharmacology، vol. 39 ، لا. 3 ، ص. 221- 222 ، 1993.

[6] JG Henn ، L. ste uns ، nd de moura sperotto ، et al. 229 ، ص 145 - 156 ، 2019.

[7] M. Khullar، A. Sharma، A. Wani، et al.، "Acteoside يحسن الاستجابات الذكرية من خلال مسار NFkB في تلف الكبد الناجم عن الكحول" International Immunopharmacology، vol. 69 ، ص 109 - 117 ، 2019.

[8] TW Hwang، DH Kim، DB Kim et al.، "تأثير مضاد للسرطان التآزري من العلاج الكيميائي للورم الأرومي الدبقي القائم على الأكتوزيد والتيموزولوميد ،" المجلة الدولية للطب الجزيئي ، المجلد. 43 ، لا. 3 ، الصفحات من 1478 إلى 1486 ، 2019.

[9] X. Li، Y. Xie، K. Li et al.، "Antioxidation and cytoprotection of acteoside ومشتقاته: المقارنة والكيمياء الميكانيكية ،" Molecules ، vol. 23 ، لا. 2 ، ص. 498 ، 2018.

[10] M. Li و F. Zhou و T. Xu و H. Song و B. Lu ، "يحمي Acteoside من 6- تلف الخلايا العصبية الدوبامينية الناجم عن OHDA عبر مسار إشارات Nrf 2- ARE ، "الغذاء والسموم الكيميائية ، المجلد. 119 ، ص 6-13 ، 2018.

[11] LF Santos-Cruz، JG vila-Acevedo، D. Ortega-Capitaine، et al.، "Verbascoside ليس سامًا وراثيًا في تقاطعات ST و HB لاختبار بقعة جناح ذبابة الفاكهة ، ومكونه حمض ca eic يقلل من معدل الطفرات العفوية في الصليب ST ، "Food and Chemical Toxicology ، vol. 50 ، لا. 3-4 ، الصفحات من 1082 إلى 1090 ، 2012.

[12] K. Negoro ، S. Kobayashi ، K. Takeno ، K. Uchida ، and H. Baba ، "E ect of osmolarity on glycosaminoglycan and cell metabolism of the chondrocyte arical chondrocyte under the three-dimensional culture system، Clinical and Experimental Rheumatology، Clinical and Experimental Rheumatology، المجلد. 26 ، لا. 4 ، ص 534-541 ، 2008.

[13] JS You ، IA Cho ، KR Kang ، et al. 40 ، لا. 1 ، ص 79-91 ، 2017.

[14] C. Pauli، R. Whiteside، FL Heras، et al.، "مقارنة أنظمة تقييم أمراض الأنسجة الغضروفية على مفاصل الركبة البشرية في جميع مراحل تطور هشاشة العظام ،" هشاشة العظام والغضاريف ، المجلد. 20 ، لا. 6 ، ص 476-485 ، 2012.

. 9 ، لا. 1 ، ص. 94 ، 2008.

[16] C. Corciulo و BN Cronstein ، "Signaling of the purinergic system in the Joint" Frontiers in Pharmacology، vol. 10 ، ص. 1591 ، 2019.

[17] تي نيوجي ، "علم الأوبئة وتأثير الألم في هشاشة العظام ،" هشاشة العظام والغضاريف ، المجلد. 21 ، لا. 9 ، الصفحات 1145-1153 ، 2013.

[18] قاعة AC ، "دور مورفولوجيا الخلايا الغضروفية وحجمها في التحكم في الآثار المترتبة على النمط الظاهري لهشاشة العظام وإصلاح الغضروف وهندسة الغضاريف ،" تقارير أمراض الروماتيزم الحالية ، المجلد. 21 ، لا. 8 ، ص. 38 ، 2019.

[19] DJ Leong، JA Hardin، NJ Cobelli، and HB Sun ، "النقل الميكانيكي وسلامة الغضروف ،" حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم ، المجلد. 1240 ، لا. 1 ، ص 32 - 37 ، 2011.

[20] M. Kapoor، J. Martel-Pelletier، D. Lajeunesse، JP Pelletier، and H. Fahmi، "Role of proin-Ammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis،" Nature Reviews Rheumatology، vol. 7 ، لا. 1 ، ص 33-42 ، 2011.

[21] Y. Henrotin و A. Mobasheri ، "المنتجات الطبيعية لتعزيز صحة المفاصل وإدارة هشاشة العظام ،" Current Rheumatology Reports ، المجلد. 20 ، لا. 11 ، ص. 72 ، 2018.

[22] J. He، XP Hu، Y. Zeng، et al.، "Advanced Research on acteoside for chemistry and bioactivities،" Journal of Asian Natural Products Research، vol. 13 ، لا. 5 ، ص 449-464 ، 2011.

[23] L. Xiong، S. Mao، B. Lu et al.، "مستخلص Osmanthus fragrans و acteoside يحمي من الشيخوخة التي يسببها د-galactose في نموذج فأر ICR ،" Journal of Medicinal Food ، المجلد. 19 ، لا. 1 ، ص 54-61 ، 2016.

[24] A. Perucatti ، V. Genualdo ، A. Pauciullo ، وآخرون ، "لا تكشف الاختبارات الوراثية الخلوية عن أي سمية في الخلايا الليمفاوية للأرانب (Oryctolagus cuniculus ، 2n =44) التي تتغذى في وجود فيرباسكوسايد و / أو الليكوبين ، "الغذاء والسموم الكيميائية ، المجلد. 114 ، ص 311 - 315 ، 2018.

[25] NG Thielen ، PM van der Kraan ، و AP van Caam ، "مسار إشارات TGFbeta / BMP في استتباب الغضروف ،" الخلية ، المجلد. 8 ، 2019.

[26] E.-SE Mehana و AF Khafaga و SS El-Blehi ، "دور البروتينات المعدنية المصفوفة في التسبب في التهاب المفاصل: مراجعة محدثة ،" علوم الحياة ، المجلد. 234 ، 2019.

[27] C. Thorson ، K. Galicia ، A. Burleson ، et al. ، "Matrix metalloproteinases ومثبطاتهم وبروتيوغليكان 4 في المرضى الذين يخضعون لعملية تقويم مفاصل كاملة ،" Clinical and Applied Thrombosis / Hemostasis، vol. 25 ، 2019.

[28] YY Chow و K.-Y. الذقن ، "دور in -ammation في التسبب في هشاشة العظام" ، وسطاء في in -ammation ، المجلد. 2020 ، معرف المقال 8293921 ، 19 صفحة ، 2020.

[29] K. Sasaki و T. Hattori و T. عامل في الخلايا الغضروفية المفصلية في الأرانب المستزرعة ، "مجلة الكيمياء الحيوية ، المجلد. 123 ، لا. 3 ، ص 431-439 ، 1998.

[30] R. Googs و SD Carter و G. Schulze-Tanzil و M. Shakibaei و A. 166 ، لا. 2 ، ص 140 - 158 ، 2003.

. 85 ، ص 81-90 ، 2016.

[32] J.-N. Gouze ، E. Gouze ، MP Popp ، وآخرون ، "الجلوكوزامين الخارجي يحمي الخلايا الغضروفية عالميًا من التأثيرات المفصلية لـ IL -1 beta" Arthritis Research & Therapy، vol. 8 ، لا. 6 ، ص. R173 ، 2006.

[33] آر إكس زانج ، ك. رين ، و ر. دوبنر ، "آليات ألم هشاشة العظام: دراسات أساسية في النماذج الحيوانية ،" هشاشة العظام والغضاريف ، المجلد. 21 ، لا. 9 ، ص 1308-1315 ، 2013.

[34] HJ I'm، JS Kim، X. Li et al.، "تغيير الخلايا العصبية الحسية واستجابة العمود الفقري لنموذج تجريبي لآلام التهاب المفاصل" Arthritis and Rheumatism، vol. 62 ، لا. 10 ، ص 2995 - 3005 ، 2010.

[35] F. Wu ، R. Zhang ، X. Shen ، and L. Lao ، "دراسة أولية عن الحد من الألم من التهاب مفاصل الركبة أحادي الصوديوم الناجم عن iodoacetate في الجرذان عن طريق الكى بليزر ثاني أكسيد الكربون ،" الطب التكميلي والبديل القائم على الأدلة ، المجلد. 2014 ، معرف المقالة 754304 ، 7 صفحات ، 2014.

[36] NA Sims and NC Walsh ، "السيتوكينات GP130 وإعادة تشكيل العظام في الصحة والمرض" ، تقارير BMB ، المجلد. 43 ، لا. 8 ، ص 513-523 ، 2010.

[37] C. Montagnoli، R. Tiribuzi، L. Crispoltoni، et al.، "-NGF و -NGF مستقبلات الانتظام في الدم والسائل الزليلي في هشاشة العظام" Biological Chemistry، vol. 398 ، لا. 9 ، الصفحات 1045-1054 ، 2017.

[38] M. Miyagi ، T. Ishikawa ، H. Kamoda ، et al. ، "فعالية الجسم المضاد لعامل نمو الأعصاب في نموذج ألم التهاب مفاصل الركبة في الفئران ،" BMC Musculoskeletal Disorders ، المجلد. 18 ، لا. 1 ، ص. 428،2017.

[39] F. Berenbaum ، "استهداف عامل نمو الأعصاب لتخفيف الألم الناتج عن هشاشة العظام: ما الذي يمكن أن نتوقعه ؟،" Joint، Bone، Spine، vol. 86 ، لا. 2 ، ص. 127-128 ، 2019.

[40] RE Miller و JA Block و AM Malfait ، "حصار عامل نمو الأعصاب لإدارة آلام التهاب المفاصل العظمي: ما الذي يمكن أن نتعلمه من التجارب السريرية والنماذج قبل السريرية؟" الرأي الحالي في أمراض الروماتيزم ، المجلد. 29 ، لا. 1 ، ص 110 - 118 ، 2017.

[41] LJ Sandell و X. Xing و C.Franz و S. Davies و LW Chang و D. Patra ، "التعبير الغزير عن الجينات الكيميائية بواسطة الخلايا الغضروفية المفصلية البشرية البالغة ردًا على IL -1 بيتا ،" هشاشة العظام والغضاريف ، المجلد. 16 ، لا. 12 ، ص 1560-1571 ، 2008.

[42] Ia Cho ، Th Kim ، H. Lim ، et al. 42 ، لا. 4 ، ص 1426-1440 ، 2019.

[43] SM Hou ، CH Hou ، و JF LiU ، "CX3CL1 تعزيز الإنتاج MMP -3 عبر مسار CX3CR1 و C-RAF و MEK و ERK و NF-κBSISCINALING ، المجلد. 19 ، لا. 1 ، ص. 282 ، 2017.

[44] L. Zhao ، Q. Wang ، C. Zhang ، و C. Huang ، "تحليل مثيلة الحمض النووي على نطاق الجينوم للخلايا الغضروفية المفصلية يحدد جينات TRAF1 و CTGF و CX3CL1 على أنها ناقصة الميثيل في هشاشة العظام ،" Clinical Rheumatology ، vol. 36 ، لا. 10 ، ص 2335–

2342, 2017.

[45] Y.-k. Xu و Y. Ke و B. Wang و J.-h. لين ، "دور محور مستقبل MCP -1- CCR2 ligand-receptor في تدهور الخلايا الغضروفية وتطور المرض في التهاب مفاصل الركبة ،" Biological Research ، vol. 48 ، لا. 1 ، ص. 64 ، 2015.

[46] ن. علاء الدين ، ج. أنطونيو ، إم موسى ، وآخرون. 64 ، لا. 9 ، ص 721-731 ، 2015.

[47] MW Hamrick، S. Herberg، P. Arounleut، et al. ، "يزيد اللبتين الأديبوكيني من كتلة العضلات والهيكل العظمي ويغير بشكل كبير تعبير ميرنا للعضلات الهيكلية في الفئران المسنة ،" اتصالات أبحاث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية ، المجلد. 400 ، لا. 3 ، ص 379-383 ، 2010.

[48] ​​JH Ku ، CK Lee ، BS Joo ، وآخرون ، "ارتباط تركيزات الليبتين السائل الزليلي مع شدة التهاب المفاصل ،" Clinical Rheumatology ، vol. 28 ، لا. 12 ، ص 1431-1435 ، 2009.

[49] إم يان ، جيه زانج ، إتش يانج ، واي صن ، "دور اللبتين في هشاشة العظام ،" الطب (بالتيمور) ، المجلد. 97 ، لا. 14 ، المادة e0257 ، 2018.

[50] FPB Kroon ، AI Veenbrink ، R. de Mutsert ، وآخرون ، "دور اللبتين والأديبونكتين كوسيطين في العلاقة بين السمنة وهشاشة اليد والركبة ،" هشاشة العظام والغضاريف ، المجلد. 27 ، لا. 12 ، ص 1761-1767 ، 2019.

[51] YH Gao، CW Zhao، B. Liu، et al.، "تحديث عن الارتباط بين متلازمة التمثيل الغذائي والتهاب المفاصل العظمي وعن الدور المحتمل للبتين في هشاشة العظام ،" سيتوكين ، المجلد. 129 ، ص. 155043 ، 2020.

[52] AJ Acuna، LT Samuel، SH Jeong، AK Emara، and AFKamath، "Viscosupplementation for the hiposteoarthritis: هل المراجعة المنهجية لمقاييس النتائج التي أبلغ عنها المريض تدعم الاستخدام؟" Journal of Orthopedics، vol. 21 ، ص 137 - 149 ، 2020.

[53] J. 5 ، لا. 2 ، ص 77-94 ، 2013.

[54] P. Wojdasiewicz، Ł. A. Poniatowski ، و D. Szukiewicz ، "دور السيتوكينات المضادة للمضادات والمضادة في التسبب في هشاشة العظام" ، وسطاء في ammation ، المجلد. 2014 ، معرف المقالة 561459 ، 19 صفحة ، 2014.

[55] Z. Qiao ، J. Tang ، W. Wu ، J. Tang ، and M. Liu ، "يمنع Acteoside في استجابة ammatory عبر مسار إشارات JAK/STAT في الفئران العظمية المفاجئة ،" BMC Exmentary Medicine ، المجلد. 19 ، لا. 1 ، ص. 264 ، 2019.