جزء مضادات الأكسدة الحفازة في الكلى

خلاصة

يرتبط الأكسجين التفاعلي والنيتروجين التفاعلي ارتباطًا وثيقًا بإصابة الكلى ، بما في ذلك إصابة الكلى الحادة ، وأمراض الكلى المزمنة ، واعتلال الكلية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم ، واعتلال الكلية السكري. لذلك فإن مضادات الأكسدة مهمة في علاج أمراض الكلى. تُعرَّف مضادات الأكسدة التحفيزية على أنها تحاكي الجزيئات الصغيرة للأنزيمات المضادة للأكسدة مثل ديسموتاز الفائق ، والكتلاز ، والجلوتاثيون بيروكسيديز ، وبعضها يعمل على إزالة السموم من بيروكسيدات الدهون والبيروكسينيتريت. ثبت أن العديد من مضادات الأكسدة الحفازة فعالة في العديد من نماذج الأمراض المختبرية والحيوية المرتبطة بالإجهاد التأكسدي ، بما في ذلك أمراض الكلى. تستعرض هذه المقالة دور إنزيمات مضادات الأكسدة في أمراض الكلى ، وتصنيف مضادات الأكسدة المحفزة ، واستخدامها حاليًا في أمراض الكلى.

الكلمات الدالة

الكاتلاز. الجلوتاثيون بيروكسيديز؛ ديسموتاز الفائق مضادات الأكسدة الحفازة. كلية؛فوائد Cistanche.

انقر هنا للحصول علىآثار Cistanche على الكلى

مقدمة

يصف الإجهاد التأكسدي عدم التوازن بين تكوين المواد التفاعلية والدفاع عن مضادات الأكسدة عند اضطراب إشارات الأكسدة والاختزال أو الضرر الجزيئي. أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وأنواع النيتروجين التفاعلي (RNS) هي منتجات ثانوية سامة لعملية التمثيل الغذائي للأكسجين الأساسي في الكائنات الحية. وتشمل هذه الجذور الحرة الأكسيد الفائق (O₂-) ، بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂) ، وأكسيد النيتريك (NO-) ، وجذور الهيدروكسيل (OH-) ، والبيروكسينيتريت (ONOO-) ، وجذور البيروكسيل الدهني (LOO-). أثناء التنفس ، داخل الخلايا O₂- يتم إنتاجه داخليًا في الميتوكوندريا ، ويتم إنتاج ROS بواسطة معقدات في سلسلة نقل الإلكترون وعن طريق مستقلبات الأكسجين الجزيئي المتكونة جزئيًا في النظم البيولوجية. يحدث الإنتاج المفرط لـ ROS من خلال تنشيط إنزيمات مؤكسدة محددة ، بما في ذلك نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد فوسفات (NADPH) أوكسيديز (NOX) ، أوكسيديز الزانثين ، سينثيز أكسيد النيتريك غير المنفصل (NOS) ، واستقلاب حمض الأراكيدونيك الإنزيمات الخلوية. والكربوهيدرات والحمض النووي ، مما يؤدي في النهاية إلى خلل في الوظائف الخلوية. لذلك ، فقد تم اعتبارهم منظمات مهمة في العديد من مسارات الإشارات الخلوية منذ العصور المبكرة (الشكل 1). آليات الدفاع المضادة للأكسدة معقدة ومجزأة ويمكن أن تنظم بشكل مستقل مستويات ROS في السيتوبلازم والميتوكوندريا والنواة. في الأنظمة الحية ، يتم تنظيم مستويات ROS بواسطة مجموعة متنوعة من الإنزيمات المضادة للأكسدة ، بما في ذلك ديسموتاز الفائق (SOD) ، الكاتلاز (CAT) ، الجلوتاثيون بيروكسيديز (GPx) ، البيروكسيروكسين (Prx) ، Thioredoxin (Trx) ، وأكسيداز السيتوكروم.

الشكل 1. نظرة عامة تخطيطية للمصادر الذاتية للإجهاد التأكسدي والتفاعلات المضادة للأكسدة في تلف الكلى. تنتج مصادر الإجهاد التأكسدي الخارجية (العوامل البيئية مثل تلوث الهواء والماء والتدخين والأدوية والإشعاع) والداخلية (عمليات التمثيل الغذائي الطبيعية في الكائنات الحية) أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). داخليًا ، يتم إنشاء ROS كمنتجات للتفاعلات الكيميائية الحيوية في الميتوكوندريا (نظام النقل الإلكتروني ؛ ETS) ، غشاء البلازما ، السيتوبلازم (بما في ذلك البيروكسيسومات والليزوزيمات) ، وغشاء الشبكة الإندوبلازمية. إن الميتوكوندريا ETS ، فوسفات الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NADPH) أوكسيديز ، زانثين أوكسيديز ، myeloperoxidase ، وأكسيد النيتريك البطاني (eNOS) هي المصادر الرئيسية لتكوين ROS الخلوي. التفاعل المهم في تكوين الجذور الحرة هو تفاعلات فنتون وفنتون الشبيهة لإنتاج ROS حيث يتفاعل Fe2 plus و Cu plus مع H2O2 لتكوين OH ، على التوالي. لحماية وإصلاح الضرر الجزيئي الناجم عن أنواع الأكسجين التفاعلية ، تستخدم الخلايا نظامًا دفاعيًا يتكون من مضادات الأكسدة الأنزيمية ، بما في ذلك ديسموتاز الفائق (SOD) ، والكتلاز ، والبيروكسيديز ، ومضادات الأكسدة غير الأنزيمية التي يصنعها نظام الجلوتاثيون. الموقع الرئيسي لتوليد O2 • هو الغشاء الداخلي للميتوكوندريا أثناء عمليات ETS. يتم تحلل H2O2 في الماء والأكسجين بواسطة SOD ، نظام الجلوتاثيون ، والكاتلاز ، بهذا الترتيب. يسبب ROS الزائد أكسدة الدهون ، وأكسدة النيترو ، وأكسدة الجليكول ، وتلف الحمض النووي المؤكسد ، والذي يمكن أن يتسبب معًا في تغيرات البروتين ، وتلف الحمض النووي ، والشيخوخة الخلوية ، والاستماتة. كل هذه التغييرات تؤدي في النهاية إلى تصلب الكبيبات والتليف النبيبي الخلالي.

يشارك الإجهاد التأكسدي في التسبب في العديد من أمراض الكلى ، بما في ذلك إصابة الكلى الحادة (AKI) ، وأمراض الكلى المزمنة (CKD) ، واعتلال الكلية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم ، واعتلال الكلية السكري. لذلك تعتبر مضادات الأكسدة أدوات فعالة في علاج أمراض الكلى. مضادات الأكسدة التحفيزية هي جزيئات صغيرة تحاكي إنزيمات مضادات الأكسدة المشابهة لـ SOD و CAT و GPx ، والتي يمكن أن يعمل بعضها كعوامل إزالة السموم لبيروكسيدات الدهون و ONOO-. نظرًا لأن هذه المركبات محفزة وليست مجرد كاسحات للجذور الحرة ، فإنها تظهر نشاطًا مضادًا للأكسدة أقوى من المكملات الغذائية الأخرى. تستعرض هذه الورقة دور إنزيمات مضادات الأكسدة في أمراض الكلى ، وتصنيف مضادات الأكسدة المحفزة ، والوضع الحالي لتطبيقها في أمراض الكلى.

إنزيمات مضادات الأكسدة وأمراض الكلى

تمتلك الخلايا آليات دفاعية مهمة مضادة للأكسدة لحماية نفسها من الضرر السام للجذور الحرة. يمكن أن يكون لمضادات الأكسدة مصادر داخلية أو خارجية ، مع توليف داخلي ينتج إنزيمات وجزيئات صغيرة أو نظام غذائي يوفر دفاعات خارجية مهمة. اعتمادًا على نشاطها ، يمكن تصنيف مضادات الأكسدة على أنها أنزيمية أو غير أنزيمية. مضادات الأكسدة الأنزيمية الرئيسية هي SOD و CAT و GPx. تشمل مضادات الأكسدة غير الإنزيمية الذاتية L -arginine و lipoic acid و coenzyme Q10 والميلاتونين والألبومين وحمض البوليك. تشمل مضادات الأكسدة الخارجية غير الأنزيمية عقاقير مثل حمض الأسكوربيك (فيتامين ج) وألفا توكوفيرول (فيتامين هـ) ومضادات الأكسدة الفينولية وزيت الليسيثين والأسيتيل سيستئين. توجد أيضًا العديد من أنظمة مضادات الأكسدة في الكلى لحماية أنسجة الكلى والخلايا المرتبطة بها من الإجهاد التأكسدي.

مكملات Cistanche

1. ديسموتاز الفائق وأمراض الكلى

الأنيون الجذري للأكسجين الفائق هو مادة ضارة ينتجها تقليل إلكترون واحد للأكسجين الجزيئي أثناء التنفس ، وهو نظام إنزيم مضاد للأكسدة الرئيسي ومعظم الكائنات الحية التي تعيش في وجود الأكسجين تعبر عن SOD واحد على الأقل. يسمح معدن يجند للموقع النشط بتصنيف SOD: النحاس والزنك SOD (Cu / Zn-SOD) والمنغنيز SOD (Mn-SOD) والحديد SOD (Fe-SOD) والنيكل SOD (NiSOD). SOD عبارة عن مجموعة من الإنزيمات المعدنية التي تحفز تفاعل الانقسام لإزالة سموم ROS ، والتي تحفز انقسام اثنين من O₂- لتوليد H.₂O₂والجزيئي O₂، والتي تتحلل إلى ماء وأكسجين بواسطة CAT.

يتم تقسيم SOD أيضًا إلى ثلاثة أشكال إسوية رئيسية وفقًا لتوطينها في المقصورات تحت الخلوية: SOD1 (Cu / Zn-SOD) ، SOD2 (Mn-SOD) ، و SOD3 (SOD خارج الخلية ، EC-SOD) ، والتي توجد عادة في الكلى يوجد SOD1 بشكل أساسي في فجوة السيتوبلازم والغشاء في الميتوكوندريا ، بينما يوجد SOD2 في الميتوكوندريا للخلايا حقيقية النواة. SOD3 هو Cu / Zn-SOD الذي يفرز في الفضاء خارج الخلية. من بين هذه الـ SODs الثلاثة ، يتوفر SOD1 بكثرة في معظم الأنسجة ، حيث يمثل 60-80 في المائة من نشاط SOD في الأوعية الدموية الكلوية وحوالي 30 في المائة من نشاط SOD في الأوعية الدموية الكلوية. كما يتم التعبير عن الـ SOD2 في معظم خلايا الأنسجة ، مثل المعدة والرئة وعضلات الهيكل العظمي والطحال والقلب والكبد والكلى والدماغ. يتم التعبير عن SD3 بشكل كبير في الأوعية الدموية والكلى والرئة والقلب. على الرغم من أن SOD1 يمثل أعلى نسبة من نشاط SOD الكلوي ، فإن التغيرات المرضية المرتبطة بنقص SOD2 ونقص SOD1 تكون أكثر حدة لأن ROS و RNS تتشكل بشكل رئيسي في الميتوكوندريا.

تلعب الأشكال الإسوية الثلاثة لـ SOD دورًا مهمًا في تطور ومغفرة أمراض الكلى المختلفة. تقدم العديد من الدراسات التجريبية دليلاً على أن إزالة الأحمق أو الإفراط في التعبير عنها عن طريق التلاعب الجيني أو الأدوية يمكن أن يغير الإجهاد التأكسدي وشدة المرض في AKI أو CKD. يؤدي استنفاد SOD1 إلى زيادة ملحوظة في الإشارات الكلوية بوساطة العامل النووي  ضوء السلسلة (NF-κB) وتلف الحمض النووي المؤكسد في الخلايا البائية المنشطة. في الواقع ، انخفضت وظائف الكلى بشدة بعد إصابة نقص التروية الكلوية - ضخه (I / R) في فئران SOD1 بالضربة القاضية ، كما أدى علاج SOD1 البشري المؤتلف إلى خفض كبير في ROS وتحسين وظائف الكلى عن طريق تقليل عامل نخر الورم (TNF) - والإنترلوكين (IL) { {7}} مستويات في الأنسجة المصابة الكلوية I / R. في الفئران المنفردة من انسداد الحالب (UUO) ، عزز نقص SOD1 ارتفاع ضغط الدم الحساس للملح والتليف الأنبوبي الخلالي ، بينما في الفئران المنفردة لانسداد الحالب (ب) ، أبطل SOD1 فرط التعبير أو علاج الفص الصدغي المزمن هذه النتائج. ينظم sOD1 أيضًا إعادة تشكيل الأوعية الدموية الدقيقة الكلوية ، وتفاعل الشريان الصغير ، والحساسية لأنجيوتنسين 2 (Ang II). أظهرت الفئران المصابة بالضربة القاضية في sOD1 ارتفاع ضغط الدم وانخفاض قطر الشريان الصغير الوارد أثناء تسريب Ang II ، في حين تم تخفيف هذه التغييرات في الفئران المعدلة وراثيًا SOD1. في اعتلال الكلية السكري ، تعزز المنتجات النهائية للجليكوزيل المتقدم (AGEs) الإجهاد التأكسدي من خلال توليد أكاسيد النيتروجين لـ ROS في الميتوكوندريا ، والتفاعلات بين AGEs ومستقبلات AGEs (RAGE) تعزز بدء الإشارات ذات الصلة. تعمل الإنزيمات المضادة للأكسدة ، مثل SOD و CAT ، على تثبيط إنتاج ROS بوساطة العمر. مقارنةً بالتحكم في الفئران المصابة بداء السكري ، أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا SOD1 ديسيبل / ديسيبل والفئران المعدلة وراثيًا SOD1 المعالجة بالستربتوزوتوسين STZ انخفاض في البيلة البروتينية ، وتحويل عامل النمو (TGF) - 1 وتعبيرات الكولاجين IV ، بالإضافة إلى تمدد مصفوفة الثايلاكويد وتقليل علامات الاكسدة.

تم الإبلاغ عن ضعف SOD2 لتفاقم الخلل الكلوي والتليف النبيبي الخلالي والالتهاب وموت الخلايا المبرمج الكلوي. Parajuli et al. وجدت أن SOD الخاص بالكلى 2- كان لديها كلى أخف وأصغر من الفئران من النوع البري مع زيادة الإجهاد التأكسدي والإصابة الأنبوبية ، بما في ذلك التوسع الأنبوبي البعيد ، وتكوين قالب البروتين ، وتورم الخلايا الظهارية الأنبوبية البعيدة. في إصابة I / R الكلوية ، تم تقليل تعبير SOD2 في الوحدة الكلوية البعيدة وتدهورت وظيفة الكلى في الفئران بالضربة القاضية SOD2 مقارنة بالفئران الضابطة. في نموذج الفئران من AKI الناجم عن التباين الإشعاعي ، أدت المعالجة المسبقة لـ SOD2 المؤتلف إلى زيادة كبيرة في نشاط SOD وتحسين وظائف الكلى والنخر الأنبوبي. بالإضافة إلى ذلك ، أدى اتباع نظام غذائي غني بالملح في الفئران التي تعاني من نقص في اللحم 2- إلى زيادة ملحوظة في ضغط الشرايين وإفراز الألبومين البولي من خلال زيادة أكاسيد النيتروجين وتفعيل NF-B. أظهرت دراسة أخرى أيضًا أن نقص SOD2 يؤدي إلى تفاقم الالتهاب الخلالي ويسرع من تصلب الكبيبات وإصابة الأنابيب الخلالي وارتفاع ضغط الدم الحساس للملح ، خاصة في الفئران المسنة. الآلية التي اقترحها هؤلاء المؤلفون لوظيفة الأوعية الدموية الدقيقة هي أن نقص SOD2 يزيد من O₂-- مستويات ويضعف التدفق وتوسع الأوعية الناجم عن ناهض في الشرايين المساريقية المعزولة.

الإفراط في الميتوكوندريا O₂- يرتبط الإنتاج وما يرتبط به من اختلال وظيفي في الميتوكوندريا بالإمراضية لاعتلال الكلية السكري. أبلغت العديد من التجارب عن انخفاض نشاط SOD2 في النماذج الحيوانية من اعتلال الكلية السكري من النوع 1 والنوع 2. في المقابل ، ذكرت دراسات أخرى عدم وجود فرق كبير في تعبير SOD2 بين الفئران المصابة بداء السكري وفئران التحكم. دوجان وآخرون وجدوا زيادة في نسبة الأكسجين التفاعلية (ROS) الكلوية في 2- الفئران المصابة بداء السكري التي تعاني من نقص في البروتينات السكرية ، لكنهم لم يعثروا على دليل على زيادة البيلة البروتينية أو توسع اللحمة الثايلاكويدية. وبالتالي ، فإن دور SOD2 في اعتلال الكلية السكري مثير للجدل وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد آلية نشاط SOD2 في اعتلال الكلية السكري.

كما هو الحال مع SOD1 و SOD2 ، استخدمت العديد من الدراسات نماذج حيوانية خروج المغلوب SOD3 لإثبات دور SOD3 في حماية أو تسريع الإصابة الكلوية استجابة للإجهاد التأكسدي. بعد قطع الشريان الكلوي في فئران SOD3 بالضربة القاضية ، يؤدي علاج Ang II إلى زيادة ضغط الدم ويؤدي إلى اختلال وظيفي في البطانة ، ويقلل علاج SOD3 المؤتلف بشكل انتقائي فئران خروج المغلوب لارتفاع ضغط الدم SOD3 [44 ضغط الدم. ذكرت دراسة أخرى أن SOD3 هو في الغالب مترجمة إلى النبيبات القريبة ومترجمة مع إرثروبويتين (EPO). مقارنةً بالحيوانات الضابطة ، أظهرت الفئران التي تعرضت لنقص الأكسجين SOD3 خروج المغلوب زيادة أقل في مستويات EPO وتراكمًا أقل لعامل الإزاحة النووية (HIF) -1. تمشيا مع هذه النتيجة ، أدى حذف SOD3 إلى تأخير استعادة تدفق الدم الكلوي بعد نقص التروية الكلوية وزيادة كبيرة في التنخر الأنبوبي وتشكيل الزهر الأنبوبي بعد إعادة التروية. كما أظهرت الفئران التي خرجت عن طريق خروج المغلوب من الصوديوم SO 3 زيادة في البيلة البروتينية والتليف الكلوي وإصابة البودوسيت بعد علاج الأدرياميسين ، وهو نموذج تجريبي للبؤر البؤري. تصلب الكبيبات القطاعي (FSGS) ، وهو اكتشاف مرتبط بمسار إشارات NOX2 و -catenin ارتبط بتنظيم مسارات إشارات NOX2 و -catenin. وبالتالي ، يلعب SOD3 دورًا مهمًا في حماية الكلى في مجموعة متنوعة من أمراض الكلى.

هيربا سيستانش

لتقييم دور الأشكال الإسوية SOD في اعتلال الكلية السكري ، Fijuta et al. قام بتقييم نشاط SOD والتعبير الإسوي لـ SOD في كلية نموذج فأر مصاب بداء السكري ووجدوا أن SOD1 و SOD3 قد تم تنظيمهما في الكلى المصابة بداء السكري ، لكن SOD2 لم يكن كذلك. أبلغت نفس المجموعة عن استخدام SOD 1- و 3- الفئران المصابة بداء السكري بالضربة القاضية لتأكيد الدور الفريد للأشكال الإسوية SOD في اعتلال الكلية السكري. وخلصوا إلى أنه في C57BL / 6- الفئران المصابة بداء السكري ، فإن نقص SOD1 ولكن ليس نقص SOD3 يزيد الكلى O ويسبب إصابة كلوية كبيرة - وأن SOD1 يلعب دورًا أكثر بروزًا من SOD3 في التسبب في مرض السكري اعتلال الكلية. ومع ذلك ، فقد أشارت الدراسات الحديثة إلى دور مستقل لـ SOD3 في الحماية من اعتلال الكلية السكري. أظهرت دراستنا أن تعبير SOD3 في المناطق الكبيبية والأنبوبية للفئران ديسيبل / ديسيبل قد زاد بشكل كبير بعد مكملات SOD3 البشرية المؤتلفة. في النماذج الحيوانية من اعتلال الكلية السكري من النوع 1 والنوع 2 ، حسنت مكملات SOD3 البشرية المؤتلفة من التعبير عن SOD3 عن طريق تثبيط الفسفرة لـ ROS والكيناز خارج الخلية الذي ينظم الإشارة (ERK) 1/2 أو داخل الكلى 5 '- أمبير المنشط البروتين كيناز-بيروكسيسوم التكاثر - تنشيط مُنشط مُنشط للمستقبلات (PGC) -1 - العامل النووي الكريات الحمر 2- العامل المرتبط (Nrf) 2 لمسارات الإشارات لتحسين اعتلال الكلية السكري. لذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من التجارب لتوضيح الدور المستقل لـ SOD3 في حماية اعتلال الكلية السكري.

2. كاتلاز وأمراض الكلى

CAT عبارة عن بروتين متجانس يحتوي على 240 كيلو دالتون هيم يقع بشكل رئيسي في البيروكسيسوم ويتواجد بكثرة في الكبد والرئة والكلى. في الكلى ، يتم توزيع CAT بشكل أساسي في السيتوبلازم للأنابيب القريبة من قشرة المسعفين ويتم التعبير عنها بشكل أقل في الأنابيب القريبة من القشرة السطحية. من ناحية أخرى ، لا توجد CAT في الكبيبات ، أو الأنابيب البعيدة ، أو الضمانات الخاصة بـ Hench ، أو قنوات التجميع ، ويؤدي نقص CAT إلى زيادة التعبير عن ROS في الميتوكوندريا وتلف وظيفي في الميتوكوندريا. CAT يقلل H2O2 الذي تنتجه SOD إلى الأكسجين والماء. على الرغم من أن CAT فعالة في تقليل H2O2 ، إلا أن دورها في تنظيم H2O2 قد لا يكون مركزيًا ، حيث أنه يقع بشكل أساسي في البيروكسيسوم.

تم الإبلاغ عن نقص CAT لزيادة التليف الأنبوبي الخلالي ومنتجات بيروكسيد الدهون من الآفات tubulointerstitial في الفئران UUO. كوباياشي وآخرون أظهر أن CAT يقلل من وظائف الكلى ويسرع التليف الكلوي التدريجي عن طريق تنظيم الانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة للكلى المتبقية في 5/6 الفئران المصابة بالكلية. علاوة على ذلك ، بالمقارنة مع الفئران من النوع البري ، أنتجت الفئران المعالجة بالأدرياميسين مع فقدان الدم بيلة بروتينية شديدة ، وتصلب كبيبات متسارع وتليف نبيبي خلالي ، وزيادة تراكم بيروكسيد الدهون.

في اعتلال الكلية السكري ، أدى الإفراط في التعبير عن CAT القريب الخاص بالنبيبات في الفئران المصابة بداء السكري التي عولجت بـ STZ وفئران ديسيبل / ديسيبل إلى تثبيط إنتاج ROS الكلوي والتليف الخلالي الأنبوبي ومولد الأنجيوتنسين الموهن ، و p53 ، و Bcl {4}} المرتبط بالبروتين x (BAX) ) التعبير الجيني. تمشيا مع هذه الدراسات ، أدى الإفراط في التعبير عن CAT في فئران أكيتا إلى خفض ضغط الدم الانقباضي بشكل ملحوظ عن طريق تنظيم نظام الرينين-أنجيوتنسين داخل الكُلوي (RAS) ، وتعزيز الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) 2 ، وتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وتعبير مولد الأنجيوتنسين ، أو عن طريق تنشيط العامل النووي الكريات الحمر. 2- مسار تأشير للعامل 2 (Nrf2) -heme أوكسيجيناز (HO) -1. Godin et al. استخدم CAT و / أو الفئران المعدلة وراثيًا الخاصة بالأنابيب القريبة لتأكيد ارتباط CAT والعمل RAS داخل الكلى في تطوير ارتفاع ضغط الدم وإصابة الكلى. أفاد باحث آخر أيضًا أن نقص CAT يسرّع اعتلال الكلية السكري عن طريق إضعاف التكوّن الحيوي للبيروكسيسوم / الميتوكوندريا وأكسدة الأحماض الدهنية. وبالتالي ، فإن CAT الذاتية لها دور وقائي مهم في اعتلال الكلية السكري عن طريق تنظيم RAS داخل الكلى واستقلاب البيروكسيسوم وتقليل الإجهاد التأكسدي.

3. الجلوتاثيون بيروكسيديز وأمراض الكلى

H آخر₂O₂ يقوم scavenger ، GPx ، بتحويل البيروكسيدات و OH- إلى مواد غير سامة عن طريق أكسدة الجلوتاثيون المختزل (GSH) إلى ثاني كبريتيد الجلوتاثيون (GSSG) ، والذي يتم بعد ذلك تقليله إلى الجلوتاثيون عن طريق اختزال الجلوتاثيون عبر NADPH. يتآزر GPx مع CAT لتحطيم H₂O₂إلى H.₂O ويؤكسد الجلوتاثيون ، والذي يتم تقليله بعد ذلك بواسطة اختزال الجلوتاثيون. يتطلب GPx GSH كمانح للهيدروجين لتقويض H.₂O₂الماء والأكسجين ويتطلب السيلينيوم (Se) كعامل مساعد للمشاركة في التفاعل مع البيروكسيدات.

GPx هو بروتين رباعي حيث يحتوي كل مونومر على ذرة Se في موقع الحفاز. يحتوي كل مونومر على سيلينوسيستين ، حيث تم استبدال الكبريت الموجود في السيستين بالسيلينيوم (R-SeH). طوال الدورة التحفيزية ، يتفاعل السيلينول (بروتين Se-) مع بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂أو بيروكسيد الهيدروجين الدهني ، LOOH) لإنتاج السيلينيت (بروتين- SeOH). يقوم حمض السيلينيوس بتجديد السيلينول عبر اثنين من GSHs ، والتي تتأكسد في النهاية إلى GSSG و LOOH. يتم تقليل LOOH إلى الكحول الدهني المقابل (LOH).

حتى الآن ، تم تحديد ثمانية أنواع مختلفة من GPx في الثدييات ؛ ومع ذلك ، فإن خمسة فقط من الأشكال الإسوية تحتوي على سيلينوسيستين وتتطلب استخدام الجلوتاثيون كعامل مساعد مختزل لتحفيز تقليل H2O2 و LOOH (GPx 1-4 و 6). في الكلى ، توجد كميات كبيرة من GPx في الأنابيب القريبة والبعيدة وخلايا العضلات الملساء في الشرايين الكلوية. من بين الأشكال الإسوية GPx ، يتم التعبير عن GPx1 و GPx4 بشكل رئيسي في خلايا podocytes وخلايا thylakoid ؛ يتم إنتاج GPx3 في الغشاء القاعدي للأنابيب القريبة والبعيدة للقشرة الكلوية ؛ لم يتم الكشف عن GPx2 و GPx5 في الكلى. GPx1 ، أقدم جين تم تحديده ، هو التعبير العالي ، وقد تم إثبات دوره في تقليل الإجهاد التأكسدي على نطاق واسع. يوجد GPx1 في الغالب في الكلى الطبيعية ويمثل 96 بالمائة من نشاط GPx الكلوي. إسبوزيتو وآخرون أظهر أن GPx1 يتم التعبير عنه بكثرة في الميتوكوندريا في القشرة الكلوية وأن نقص GPx1 يقلل من وزن الجسم ويؤدي إلى تفاقم التدهور الداخلي المعتمد على العمر في الوظيفة الخلوية الكلية. وبالتالي ، يُعتقد أن تنظيم GPx1 الكلوي يلعب دورًا رئيسيًا في حماية الكلى من الإجهاد التأكسدي.

مستخلص سيستانش

قامت العديد من الدراسات السابقة بتقييم التأثيرات الوقائية للكلية لـ GPx1 في أمراض الكلى. يؤدي تثبيط الجين GPx1 إلى تفاقم AKI الناجم عن الكوكايين عن طريق تثبيط مسار إشارات phosphoinositide (PI3K) -Akt لتنشيط مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 1 (AT1R). يخفف الإفراط في التعبير الإجهاد التأكسدي و ROS للميتوكوندريا في الفئران المسنة عن طريق التخفيف من تصلب الكبيبات [74]. في اعتلال الكلية السكري ، كيو وآخرون. ذكرت أن مستويات البلازما والبول كان أقل بشكل ملحوظ في مرضى تصلب الكبيبات السكري مقارنة بالمرضى غير المصابين بالتصلب الكبيبي وأن تعبير GPx الكبيبي كان أقل في الجرذان المصابة بداء السكري مقارنة بالفئران العادية. ومع ذلك ، أظهرت الفئران المصابة بداء السكري التي تعاني من نقص GPx {{10} مستويات مماثلة من الضرر التأكسدي ، والتلف الكبيبي ، والتليف الكلوي مثل الفئران المصابة بداء السكري ، ولم يتم تعويض نقص GPx1 داخليًا عن طريق الزيادات في CAT أو الأشكال الإسوية لـ GPx الأخرى خلال المراحل المبكرة من مرض السكري اعتلال الكلية. لم يترافق نشاط GPx المحسن وكربوكسيل GPx مع زيادة تعبير GPx في كليتي الفئران الصغيرة المصابة بداء السكري. لم يختلف تعبير ونشاط GPx1 و GPx4 في كليتي الفئران المصابة بالسكري وغير المصابة بالسكري أيضًا. في المقابل ، Chew et al. أظهر أن نقص GPx1 زاد من البيلة البروتينية في الفئران المصابة بالضربة القاضية المزدوجة ApoE / GPx1 المصابة بداء السكري ، والتي ارتبطت بزيادة توسع مصفوفة الثايلاكويد الكبيبية وزيادة تنظيم وسطاء الالتهاب والتليف. لذلك ، لا يزال التأثير الوقائي للكلية لـ GPx1 في اعتلال الكلية السكري غير مؤكد.

GPx3 هو بروتين سيلين مضاد للأكسدة خارج الخلية ، يُعرف أيضًا باسم GPx البلازمي. يتم تصنيع GPx3 بشكل أساسي في التجويف الخارجي للقاعدة الكلوية ويرتبط بالغشاء القاعدي للخلايا الظهارية القشرية الكلوية. يرتبط GPx3 أيضًا بالغشاء القاعدي للخلايا الظهارية خارج الكلية في الجهاز الهضمي والرئة والبربخ عبر مجرى الدم. تشير هذه النتائج إلى أن نقص GPx3 الناجم عن إصابة الكلى قد يؤثر على الأعضاء البعيدة. في نموذج CKD المستحث جراحيًا ، يقلل نقص GPx3 بشكل كبير من البقاء على قيد الحياة ويعزز ضعف البطين الأيسر ، حيث يؤدي تراكم ROS إلى تفاقم الإشارات الالتهابية وتنشيط الصفائح الدموية. وبالتالي ، قد يلعب GPx3 دورًا مهمًا في الحديث المتبادل بين الكلى والأعضاء الأخرى.

في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن أن داء الفيروسات ، وهو موت خلوي مبرمج يعتمد على الحديد يتميز بتراكم هيدروبيروكسيدات الدهون إلى مستويات مميتة ، متورط في الفيزيولوجيا المرضية للعديد من أمراض الكلى. يؤدي موت الخلايا عن طريق ربط وتعطيل نقص GPx4.GPx4 أيضًا إلى تفاقم القصور الكلوي الحاد عن طريق زيادة LOOH داخل الخلايا وتعزيز موت الخلايا المسببة للحديد ، مما يؤدي إلى تفاقم القصور الكلوي الحاد ؛ يبو ستاتين -1 يمنع إصابة الكلى التي يسببها استنفاد GPx4. أظهرت دراسة حديثة مستويات مرتفعة بشكل ملحوظ من الإنزيم المساعد أسيل أ سينثيز طويل السلسلة 4 (ACSL4) وانخفاض ملحوظ في مستويات GPx4 في الفئران المصابة بداء السكري ، وتشير هذه النتائج إلى أن ترهل الحديد متورط في التسبب في اعتلال الكلية السكري [85] . حتى الآن ، لم يكن هناك ارتباط بين GPx2 و GPx5 وأمراض الكلى.

مراجع

1. Sies، H. الأكسدة الإجهاد: مفهوم في بيولوجيا الأكسدة والاختزال والطب. الأكسدة بيول. 2015 ، 4 ، 180-183.

2. ميرفي ، النائب كيف تنتج الميتوكوندريا أنواع الأكسجين التفاعلية. بيوتشيم. 2009، 417، 1-13.

3 - شو ، إن. جيانغ ، إس. بيرسون ، بي بي ؛ بيرسون ، EAG ؛ لاي ، إي. باتزاك ، أ. أنواع الأكسجين التفاعلية في وظائف الأوعية الكلوية. اكتا فيسيول. 2020 ، 229 ، e13477.

4. وانغ ، واي. برانيكي ، ر. لا ، أ. هيكيمي ، س.فاروكسيد ديسموتازات: أدوار مزدوجة في التحكم في أضرار ROS وتنظيم إشارات ROS. J. خلية بيول. 2018 ، 217 ، 1915-1928.

5. اذهب ، YM ؛ جونز ، موانئ دبي تقسيم الأكسدة والاختزال في الخلايا حقيقية النواة. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 2008 ، 1780 ، 1273-1290.

6. Matés، JM؛ بيريز غوميز ، سي. Núñez de Castro، I. الأنزيمات المضادة للأكسدة والأمراض البشرية. كلين. بيوتشيم. 1999 ، 32 ، 595-603.

7 - إسبينوزا دييز ، سي ؛ ميغيل ، ف. مينريش ، د. كيتزمان ، تي. سانشيز بيريز ، ب. كاديناس ، إس. لاماس ، س.استجابات مضادات الأكسدة والتعديلات الخلوية للإجهاد التأكسدي. الأكسدة بيول. 2015 ، 6 ، 183–197.

8. شارما ، ك. السمنة ومرض الكلى السكري: دور الإجهاد المؤكسد وتوازن الأكسدة والاختزال. مضادات الأكسدة. إشارة الأكسدة والاختزال. 2016 ، 25 ، 208-216.

9. دينيس ، ج. م. Witting ، دور وقائي لمضادات الأكسدة في أمراض الكلى الحادة. العناصر الغذائية 2017، 9، 718.

10. إرازابال ، إم في ؛ توريس ، أنواع الأكسجين التفاعلي VE وإشارات الأكسدة والاختزال في أمراض الكلى المزمنة. خلايا 2020 ، 9 ، 1342.

11. راتليف ، ب. عبد المهدي و. باوار ، ر. ولين ، آليات أكسدة مرض التصلب العصبي المتعدد في إصابات الكلى وأمراضها. مضادات الأكسدة. إشارة الأكسدة والاختزال. 2016 ، 25 ، 119–146.

12. Day، BJ Catalytic Antioxidants: A Radical Approach to New Therapeutics. مضادات الأكسدة الحفازة بي جيه: نهج جذري للعلاجات الجديدة. اكتشاف المخدرات. اليوم 2004 ، 9 ، 557-566.

13. Mirończuk-Chodakowska، I.؛ Witkowska ، صباحا ؛ Zujko، ME مضادات الأكسدة الذاتية غير الأنزيمية في جسم الإنسان. حال. ميد. علوم. 2018 ، 63 ، 68-78.

14. Pisoschi، AM؛ بوب ، أ. دور مضادات الأكسدة في كيمياء الإجهاد التأكسدي: مراجعة. يورو. جيه ميد. تشيم. 2015 ، 97 ، 55-74.

15. Rouco، L .؛ غونزاليس نويا ، آم ؛ بيدريدو ، ر. مانييرو ، م. السعي وراء إكسير الحياة: التأثيرات المضادة للأكسدة في الجسم الحي لمجمعات Manganosalen. مضادات الأكسدة 2020، 9، 727.

16 - زيلكو ، إنديانا ؛ مارياني ، تي جيه ؛ عائلة Folz و RJ Superoxide Dismutase Multigene: مقارنة بين CuZn-SOD (SOD1) و Mn-SOD (SOD2) و EC-SOD (SOD3) الهياكل الجينية والتطور والتعبير. راديك مجاني. بيول. ميد. 2002 ، 33 ، 337-349.

17. Marklund ، SL نازع الأكسيد الفائق خارج الخلية وأنزيمات الإنزيمات الإنزيمية الأخرى في الأنسجة من تسعة أنواع من الثدييات. بيوتشيم. 1984، 222، 649–655.

18. Van Remmen، H.؛ سلفادور ، سي. يانغ ، ح. هوانغ ، تي تي ؛ ابشتاين ، سي جيه ؛ ريتشاردسون ، أ. توصيف حالة مضادات الأكسدة لفأر خروج المغلوب المنغنيز الفائق المنغنيز متغاير الزيجوت. قوس. بيوتشيم. بيوفيز. 1999 ، 363 ، 91-97.

19. شيبر ، م. Chandel ، وظيفة NS ROS في إشارات الأكسدة والاختزال والإجهاد التأكسدي. بالعملة. بيول. 2014 ، 24 ، R453-R462.

20- برزوسكا ، ك. Sochanowicz ، ب. ؛ Siomek ، A. أولينسكي ، ر. Kruszewski ، M. التعديلات في التعبير عن الجينات المتعلقة بإشارات NFkappaB في الكبد والكلى للفئران التي تعاني من نقص CuZnSOD. مول. خلية. بيوتشيم. 2011، 353، 151-157.

21- Siomek، A .؛ برزوسكا ، ك. Sochanowicz ، ب. ؛ جاكووسكي ، د. روزالسكي ، ر. فوكسينسكي ، م. Zarakowska ، E. ؛ Szpila ، أ. جوز ، ياء ؛ Bartlomiejczyk، T .؛ وآخرون. يؤدي نقص أكسيد النحاس والزنك الفائق Dismutase في الفئران إلى زيادة خاصة بالأعضاء في الحمض النووي التالف تأكسدًا ونشاط البروتين NF-kappaB1. اكتا بيوتشيم. بول. 2010 ، 57 ، 577-583.

22. Yamanobe، T .؛ أوكادا ، ف. يوتشي ، واي. أونوما ، ك. توميتا ، واي. فوجي ، ج. تدهور حالة نقص التروية / الفشل الكلوي الحاد الناجم عن ضخه الدم في SOD 1- الفئران الناقصة. راديك مجاني. الدقة. 2007 ، 41 ، 200-207.

23. يين ، م. ويلر ، دكتوراه في الطب ؛ كونور ، HD ؛ Zhong ، Z. ؛ Bunzendahl، H.؛ ديكالوفا ، أ. Samulski ، RJ ؛ شونهوفن ، ر. ميسون ، ر. سوينبيرج ، جا. وآخرون. جينات نازعة أكسيد النحاس والزنك الفائقة تخفف من الإصابة بنقص التروية وإعادة التروية في الكلى الجرذ. جيه. شركة نفرول. 2001 ، 12 ، 2691-2700.

24. Carlström، M.؛ براون ، RD ؛ سالستروم ، ياء ؛ لارسون ، إي. زيلمر ، م. ذبيحي ، س. إريكسون ، يو جيه ؛ يسبب نقص بيرسون ، AE SOD1 حساسية الملح ويزيد من ارتفاع ضغط الدم في موه الكلية. أكون. J. Physiol. ريجول. تكامل. شركات فيسيول. 2009 ، 297 ، R82-R92.

25. Carlström، M.؛ لاي ، إي. أماه ، ض. Steege، A .؛ باتزاك ، أ. إريكسون ، يو جيه ؛ لوندبيرج ، جو ؛ ويلكوكس ، سي إس ؛ بيرسون ، AE Superoxide Dismutase 1 يحد من إعادة تشكيل الأوعية الدموية الدقيقة الكلوية ويضعف استجابة الشرايين وضغط الدم للأنجيوتنسين 2 عن طريق تعديل التوافر الحيوي لأكسيد النيتريك. ارتفاع ضغط الدم 2010 ، 56 ، 907-913.

26- Cepas، V .؛ كولينو ، م. مايو ، جي سي ؛ Sainz، RM Redox Signaling and Advanced Glycation Endproducts (AGEs) في الأمراض المرتبطة بالنظام الغذائي. مضادات الأكسدة 2020، 9، 142.

27. DeRubertis، FR؛ كرافن ، بنسلفانيا ؛ ملحم ، MF ؛ صلاح ، توهين EM للإصابة الكلوية في الفئران ديسيبل / ديسيبل الإفراط في التعبير عن ديسموتاز الفائق: دليل على انخفاض تفاعل أكسيد الفائق وأكسيد النيتريك. داء السكري 2004 ، 53 ، 762-768.

28. كرافن ، بنسلفانيا ؛ ملحم ، MF ؛ فيليبس ، SL ؛ DeRubertis، FR الإفراط في التعبير عن Cu2 plus / Zn2 plus Superoxide Dismutase يحمي من الإصابات الكبيبية المبكرة لمرض السكر في الفئران المعدلة وراثيًا. داء السكري 2001 ، 50 ، 2114-2125.

29- كيتادا ، م. شو ، ياء ؛ أوغورا ، واي. مونو ، أنا. Koya ، D. خلل وظيفي في ديسموتاز المنغنيز الفائق والتسبب في أمراض الكلى. أمام. فيسيول. 2020 ، 11 ، 755.

30. Parajuli، N.؛ البحرية ، أ. سيمونز ، إس. سابا ، ح. ميتشل ، تي. شيميزو ، تي. شيراساوا ، ت. Macmillan-Crow ، جيل LA وتوصيف فأر خروج المغلوب من المنغنيز الخاص بالكلى. راديك مجاني. بيول. ميد. 2011 ، 51 ، 406-416.

31- باراجولي ، ن. MacMillan-Crow، LA دور انخفاض أكسيد المنغنيز الفائق Dismutase في إصابة نقص التروية وإعادة التروية: عامل محتمل للالتهام الذاتي والتكوين الحيوي للميتوكوندريا؟ أكون. J. Physiol. الكلوي فيسيول. 2013 ، 304 ، F257-F267.

32. بيساني أ. Sabbatini ، M. ؛ ريتشيو ، إي. روسانو ، ر. أندروتشي ، م. كاباسو ، سي ؛ دي لوكا ، ف. كارجينيل ، ف. بيزاري ، م. بوريلي ، أ. وآخرون. تأثير ديسموتاز المنغنيز الفائق المؤتلف على الوقاية من إصابات الكلى الحادة الناجمة عن التباين. كلين. إكسب. نفرول. 2014 ، 18 ، 424-431.

33. Jin، K. Vaziri، ND-Sensitive Salt-Sensitive Hypertension in Mitochondrial Superoxide Dismutase Deficiency يترافق مع الإجهاد والتهاب الأكسدة داخل الكلى. كلين. إكسب. نفرول. 2014 ، 18 ، 445-452.

34- رودريغيز - إيتوربي ، ب. سيباسي ، إل. كويروز ، واي. ني ، ض. والاس ، دي سي ؛ Vaziri، ND Association of Mitochondrial SOD نقص مع ارتفاع ضغط الدم الحساس للملح والشيخوخة الكلوية المتسارعة. J. أبل. فيسيول. 2007 ، 102 ، 255-260.

35. يان ، سي. هوانغ ، أ. وو ، زي. كامينسكي ، بيإم ؛ ولين ، مرض التصلب العصبي المتعدد ؛ هينتز ، TH ؛ كالي ، جي. زيادة الأكسيد الفائق للشمس يؤدي إلى انخفاض التمدد الناجم عن التدفق في شرايين المقاومة للفئران التي تعاني من نقص المنغنيز. أكون. J. Physiol. سيرك القلب. فيسيول. 2005 ، 288 ، H2225-H2231.

36. Forbes، JM؛ ثوربورن ، دكتور خلل وظيفي في الميتوكوندريا في مرض الكلى السكري. نات. القس نفرول. 2018 ، 14 ، 291-312.

37. شارما ، K. خلل في الميتوكوندريا في الكلى السكرية. حال. إكسب. ميد. بيول. 2017 ، 982 ، 553-562.

38. Li، C .؛ ماتافيلي ، ل. أختار ، س. مستقبلات الرينين Siragy، HM (Pro) تساهم في اختلال وظائف الميتوكوندريا الكلوية ، موت الخلايا المبرمج والتليف في الفئران المصابة بداء السكري. علوم. مندوب .2019 ، 9 ، 11667.

39. Kim، MY؛ ليم ، ج. يون ، سمو ؛ هونغ ، يا ؛ يانغ ، كانساس ؛ بارك ، HS ؛ تشونغ ، س. كو ، ش ؛ شين ، SJ ؛ تشوي ، ب. وآخرون. يمنع الريسفيراترول السمية الدهنية الكلوية ويمنع السمية الجلوكوزية لخلايا الميزانغي بطريقة تعتمد على محور AMPK-SIRT 1- PGC1alpha في الفئران ديسيبل / ديسيبل. السكري 2013 ، 56 ، 204-217.

40. De Cavanagh، EM؛ فيردر ، إل. توبلي ، جي إي ؛ Piotrkowski ، ب. ستيلا ، أنا. فراجا ، سي جي ؛ Inserra، F. يتم تخفيف ضعف الميتوكوندريا الكلوي بواسطة حصار AT1 في داء السكري التجريبي من النوع الأول. أكون. J. Physiol. سيرك القلب. فيسيول. 2008 ، 294 ، H456-H465.

41. Hong، YA؛ ليم ، ج. كيم ، ماي ؛ كيم ، TW ؛ كيم ، واي. يانغ ، كانساس ؛ بارك ، HS ؛ تشوي ، SR ؛ تشونغ ، س. كيم ، HW ؛ وآخرون. يحسن الفينوفيبرات السمية الدهنية الكلوية من خلال تنشيط AMPK-PGC -1 ألفا في الفئران ديسيبل / ديسيبل. بلوس وان 2014 ، 9 ، e96147.

42. Fujita، H .؛ فوجيشيما ، إتش. شيدا ، س. تاكاهاشي ، ك. تشي ، زي. كانيتسونا ، واي. براير ، دكتوراه في الطب ؛ هاريس ، آر سي ؛ يامادا ، واي. تاكاهاشي ، ت. الحد من ديسموتاز فوق أكسيد الكلوي في اعتلال الكلية السكري التقدمي. جيه. شركة نفرول. 2009 ، 20 ، 1303-1313.

43. Dugan، LL؛ أنت ، YH ؛ علي ، س. الماس ستانيك ، م. مياموتو ، إس. DeCleves، AE؛ أندرييف ، أ. كواتش ، تي. لي ، إس. شيختمان ، ج. وآخرون. يعزز عدم انتظام AMPK من الحد من وظيفة Superoxide ووظيفة الميتوكوندريا المرتبطة بمرض السكري. J. كلين. يستثمر. 2013 ، 123 ، 4888-4899.

44. Jung، O .؛ ماركلوند ، سي. جيجر ، هـ. بيدرازيني ، تي. بوسي ، ر. العلامات التجارية ، RP Superoxide Superoxide Dismutase هو محدد رئيسي للتوافر البيولوجي لأكسيد النيتريك: في Vivo و Ex Vivo Evidence من الفئران التي تعاني من نقص ecSOD. سيرك. الدقة. 2003 ، 93 ، 622-629.

45 - سليمان بن علي. علي ، م. Piantadosi، CA Superoxide Dismutase -3 يعزز التعبير الكامل عن استجابة المكتب الأوروبي للبراءات لنقص الأكسجة. الدم 2004 ، 104 ، 43-50.

46. ​​Schneider، MP؛ سوليفان ، جي سي ؛ واش ، PF ؛ Boesen ، EI ؛ ياماموتو ، تي. فوكاي ، ت. هاريسون ، دي جي ؛ بولوك ، مارك ألماني ؛ بولوك ، شبيبة الدور الوقائي لنزع الأكسيد الفائق خارج الخلية في نقص التروية الكلوية / إصابات إعادة التروية. الكلى Int. 2010 ، 78 ، 374-381.

47. Tan، RJ؛ تشو ، د. شياو ، إل. تشو ، إل. لي ، واي. باستاكي ، سي ؛ Oury ، TD ؛ ليو ، واي. ديسموتاز فوق الخلية يحمي من أمراض الكلى البروتينية. جيه. شركة نفرول. 2015 ، 26 ، 2447-2459.

48. Fujita، H .؛ فوجيشيما ، إتش. تاكاهاشي ، ك. ساتو ، تي. شيميزو ، تي. موري ، تي. شيميزو ، تي. شيراساوا ، ت. تشي ، زي. براير ، دكتوراه في الطب ؛ وآخرون. SOD1 ، ولكن ليس SOD3 ، يؤدي النقص إلى تسريع الإصابة الكلوية السكرية في C57BL / 6- Ins2 (Akita) الفئران المصابة بداء السكري. الأيض 2012، 61، 1714–1724.

49. Kuo، CW؛ شين ، سي جيه ؛ تونغ ، واي تي ؛ تشين ، هل ؛ تشين ، YH ؛ تشانغ ، د. تشنغ ، كانساس ؛ يانغ ، SH ؛ يعمل Chen ، CM على تحسين Dismutase الفائق خارج الخلية من اعتلال الكلية الناتج عن مرض الستربتوزوتوسين عن طريق تثبيط إشارات ROS / ERK1 / 2. علوم الحياة. 2015 ، 135 ، 77 - 86.

50. Hong، YA؛ ليم ، ج. كيم ، ماي ؛ كيم ، واي. بارك ، HS ؛ كيم ، HW ؛ تشوي ، ب. تشانغ ، يس ؛ كيم ، HW ؛ كيم ، تاي ؛ وآخرون. ديسموتاز الفائق خارج الخلوي يخفف الإجهاد التأكسدي الكلوي من خلال تنشيط بروتين كيناز أدينوسين أحادي الفوسفات المنشط في اعتلال الكلية السكري. مضادات الأكسدة. إشارة الأكسدة والاختزال. 2018 ، 28 ، 1543-1561.

51. Ho، YS؛ شيونغ ، واي. أماه ، دبليو. سبيكتور ، أ. Ho ، DS الفئران التي تفتقر إلى الكاتلاز تتطور بشكل طبيعي ولكنها تظهر حساسية تفاضلية لإصابة الأنسجة المؤكسدة. J. بيول. تشيم. 2004 ، 279 ، 32804-32812.

52. Zhou، Z .؛ كانغ ، YJ التوطين الخلوي وشبه الخلوي للكاتالاز في قلب الفئران المعدلة وراثيا. J. هيستوكيم. سيتوتشيم. 2000 ، 48 ، 585-594.

53. Hwang، I .؛ لي ، ياء ؛ هاه ، جي. بارك ، ياء ؛ لي ، HB ؛ هو ، يس ؛ عوز Ha، H. Catalase يسرع الإصابة الكلوية السكري من خلال خلل بيروكسيسومال. داء السكري 2012 ، 61 ، 728-738.

54- سونامي ر. سوجياما ، هـ. وانغ ، د. كوباياشي ، م. ماشيما ، واي. ياماساكي ، واي. ماتسوكا ، ن. أوجاوا ، إن. كيرا ، س. Makino، H. Acatalasemia يحسس الخلايا الطلائية الأنبوبية الكلوية لموت الخلايا المبرمج ويؤدي إلى تفاقم التليف الكلوي بعد انسداد الحالب من جانب واحد. أكون. J. Physiol. الكلوي فيسيول. 2004، 286، F1030 – F1038.

55- كوباياشي م. سوجياما ، هـ. وانغ ، د. تودا ، ن. ماشيما ، واي. ياماساكي ، واي. ماتسوكا ، ن. يامادا ، م. كيرا ، س. ماكينو ، نقص كاتالاز يجعل الكلى المتبقية أكثر عرضة لإصابة الأنسجة المؤكسدة والتليف الكلوي في الفئران. الكلى Int. 2005 ، 68 ، 1018-1031.

56. Takiue، K. سوجياما ، هـ. إينوي ، تي. موريناغا ، ه. كيكوموتو ، واي. كيتاجاوا ، م. كيتامورا ، إس. ماشيما ، واي. وانغ ، د. ماسوكا ، ن. وآخرون. الفئران أكاتالازيميا معرضة بشكل معتدل لاعتلال الكلية الأدرياميسين وتعرض زيادة في البول الألبومين وتصلب الكبيبات. BMC نيفرول. 2012 ، 13 ، 14.

57. Brezniceanu، ML؛ ليو ، ف. وي ، سي سي ؛ تران ، إس. ساشيتيلي ، إس. تشانغ ، سي. قوه ، د. Filep ، JG ؛ Ingelfinger ، JR ؛ يضعف التعبير المفرط لـ Chan و JS Catalase من التعبير عن مولد الأنجيوتنسين وموت الخلايا المبرمج في الفئران المصابة بداء السكري. الكلى Int. 2007 ، 71 ، 912-923.

58. Brezniceanu، ML؛ ليو ، ف. وي ، سي سي ؛ شينييه ، أنا. جودين ، ن. تشانغ ، سي. Filep ، JG ؛ Ingelfinger ، JR ؛ تشان ، شبيبة توهين التليف الخلالي وموت الخلايا المبرمج الأنبوبي في الفئران المعدلة وراثيًا ديسيبل / ديسيبل overexpressing كاتاز في الخلايا الأنبوبية القريبة الكلوية. مرض السكري 2008 ، 57 ، 451-459.

59. شي ، واي. Lo ، CS ؛ تشينير ، أنا. معشي ، ح. Filep ، JG ؛ Ingelfinger ، JR ؛ تشانغ ، سي. Chan، JS overexpression of Catalase تمنع ارتفاع ضغط الدم والتليف Tubulointerstitial وتطبيع التعبير الكلوي المحول للأنجيوتنسين -2 في فئران Akita. أكون. J. Physiol. الكلوي فيسيول. 2013 ، 304 ، F1335-F1346.

60. عبده ، س. شي ، واي ؛ أوتوكيش ، أ. غوش ، أ. Lo ، CS ؛ تشينير ، أنا. Filep ، JG ؛ Ingelfinger ، JR ؛ تشانغ ، سي. Chan و JS Catalase Overexpression يمنع العامل النووي Erythroid 2- العامل المرتبط 2 تحفيز التعبير الجيني لمولد الأنجيوتنسين الكلوي وارتفاع ضغط الدم وإصابة الكلى في الفئران المصابة بداء السكري. داء السكري 2014، 63، 3483–3496.

61. Godin، N .؛ ليو ، ف. لاو ، جي جي ؛ بريزنيسينو ، مل ؛ شينييه ، أنا. Filep ، JG ؛ Ingelfinger ، JR ؛ تشانغ ، سي. تشان ، شبيبة كاتالاز الإفراط في التعبير يمنع ارتفاع ضغط الدم وموت الخلايا المبرمج الأنبوبي في الفئران المعدلة وراثيًا لمولدات الأنجيوتنسين. الكلى Int. 2010 ، 77 ، 1086-1097.

62. Flohe، L. جونزلر ، واشنطن ؛ شوك ، HH Glutathione Peroxidase: A Selenoenzyme. FEBS ليت. 1973 ، 32 ، 132-134.

63. Schafer، FQ؛ Buettner ، GR بيئة الأكسدة والاختزال للخلية كما تُرى من خلال حالة الأكسدة والاختزال لزوج الجلوتاثيون ثنائي الكبريتيد / الجلوتاثيون. راديك مجاني. بيول. ميد. 2001 ، 30 ، 1191-1212.

64. Lei، XG؛ Cheng، WH أدوار جديدة لعنصر سيلينو إنزيم قديم: دليل من Glutathione Peroxidase -1 الفئران الفارغة والمفرطة في التعبير. نوتر. 2005 ، 135 ، 2295-2298.

65. داي ، BJ Catalase و Glutathione Peroxidase Mimics. بيوتشيم. فارماكول. 2009 ، 77 ، 285-296.

66. Behne، D.؛ كيرياكوبولوس ، بروتينات تحتوي على السيلينيوم الثدييات. Annu. القس نوتر. 2001 ، 21 ، 453-473.

67. Muse، KE؛ أوبيرلي ، TD ؛ سيمبف ، جم ؛ Oberley ، LW المناعي للأنزيمات المضادة للأكسدة في الكلى الهامستر البالغة. هيستوكيم. 1994، 26، 734–753.

68. Wiedenmann، T .؛ ديتريش ، ن. فليمنج ، تي. ألتامورا ، إس. ديلمان ، جنيه ؛ هينينج ، RH ؛ Muckenthaler ، MU ؛ ناوروث ، ب. هاميس ، HP ؛ فاغنر ، أ. وآخرون. تعديل نشاط الجلوتاثيون بيروكسيديز بواسطة الكربونيل المعتمد على العمر في الكبيبات في الفئران المصابة بمرض السكر. J. مرض السكري معقدة. 2018 ، 32 ، 130-138.

69. Olson، GE؛ ويتين ، جي سي ؛ هيل ، KE ؛ وينفري ، نائب الرئيس ؛ موتلي ، أ. أوستن ، إل إم ؛ صفقة ، ياء ؛ كوهين ، ه. بيرك ، RF الجلوتاثيون بيروكسيديز خارج الخلية (Gpx3) يرتبط على وجه التحديد بالأغشية السفلية لخلايا الفأر القشرة الأنبوبية. أكون. J. Physiol. الكلوي فيسيول. 2010 ، 298 ، F1244-F1253.

70. De Haan، JB؛ بلادير ، سي ؛ غريفيث ، ص. كيلنر ، م. أوشي ، RD ؛ تشيونغ ، NS ؛ برونسون ، آر تي ؛ سيلفسترو ، إم جي ؛ وايلد ، إس. تشنغ ، SS ؛ وآخرون. تظهر الفئران ذات الطفرة الصفرية متماثلة اللواقح لمعظم الجلوتاثيون بيروكسيديز وفرة ، Gpx1 ، حساسية متزايدة للعوامل المؤكسدة المسببة للإجهاد الباراكوات وبيروكسيد الهيدروجين. J. بيول. تشيم. 1998، 273، 22528-22536.

71. De Haan، JB؛ ستيفانوفيتش ، ن. نيكوليك باترسون ، د. سكور ، ليرة لبنانية ؛ كروفت ، دينار كويتي ؛ موري ، تا. هيرتزوج ، ص. كولا ، أنا. أتكينز ، أرسي ؛ Tesch، GH أكون. J. Physiol. الكلوي فيسيول. 2005، 289، F544 – F551.

72- إسبوزيتو ، لوس أنجلوس ؛ Kokoszka ، JE ؛ وايمير ، كغ ؛ كوتريل ، ب. ماكجريجور ، GR ؛ والاس ، الإجهاد التأكسدي للميتوكوندريا في الفئران التي تفتقر إلى جين الجلوتاثيون بيروكسيديز -1. راديك مجاني. بيول. ميد. 2000 ، 28 ، 754-766.

73 - Mai، HN؛ تشونغ ، واي إتش ؛ شين ، إي جيه ؛ كيم ، دي جي ؛ جيونج ، جيه إتش ؛ نجوين ، تي تي ؛ نام ، واي. لي ، YJ ؛ ناه ، سي ؛ يو ، دي واي وآخرون. الاستنفاد الجيني للجلوتاثيون بيروكسيديز -1 يقوي السمية الكلوية التي تسببها جرعات متعددة من الكوكايين عن طريق تنشيط مستقبل أنجيوتنسين II AT1. راديك مجاني. الدقة. 2016 ، 50 ، 467-483.

74. Chu، Y .؛ لان ، RS ؛ هوانغ ، ر. فنغ ، هـ. كومار ، ر. دايال ، إس. تشان ، كانساس ؛ Dai، DF Glutathione Peroxidase -1 يقلل الإفراط في التعبير عن الإجهاد التأكسدي ، ويحسن علم الأمراض وإعادة تشكيل البروتين في كلى الفئران القديمة. خلية الشيخوخة 2020، 19، e13154.

75. Chiu، YW؛ كو ، مولودية ؛ كو ، HT ؛ تشانغ ، جي إم ؛ غوه ، جي. لاي ، يه ؛ تشن ، تعديلات HC لمستويات الجلوميرول وخارج الخلية من الجلوتاثيون بيروكسيديز في المرضى والجرذان التجريبية المصابين باعتلال الكلية السكري. مختبر J. كلين. ميد. 2005 ، 145 ، 181-186.

76. Chew، P.؛ يوين ، دي واي ؛ ستيفانوفيتش ، ن. بيت ، ياء ؛ كوجلان ، مونتانا ؛ Jandeleit-Dahm ، KA ؛ توماس ، م. روزنفيلدت ، ف. كوبر ، مي ؛ de Haan ، JB Antiatherosclerotic and Renoprotective Effects of Ebselen in the Diabetic Apolipoprotein E / GPx 1- Double Knockout Mouse. مرض السكري 2010 ، 59 ، 3198-3207.

77. Ottaviano، FG؛ تانغ ، SS ؛ هاندي ، دي ؛ Loscalzo، J. تنظيم مضاد الأكسدة خارج الخلية سيلينوبروتين بلازما الجلوتاثيون بيروكسيديز (GPx -3) في خلايا الثدييات. مول. خلية. بيوتشيم. 2009 ، 327 ، 111-126.

78. Burk، RF؛ أولسون ، جنرال إلكتريك ؛ وينفري ، نائب الرئيس ؛ هيل ، KE ؛ Yin، D. Glutathione Peroxidase -3 الذي تنتجه الكلى يرتبط بمجموعة من أغشية الطابق السفلي في الجهاز الهضمي وفي الأنسجة الأخرى. أكون. J. Physiol. الجهاز الهضمي. فيزيول الكبد. 2011 ، 301 ، G32-G38.

79. Pang، P .؛ أبوت ، م. عبدي ، م. فوتشي ، QA ؛ شوهان ، ن. ميستري ، م. بروكتور ، ب. تشين ، م. وانغ ، ب. يين ، دبليو. وآخرون. النموذج قبل السريري للجلوتاثيون بيروكسيديز الشديد -3 نتائج النقص وأمراض الكلى المزمنة في تجلط الشريان التاجي ووظيفة البطين الأيسر المنخفض. نفرول. يتصل. زرع اعضاء. 2018 ، 33 ، 923-934.

80. Martin-Sanchez، D.؛ Fontecha-Barriuso، M.؛ مارتينيز مورينو ، JM ؛ راموس ، آم ؛ سانشيز نينو ، دكتوراه في الطب ؛ غيريرو هيو ، م. مورينو ، جا. أورتيز ، أ. Sanz ، AB Ferroptosis وأمراض الكلى. نفرولوجيا 2020 ، 40 ، 384-394.

81. Hu، Z .؛ تشانغ ، هـ. يانغ ، SK ؛ وو ، العاشر ؛ هو ، د. كاو ، ك. Zhang، W. الدور الناشئ لمرض الفيروبتوسيس في إصابات الكلى الحادة. أكسدة. ميد. خلية. لونجيف. 2019 ، 2019 ، 8010614.

82- بيلافجيني ، أ. ماير ، سي ؛ ستومبف ، ياء ؛ هوغو ، سي ؛ لينكرمان ، أ.فريوبتوسيس و تنخر في الكلى. تشيم الخلية. بيول. 2020 ، 27 ، 448-462.

83. Yang، WS؛ سري راماتنام ، ر. ويلش ، مي ؛ شيمادا ، ك. سكوتا ، ر. فيسواناثان ، VS ؛ تشيه ، JH ؛ كليمونز ، بنسلفانيا ؛ شمجي ، ع. كلاش ، سي بي ؛ وآخرون. تنظيم موت الخلايا السرطانية البكتيرية بواسطة GPX4. الخلية 2014 ، 156 ، 317–331.

84. Friedmann Angeli، JP؛ شنايدر ، م. برونيث ، ب. تيورينا ، YY ؛ تيورين ، فيرجينيا ؛ هاموند ، VJ ؛ هيرباخ ، ن. ايشلر ، م. والش ، أ. إغينهوفر ، إي. وآخرون. يؤدي تعطيل منظم الفيروبتوسيس Gpx4 إلى حدوث فشل كلوي حاد في الفئران. نات. خلية بيول. 2014 ، 16 ، 1180-1191.

85. Wang، Y .؛ بي ، ر. كوان ، ف. تساو ، س. لين ، واي. يو ، سي ؛ كوي ، العاشر ؛ يانغ ، ح. جاو ، العاشر ؛ تشانغ ، د. فيروبتوسيس يشارك في موت الخلايا الأنبوبية الكلوية في اعتلال الكلية السكري. يورو. فارماكول. 2020 ، 888 ، 173574.

يو آه هونغ¹وتشيول وي بارك^1,2,

1 قسم الطب الباطني ، كلية الطب ، الجامعة الكاثوليكية الكورية ، سيول 06591 ، كوريا ؛ amorfati@catholic.ac.kr

2 معهد الشيخوخة والأمراض الأيضية ، كلية الطب ، الجامعة الكاثوليكية في كوريا ، سيول 06591 ، كوريا