الجزء الأول دور أوكسجيناز الهيم -1 كمُعدِّل للمناعة في أمراض الكلى

خلاصة

إن بروتين الهيم أوكسيجيناز (HO) -1 متورط في لوائح العمليات المناعية المتعددة. من المعروف أن إصابة الكلى تتأثر بآليات المناعة وأن أمراض الكلى المختلفة قد تكون نتيجة لأمراض المناعة الذاتية. تصف الدراسة الحالية بالتفصيل دور HO -1 في أمراض الكلى وتقدم أحدث الملاحظات حول تأثير HO -1 على المسارات المناعية والاستجابات في كل من النماذج الحيوانية لأشكال الأمراض المناعية و دراسات المرضى الداخليين.

الكلمات الدالة

الهيم أوكسيجيناز كلية؛ إصابة مناعية.

انقر هنا للحصول علىفوائد Cistanche

مقدمة تم ربط هيم أوكسجيناز (HO) -1 بلوائح العمليات المناعية والفيزيولوجية المرضية ، مثل الالتهاب ، والاستماتة ، والحماية الخلوية ، وذلك بشكل أساسي من خلال جزيئات المؤثرات النهائية ، وأول أكسيد الكربون ، والبيليروبين ، والبيليفيردين. الالتهابات وأمراض المناعة الذاتية من العوامل الرئيسية لأمراض الكلى. في الكلى ، قد تصبح الشعيرات الدموية الكبيبية هدفًا للالتهابات ، مما يؤدي في النهاية إلى إصابة الأنسجة الشديدة وغير القابلة للعلاج. تمت دراسة تورط HO -1 في الأشكال المناعية لإصابة الكلى على نطاق واسع. تصف الدراسة الحالية بالتفصيل الدور المحتمل لـ HO -1 ، في أشكال مختلفة من إصابات الكلى ، كوسيط للآليات المناعية التي تؤدي إلى ظهور المرض وتطوره.

تحدث الأشكال المختلفة لإصابة الكلى عادة بسبب إصابة الكبيبة الكلوية. بسبب هيكلها ووظيفتها المتخصصة للغاية ، من المعروف أن الكبيبات الكلوية معرضة بشكل خاص للإصابة. باختصار ، الكبيبة (الشكل 1) عبارة عن هيكل ثلاثي الخلايا محاط بكبسولة الكبيبات (بومان). تبطن الخلايا البطانية الجانب اللمعي من الغشاء القاعدي الكبيبي (GBM) ؛ يتم تثبيت الخلايا الظهارية ، والمعروفة أيضًا باسم الخلايا البودوسية ، على السطح الخارجي للورم الأرومي الدبقي ؛ وخلايا ميسانجيل تدعم الحلقات الشعرية. تشكل الكبيبات طبقة الأوعية الدموية الدقيقة المعقدة ، الخصلة الكبيبية ، التي تعمل كمرشح بلازما انتقائي للغاية مع الاحتفاظ بالجزيئات والخلايا عالية الوزن الجزيئي في الدورة الدموية (الشكل 1).

HO -1 واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي

اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) هو شكل من أشكال التهاب كبيبات الكلى المزمن يتميز بترسب مجمعات IgA المناعية في الكبيبات. إنه الشكل الأكثر شيوعًا من التهاب كبيبات الكلى في جميع أنحاء العالم (1]. معظم الحالات مجهولة السبب ، ولكن في السنوات الأخيرة ، ظهرت أشكال ثانوية من المرض بعد عدوى مختلفة (المستدمية الفقرة إن. الأنفلونزا ، فيروس نقص المناعة البشرية المضخم للخلايا) [2].

تشمل الأعراض ظهور البيلة الدموية العيانية عادة بعد يوم أو يومين من نوبة معدية حمى ، وبالتالي تحاكي التهاب كبيبات الكلى المعدي. كشف تحليل البول للمرضى الذين يعانون من lgA عن وجود خلايا الدم الحمراء المشوهة وأحيانًا قوالب خلايا الدم الحمراء. بيلة بروتينية خفيفة (<1 g/day) is also typical and may occur without hematuria, while serum creatinine levels are usually normal at diagnosis [3].

لا تزال الآلية المُمْرِضة التي تسبب اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي A غير معروفة ، ولكن الأدلة المتراكمة أدت إلى "فرضية الضربات الأربع" ، بدءًا بنمط غير طبيعي للارتباط بالجليكوزيل IgA (IgA1 الناقص في الجالاكتوز) والذي يتجلى من خلال زيادة مستويات O-galactosylated lgA1 (gd) -lgA1) في الدورة الدموية ، مما يؤدي إلى إنتاج الأجسام المضادة الذاتية المنتشرة وبالتالي تكوين وترسب المجمعات المناعية في الميزانجيوم [4،5].

تم تأكيد تشخيص اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) من خلال خزعة الكلى ومنهجية التألق المناعي ، والتي تكشف عن رواسب IgA الحبيبية والعامل التكميلي 3 (C3) الموجودة في الميزانجيوم مع بؤر الآفات القطعية التكاثرية أو النخرية. ومع ذلك ، تعتبر رواسب mesangiallgA غير محددة ويمكن اكتشافها في العديد من الاضطرابات الأخرى مثل التهاب الأوعية الدموية المرتبط بالجلوبيولين المناعي ، وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، والصدفية ، وسرطان الرئة ، والعديد من الاضطرابات الأخرى في النسيج الضام. أظهر فحص أقسام أنسجة الكلى التي تم الحصول عليها من مرضى IgA ، تحت المجهر الإلكتروني ، زيادة في الخلايا الخلوية وزيادة في المصفوفة في الميزانجيوم ، وتكاثر الخلايا الداخلية للعدلات ، والترسبات تحت البطانية. أخيرًا ، يتم الكشف عن المستويات الطبيعية لعوامل التكميل بالمقايسات المناعية ، بينما يمكن أحيانًا الكشف عن ارتفاع تركيز البلازما lgA باستخدام الرحلان الكهربي في الدم (6].

مكملات Cistanche وحبوب Cistanche

يعتبر أكسيد النيتريك (NO) ومنتجات بروتين الأكسدة المتقدمة (AOPP) علامات قوية للإجهاد التأكسدي ، وقد تم تحديد تركيزاتهما المرتفعة في عينات مصل المرضى الذين يعانون من اعتلال كبيبات IgA الشديد [7]. ناكامورا وآخرون مقارنة المرضى الذين عانوا من التهاب الكلية IgA مع الضوابط الصحية ، وكشف أن التعرض للإجهاد التأكسدي في IgA كان ذا أهمية ضارة لتطور الإصابة الكلوية [8]. قد يكون هذا بسبب نقص التعبير عن ديسموتاز الفائق (SOD) وما يترتب على ذلك من تفاقم إصابة الأنسجة بسبب قمع أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) القدرة على الكسح (10). علاوة على ذلك ، حددت الدراسات تعدد أشكال مكرر ثنائي النوكليوتيد غوانوزين ثايمين (GT) لمحفز الجينات HO -1 الذي ينتج عنه زيادة تعبير HO -1 عندما يكون طول GT أقصر (S-allele) بدلاً من عندما يكون أطول (L-allele). قد يؤثر هذان الأليلين المختلفين على ظهور وتطور العديد من أمراض الكلى المختلفة [9] ، وقد أظهرت العديد من الدراسات ارتباطًا مباشرًا بين التكرارات القصيرة (GT) n ومعدل تحريض أعلى لـ H O -1 ، مما يعزز تطور اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) [10].

بعد انحلال الدم داخل الأوعية الدموية ، يتم تحرير الهيم الحر ، وهو الركيزة الطبيعية لـ HO -1 والمنشط القوي للشلال التكميلي. تم الإبلاغ عن هيم لتنشيط المسار التكميلي البديل [11] وبالتالي قد يكون متورطًا في الإصابة الكلوية التكميلية [12]. يؤثر الهيم الحر على الاستجابات المناعية الفطرية من خلال تنشيط المستقبل الشبيه بـ Toll والمسارات المعتمدة على ROS ، والتي بدورها ، من خلال مسارات الإشارات المعقدة ، تعزز التعبير عن السيتوكينات المنشطة للالتهابات. بالإضافة إلى ذلك ، تشكل المنتجات الثانوية لتحلل الهيم (CO ، biliverdin ، البيليروبين) و HO -1 جزيئات رئيسية تنظم إفراز السيتوكينات المضادة للالتهابات ، مثل IL -10 [13] (الشكل 2). من ناحية أخرى ، فإن العديد من الإنزيمات المسببة للالتهابات ، مثل إنزيمات الأكسدة الحلقية -2 (COX -2) وسينثاز أكسيد النيتريك المحرض (iNOS) ، هي بروتينات دموية قد تتعطل وظائفها بسبب عدم كفاية الهيم الحر بعد ذلك تم تحفيز heme بواسطة HO -1 [14]. البيلة الدموية الدقيقة و / أو العيانية هي عرض نموذجي لاعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) الذي يشير إلى احتمال تحريض HO -1 في الكبيبات [15]. استخدمت دراسة سابقة تركيزات مختلفة من الهيمين للحث على التعبير الكبيبي HO -1 في المختبر وأفادت أنه عندما وصل تركيز الهيمين إلى مستوى حرج يبلغ 200 ميكرومتر ، بدأ تعبير H O -1 في التقلص. يمكن تفسير ذلك جزئيًا من خلال حقيقة أن الأشكال المختلفة من مرض الكبيبات تظهر مستويات متزايدة من الجذور الحرة (OH) ، وبيروكسيد الهيدروجين (H2O2) ، والحديد النشط.^{2 زائد}. يمكن زيادة هذه من خلال تدهور الهيم H O ؛ لذلك ، قد تكون آلية تقييد التعبير HO -1 ضرورية [16].

المسار السريري لـ IgAN متغير بدرجة كبيرة. في كثير من الحالات ، يمر المرض دون أن يلاحظه أحد ولا يحتاج إلى علاج. تشمل أهم العوامل التي تؤثر على تطور المرض درجة البيلة البروتينية ، وارتفاع ضغط الدم الذي لا يمكن السيطرة عليه ، والآفات النسيجية المرضية في الخزعات [17].

عادةً ما يتم إجراء تقييم المريض باستخدام "أداة توقع اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي" (IIgAN-PT) التي تستخدم معايير مثل النتائج النسيجية ، ومعدل الترشيح الكبيبي ، ودرجة البروتين ، وقيمة ضغط الدم ، والأدوية قبل الخزعة ، والتركيبة السكانية (الجنس ، والعمر ، والعرق) ) لتقدير الخطر الفردي لمدة خمس سنوات للتقدم الكلوي نحو مرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة). بغض النظر عن نتائج IIgAN-PT ، يجب أن يتلقى جميع المرضى علاجًا داعمًا لارتفاع ضغط الدم والبيلة البروتينية. يتكون العلاج الداعم من الأدوية التي تثبط محور الرينين والأنجيوتنسين ، مثل حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARB) أو مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACEi) [18]. هذه تقلل من ضغط الدم الجهازي وداخل الكبيبات - وبالتالي الإصابة الكبيبية بسبب ارتفاع ضغط الدم - وتقلل من درجة البيلة البروتينية. إذا كان معدل الترشيح الكبيبي للمريض أكبر من 30 مل / دقيقة / 1.73 م²، فإن إضافة الناقل المشترك للصوديوم والجلوكوز 2 (SGLT2) إلى العلاج يمكن أن يقلل من البيلة البروتينية [19]. أخيرًا ، نظرًا لتأثيرات السمية ، لا يتم دعم استخدام المنشطات إلا في حالات الانخفاض السريع في وظائف الكلى والزيادات غير المنضبطة في البيلة البروتينية [20].

HO -1 واعتلال الكلية الغشائي (MN)

MN هو مرض الكبيبات المناعي الذاتي وسبب رئيسي للمتلازمة الكلوية في السكان البالغين. تشمل الأعراض بداية خبيثة للوذمة ، وبيلة ​​بروتينية بارزة مع ترسبات بولية خفيفة ، ووظيفة الكلى الطبيعية أو المتدهورة ، وضغط الدم الطبيعي أو المرتفع 21]. يمكن ملاحظة الهدوء التلقائي في حوالي 30 بالمائة من المرضى. في معظم الحالات (حوالي 70 بالمائة) ، تم الإبلاغ عن MN على أنه مجهول السبب. في هذه الحالات ، ترتبط الأجسام المضادة ضد مستقبلات الفوسفوليباز A2 من النوع M (PLA2R) الموجودة في الخلايا podocytes بهذا الموقع المحدد وتشكل معقدات مناعية في الموقع تعمل على تنشيط مجمع هجوم الغشاء التكميلي (MAC، C5b -9). ومع ذلك ، يمكن أيضًا تطوير MN باعتباره MN ثانويًا بسبب عامل مسبب محدد. الأسباب الرئيسية هي الأورام الصلبة (الرئة والقولون والمستقيم والكلى والثدي) وأمراض المناعة الذاتية والالتهابات الجرثومية. في الواقع ، في المناطق الموبوءة بالعدوى ، مثل الملاريا أو داء البلهارسيات ، سيتكون الأخير من السبب الرئيسي للحساسية المعدنية [21].

يعتمد تشخيص MN أيضًا على خزعة الكلى. يكشف الفحص المجهري البصري عن سماكة منتشرة لـ GBM كرد فعل لتكوين تحت الظهارة للمجمعات المناعية. لم يتم الكشف عن أي تضخم خلوي أو خلايا التهابية. يتكاثف الغشاء القاعدي الكبيبي بشكل متجانس ولكنه يخلق تدريجياً نتوءات في الفضاء تحت الظهارة التي تحتضن وتدمج في النهاية المجمعات المناعية فيه. يكتشف التألق المناعي الرواسب الحبيبية لـ lgG و C3 على طول الميم القاعدي. غشاء ، بينما يكشف الفحص المجهري الإلكتروني النقاب المنتشر لعمليات القدم الخلوية وكذلك الرواسب الكثيفة في منطقة تحت الظهارة (21]. وصف هيمان وآخرون لأول مرة نموذجًا تجريبيًا للفئران من MN حيث كان الدور الممرض للمجمعات المناعية أكد (22]. تم تحفيز التهاب الكلية Heymann (HN) من خلال حقن مستضدات حدود الفرشاة الصغيرة القريبة (HN النشط) أو الأجسام المضادة المقابلة (HN السلبي) في الفئران. هدف المستضد الذاتي في HNis megalin ، وهو بروتين عبر الغشاء يقع في حدود الفرشاة للنبيبات القريبة وعلى عمليات القدم الخلوية في الجرذان (23]. أثبتت الدراسات على HN النشط والسلبي أن الرواسب تحت الظهارية تتشكل في الموقع ضد مستضد داخلي المنشأ وليس من خلال مركب مناعي جاري 24). سمح نموذج HN للباحثين لتحديد الدور المهم للسمية الخلوية بوساطة التكميل في إصابة خلايا القدم والبيلة البروتينية في هذا النموذج. أظهرت الدراسات المبكرة في HN توطين مشترك لـ C3 و C5b -9 في الرواسب المناعية. علاوة على ذلك ، فقد تبين أن الخلايا البودوسية التي كانت موجودة في بول فئران HN السلبية كانت مغلفة بـ C5b -9 [25]. يرتبط تطور HN بالإفراز البولي المستمر لـ C5b -9 ، مما يشير إلى تنشيط مكمل مستمر في GBM.

هيربا سيستانش

تعمل البروتينات المرتبطة بالغشاء ، والمعروفة بالبروتينات التنظيمية التكميلية (CRPs) ، على القضاء على التنشيط التكميلي وبالتالي تشكيل وتحلل MAC. CRP المعروف هو عامل تسريع الاضمحلال (DAF، CD55). يعمل DAF على تسريع تحلل C3 و C5 المحولات وبالتالي يقيد تكوين MAC [26]. في الفئران ، CRPs الأخرى هي Crry و CD59 [26]. كشفت دراسات تعبير DAF في الفئران عن تعبير DAF التأسيسي حصريًا في خلايا الأقدام [27]. لدراسة الدور الوقائي لـ DAF في إصابة خلايا podocyte التي يسببها التكميل ، ولدت دراسة سابقة نموذج الفئران المعدلة وراثيًا لاستنفاد DAF (Daf - / -) [28]. لم تظهر الفحوصات النسيجية والسريرية والكيميائية الحيوية (مستويات الكرياتينين ، البول الزلالي ، نسبة الزلال في البول إلى نسبة الكرياتينين في البول) في الجرذان Daf plus / plus و Daf - / - فروقًا ذات دلالة إحصائية قبل إعطاء الأجسام المضادة المثبتة للمكملات المضادة لـ Fx1A. بعد إعطاء مضادات Fx1A ، ارتفعت مستويات البيلة البروتينية بشكل ملحوظ في Daf - / - الجرذان. أظهر تلطيخ التألق المناعي في الفئران التي تلقت مضادًا لـ Fx1A ترسبات C3 أكبر في فئران Daf مقارنة بالفئران Daf plus / plus ، مما يشير إلى دور وقائي لـ DAF في الإصابة التي يسببها تكملة podocyte [28]. أثبتت العديد من الدراسات أن HO -1 ينظم نظام DAF ، والذي بدوره يقلل من تنشيط المكمل والإصابة التكميلية [16]. في هذا السياق ، يمكن أن يكون تحريض HO -1 أداة مفيدة كإستراتيجية علاج محتملة ضد التهاب كبيبات الكلى التكميلي عبر تأثيرات تعديل المناعة ، بما في ذلك تحريض DAF.

لاستكشاف الخصائص المذكورة سابقًا لـ HO -1 ، Wu et al. استخدم نموذجًا حيوانيًا تجريبيًا للـ MN المستحث في فئران BALB / c عن طريق إدخال ألبومين المصل البقري الموجب عن طريق الوريد وتقسيم الحيوانات إلى ثلاث مجموعات. عولجت المجموعة الأولى بإعطاء أسبوعي داخل الصفاق من الكوبالت بروتوبرفيرين (CoPP) ، وهو محفز HO -1 ؛ الثاني مع بروتوبرفيرين القصدير (SnPP) ، وهو مثبط HO -1 ؛ والثالث بمحلول ملحي. عرضت مجموعة MN-CoPP تنظيم HO -1 وقدمت تحسنًا واضحًا في الأعراض (انخفاض في البيلة البروتينية وتطبيع مستويات الألبومين والكوليسترول في الدم). كما قلل علاج CoPP بشكل كبير من إنتاج الأجسام المضادة لـ cBSA في الدم. على الرغم من أن تلطيخ التألق المناعي ظل إيجابيًا لجميع المجموعات الثلاث ، إلا أن مجموعة MN-CoPP أظهرت كثافة أقل في الغشاء الكبيبي وخفضت ترسبات C3 فيما يتعلق بالمجموعتين الأخريين ، وخاصة مجموعة MN-SnPP. تم تقييم تركيزات علامات الإجهاد التأكسدي ، مثل المواد التفاعلية لحمض الثيوباربيتوريك (TBARS) ، في كل من المصل والكلى ووجد أنها أعلى بشكل ملحوظ فيما يتعلق بالفئران التي لا تحتوي على MN ، ولكن تم تقييم اختلافات كبيرة بين مجموعة MN-CoPP ومجموعة MN-SnPP. قلل علاج CoPP من علامات الإجهاد التأكسدي في كل من المصل والكلى ، مما يشير إلى أن HO -1 قد يكون له تأثير مضاد للأكسدة على المستوى المحلي والنظامي [29].

يبدو أن تنشيط المكمل يحفز أنواع الأكسجين التفاعلية في الخلايا البودوسية التي تخضع لخلل في التنظيم في الميتوكوندريا في المنغنيز [24]. يعتبر التهاب الجلد التحسسي نوعًا تم تحديده مؤخرًا من موت الخلايا المنظم الذي يتبع العدوى البكتيرية أو الفيروسية (40). مسارات الإشارات المعقدة ، بما في ذلك تنشيط السيتوكينات الالتهابية والالتهابات المسببة للالتهابات ، تؤدي إلى تنشيط الكاسبيز -1 وبالتالي تكوين المسام على الأغشية ، مما يؤدي إلى موت الخلايا وزيادة السيتوكينات المسببة للالتهابات و ROS [30]. وانغ وآخرون. وصف داء بيروبتوسيس مكمل بوساطة في خلايا بودوسيت مع إزالة استقطاب الميتوكوندريا المتزامنة وإنتاج ROS. أدى منع إنتاج ROS إلى عكس التعرق العضلي التكميلي بوساطة. أكدت الكيمياء الهيستولوجية المناعية لكبيبات MN التوطين المشترك للبروتينات المرتبطة بالتهاب الحموضة ، مثل caspase -1 و gastrin D (GSDMD) ، بالإضافة إلى synaptodin ، وهو بروتين مرتبط بالأكتين موجود في الخلايا البودوسية. علاوة على ذلك ، عزز C3a و C5a الإفراط في التعبير عن caspase -1 و GSDMD في الخلايا البودوسيتية في المختبر وأثرا على سلامة الأغشية الخلوية وإزالة الاستقطاب من أغشية الميتوكوندريا podocyte. عندما تم تحضين الخلايا البودوسية لمرضى المنغنيز مع مثبطات جزيئات فرط الحموضة الرئيسية ، لم يؤثر C3a و C5a على سلامة غشاء خلية البودوسيت [31].

مستخلص سيستانش

قيمت الدراسات الحديثة دور HO -1 في منع التهاب الجلد. يبدو أن أول أكسيد الكربون (CO) كمنتج ثانوي لـ HO -1 تحفيز الهيمين يمنع تنشيط الكاسبيز -1 من خلال التثبيط المباشر للجزيء المحفز ، NLRP 3- ASC [32،33] . إن العامل المرتبط بـ NFE 2- (Nrf2) هو عامل نسخي ينظم استجابة مضادات الأكسدة الخلوية للإجهاد التأكسدي عن طريق تحفيز تعبيرات مضادات الأكسدة والجزيئات الواقية للخلايا ، أحدها H O -1 [34]. Sirtuin هو بروتين ديسيتيلز ضروري لسلامة الهياكل الخلوية للخلايا البودوسية [35]. في ظل ظروف الإجهاد ، يبدو أن sirtuin يحفز الإفراط في التعبير عن Nrf2 مما يؤدي إلى تنظيم تعبير HO -1 في خلايا podocytes [36]. في نموذج إصابة نقص التروية الكلوية / ضخه (I / R) ، Diao et al. حقق في دور 2- العامل المرتبط بـ NF-E / الهيم أوكسيجيناز -1 (Nrf2 / HO -1) كعامل وقائي ضد التهاب البروستاتا [37]. يشارك بروتين أرجينين ميثيل ترانسفيراز 5 (PRMT5) في عدد كبير من الحالات الفسيولوجية والمرضية ، من بينها التطور الجنيني ، واستتباب الأنسجة ، والأورام الخبيثة [38]. PRMT5 متورط في إنتاج ROS المستحث I / R. أدى تثبيطه إلى زيادة تنظيم Nrf2 / HO -1 ، وتقليل علامات الإجهاد التأكسدي ، وتقليل إصابة الأنسجة [37].

تجعل الدورة شديدة التباين لـ MN علاجها الشخصي ضروريًا وفقًا لخطر تطور القصور الكلوي. قد تحدث مغفرة عفوية في حوالي 30 بالمائة من المرضى. ومع ذلك ، يجب علاج جميع المرضى الذين يعانون من بيلة بروتينية إما بحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARB) أو ACEi لمدة ثلاثة إلى ستة أشهر. وفقًا لأحدث إرشادات العلاج MN ، يجب تقييم جميع المرضى لمستويات الأجسام المضادة لمستقبلات الفوسفوليباز A2 من النوع M في الدم قبل وأثناء العلاج ، نظرًا لغياب الأجسام المضادة لـ PLA2R في مريض مصاب بداء إيجابي أولي. يشير الاختبار إلى مغفرة. يوصى باستخدام الكورتيكوستيرويدات بالإضافة إلى تناول سيكلوفوسفاميد ، جنبًا إلى جنب مع العلاج الداعم ، للمرضى الذين يعانون من المتلازمة الكلوية الحادة والانخفاض السريع في وظائف الكلى في بداية المرض [39]. في المرضى ذوي الخطورة المتوسطة إلى عالية الخطورة ، إذا لم تتحقق الهدأة في غضون ستة أشهر من العلاج الداعم وحده ، يمكن استخدام العلاج المثبط للمناعة باستخدام ريتوكسيماب ومثبطات الكالسينيورين (CNIs) والكورتيكوستيرويدات بالإضافة إلى سيكلوفوسفاميد ما لم يتم منع استخدامه بسبب القصور الكلوي الشديد والتليف الخلالي المنتشر أو الالتهابات المتكررة [18].

مراجع

1. Barratt، J.؛ فيهالي ، اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (J. IgA). جيه. شركة نفرول. JASN 2005 ، 16 ، 2088-2097. [CrossRef]

2. ساها ، م. جوليان ، بكالوريوس ؛ نوفاك ، ياء ؛ رزق ، DV ، اعتلال الكلية الثانوي بالجلوبيولين المناعي (IgA). الكلى Int. 2018 ، 94 ، 674-681. [CrossRef]

3 - بنفولد ، ر. برينديكي ، م. ماكادو ، إس. تام ، مهاجم اعتلال الكلية الأولي بالجلوبيولين المناعي (IgA): التحديات والآفاق الحالية. كثافة العمليات نيفرول. رينوف. ديس. 2018، 11، 137–148. [CrossRef] [PubMed]

4. سوزوكي ، هـ. المؤشرات الحيوية لاعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) على أساس التسبب في إصابة متعددة. كلين. إكسب. نفرول. 2019 ، 23 ، 26-31. [CrossRef] [PubMed]

5. Dotz، V .؛ فيسكونتي ، أ. لوماكس براون ، HJ ؛ كليرك ، ف. Hipgrave Ederveen ، AL ؛ Medjeral-Thomas، NR؛ كوك ، HT ؛ بيكرينغ ، مولودية ؛ ووهرر ، م. Falchi، M. O- and N-Glycosylation of Serum Immunoglobulin A مرتبط باعتلال الكلية IgA والوظيفة الكبيبية. جيه. شركة نفرول. JASN 2021 ، 32 ، 2455-2465. [CrossRef]

6. ياو ، تي. كوربيت ، SM ؛ شوارتز ، مم ؛ Cimbaluk ، DJ تصنيف أكسفورد لاعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي: تحليل بأثر رجعي. أكون. نيفرول. 2011 ، 34 ، 435-444. [CrossRef]

7. Descamps-Latscha، B .؛ ويتكو-سارسات ، ف. نجوين خوا ، ت. نجوين ، أ. جاوسون ، ف. موتو ، إن. كاردوسو ، سي ؛ نويل ، ل. غيران ، ا ف ب ؛ لندن ، جنرال موتورز ؛ وآخرون. التنبؤ المبكر بتطور اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA): البيلة البروتينية و AOPP هي علامات تنبؤية قوية. الكلى Int. 2004، 66، 1606–1612. [CrossRef] [PubMed]

8. ناكامورا ، ت. إينوي ، تي. سوجايا ، تي. Kawagoe ، Y. ؛ سوزوكي ، تي. أويدا ، واي. كويد ، ح. العقدة ، ك.التأثيرات المفيدة للأولميسارتان والتيموكابريل على مستويات البروتين المرتبطة بالأحماض الدهنية في الكبد في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية المناعي أ. أكون. J. Hypertens. 2007 ، 20 ، 1195-1201. [CrossRef] [PubMed]

9. كورتني ، AE ؛ McNamee ، PT ؛ Heggarty ، S. ؛ ميدلتون ، د. ماكسويل ، AP Association of الوظيفية لأوكسجين الدم -1 تعدد الأشكال المحفز للجينات مع مرض الكلى المتعدد الكيسات واعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي. نفرول. يتصل. زرع اعضاء. عن. سنة النشر. يورو. يتصل. زرع. Assoc.-Eur. رن. مساعد. 2008 ، 23 ، 608-611. [CrossRef]

10. تشين ، HJ ؛ تشو ، هج. لي ، TW ؛ نا ، كنتاكي ؛ يون ، هج. تشاي ، DW ؛ كيم ، س. جيون ، الولايات المتحدة ؛ هل ، JY ؛ بارك ، جي دبليو ؛ وآخرون. يُعد التركيب الجيني للهيم أوكسيجينز -1 عامل خطر للإصابة بالضعف الكلوي الناتج عن اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) عند التشخيص ، وهو مؤشر قوي على معدل الوفيات. J. الكورية ميد. علوم. 2009 ، 24 ، S30 – S37. [CrossRef]

11. Merle، NS؛ جروننفالد ، أ. راجاراتنام ، هـ. غنيمي ، ف. فريمات ، م. فيغيريس ، مل ؛ Knockaert ، S. بوزكري ، س. شارو ، د. نوي ، ر. وآخرون. ينشط انحلال الدم داخل الأوعية الدموية المكمل عن طريق الحويصلات المجهرية الخالية من الخلايا والهيم. JCI Insight 2018، 3. [CrossRef]

12- فريمات م. تبارين ، ف. ديميتروف ، دينار ؛ بواتو ، سي. Halbwachs-Mecarelli، L.؛ Fremeaux-Bacchi، V.؛ Roumenina، LT تفعيل مكمل الهيم كضربة ثانوية لمتلازمة الانحلال الانحلالي غير النمطية. الدم 2013 ، 122 ، 282-292. [CrossRef]

13. لي ، واي. ما ، ك. هان ، زي ؛ تشي ، م. ساي ، العاشر ؛ تشو ، ب. دينغ ، زي. سونغ ، إل. ليو ، ج. التأثيرات المناعية لأكسجين الهيم -1 في أمراض الكلى. أمام. ميد. 2021، 8، 708453. [CrossRef]

14. جوسلين ، ر. جيني ، ف. Soares، MP آليات حماية الخلية بواسطة أوكسيجين الهيم -1. Annu. القس فارماكول. توكسيكول. 2010 ، 50 ، 323–354. [CrossRef]

15. شيبرد ، م. Dhulipala ، P. ؛ كاباريا ، إس. أبراهام ، ن. توطين Lianos ، EA Heme أوكسيجيناز -1 في نيفرون الفئران. نفرون 2002 ، 92 ، 660-664. [CrossRef]

16. Detsika، MG؛ Lianos ، EA Regulation of Complement Activation by Heme Oxygenase -1 (HO -1) في إصابة الكلى. مضادات الأكسدة 2021 ، 10 ، 60. [CrossRef] [PubMed]

17. Trimarchi، H.؛ بارات ، ياء ؛ كاتران ، دي سي ؛ كوك ، HT ؛ كوبو ، ر. هاس ، م. ليو ، ZH ؛ روبرتس ، IS ؛ يوزاوا ، واي. تشانغ ، هـ. وآخرون. تصنيف أكسفورد لاعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA) 2016: تحديث من مجموعة عمل تصنيف اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA). الكلى Int. 2017 ، 91 ، 1014-1021. [CrossRef]

18- روفين ، BH ؛ Adler ، SG ؛ بارات ، ياء ؛ بريدوكس ، ف. بوردج ، كا ؛ تشان ، TM ؛ كوك ، HT ؛ فيرفينزا ، إف سي ؛ جيبسون ، كوالا لمبور ؛ جلاسوك ، آر جيه ؛ وآخرون. ملخص تنفيذي للتوجيهات KDIGO 2021 لإدارة أمراض كبيبات الكلى. الكلى Int. 2021 ، 100 ، 753-779. 19. Barratt، J .؛ Floege، J. SGLT -2 تثبيط في اعتلال الكلية بالجلوبيولين المناعي (IgA): المعيار الجديد للرعاية؟ الكلى Int. 2021 ، 100 ، 24-26. [CrossRef] [PubMed]

20. أمراض الكلى: مجموعة العمل المعنية بتحسين النتائج العالمية لأمراض الكلى. دليل الممارسة السريرية KDIGO 2021 لإدارة أمراض الكبيبات. الكلى Int. 2021 ، 100 ، S1 – S276. [CrossRef] [PubMed]

21. كيري ، كيه سي ؛ بلومنتال ، إس. كولكارني ، ف. بيك ، إل. Chongkrairatanakul ، T. اعتلال الكلية الغشائي الأولي: مراجعة شاملة ومنظور تاريخي. آخر غراد. ميد. ياء 2019، 95، 23–31. [CrossRef]

22. Heymann، W .؛ هاكل ، دي بي ؛ هاروود ، إس. ويلسون ، سان جرمان ؛ هنتر ، جيه إل إنتاج المتلازمة الكلوية في الجرذان عن طريق المواد المساعدة لفريوند وتعليق كلى الجرذان. بروك. شركة إكسب. بيول. الدواء. شركة إكسب. بيول. ميد. 1959 ، 100 ، 660-664. [CrossRef]

23. Farquhar، MG؛ سايتو ، أ. Kerjaschki، D.؛ أورلاندو ، RA مجمع مستضد التهاب الكلية Heymann: Megalin (gp330) و RAP. جيه. شركة نفرول. JASN 1995 ، 6 ، 35-47. [CrossRef]

24. Cybulsky، AV؛ كويج ، RJ ؛ سالانت ، DJ إحياء اعتلال الكلية الغشائي التجريبي. أكون. J. Physiol. رن. فيسيول. 2005، 289، F660-F671. [CrossRef]

25. Ma، H .؛ ساندور ، د. دور مكمل في اعتلال الكلية الغشائي. سيمين. نفرول. 2013 ، 33 ، 531-542. [CrossRef] [PubMed]

26. ميوا ، ت. سونغ ، WC غشاء مكمل للبروتينات التنظيمية: نظرة ثاقبة من الدراسات على الحيوانات وصلتها بالأمراض البشرية. كثافة العمليات إمونوفارماكول. 2001 ، 1 ، 445-459. [CrossRef] [PubMed]

27. Bao، L .؛ Spiller ، OB ؛ سانت جون ، رر ؛ هاس ، م. هاك ، BK ؛ رن ، جي ؛ كننغهام ، بي إن ؛ دوشي ، م. أبراهامسون ، د. مورغان ، بي بي ؛ وآخرون. يقتصر تعبير عامل تسريع الاضمحلال في كلية الفئران على السطح القمي للخلايا البودوسية. الكلى Int. 2002 ، 62 ، 2010-2021. [CrossRef]

28. Detsika، MG؛ جوديفينو ، ك. Geurts ، صباحا ؛ Gakiopoulou ، H. ؛ جرابسا ، إي. Lianos ، EA جيل من نموذج جديد لعامل تسريع الاضمحلال (DAF) باستخدام تكرارات متناظرة قصيرة متداخلة ومتباعدة بانتظام ، (CRISPR) / البروتين المرتبط 9 (Cas9) ، تحرير الجينوم. الدقة المعدلة وراثيا. 2021 ، 30 ، 11-21. [CrossRef] [PubMed]

29. Wu، CC؛ لو ، كيه سي ؛ لين ، جي جي ؛ هسيه ، HY ؛ تشو ، ب. لين ، SH ؛ Sytwu، HK Melatonin يعزز أوكسيجيناز الهيم الداخلي -1 ويقمع الاستجابات المناعية لتحسين اعتلال الكلية الغشائي الغشائي في الفئران. J. بينيل ريس. 2012 ، 52 ، 460-469. [CrossRef]

30. Yu، P .؛ تشانغ ، العاشر ؛ ليو ، ن. تانغ ، إل. بينغ ، سي ؛ تشن ، X. Pyroptosis: الآليات والأمراض. تحويل الإشارة. هدف. هناك. 2021 ، 6 ، 128. [CrossRef]

31. Wang، H.؛ Lv ، D. ؛ جيانغ ، إس. هوى ، س. تشانغ ، إل. لي ، س. تشو ، العاشر ؛ شو ، العاشر ؛ وين ، ياء ؛ تسنغ ، سي ؛ وآخرون. يحفز التكميل على كثرة البودوسيت في اعتلال الكلية الغشائي عن طريق التوسط في اختلال وظائف الميتوكوندريا. ديس موت الخلية. 2022 ، 13 ، 281. [CrossRef]

32. شي ، ج. تشاو ، واي. وانغ ، ك. شي ، X. ؛ وانغ ، واي. هوانغ ، هـ. زهوانغ ، واي. كاي ، تي ؛ وانغ ، ف. شاو ، واو ، انشقاق GSDMD عن طريق الكاسبيسات الالتهابية ، يحدد موت الخلايا الحركية. Nature 2015، 526، 660–665. [CrossRef]

33. Fu، L .؛ تشانغ ، DX ؛ تشانغ ، إل إم ؛ سونغ ، واي سي ؛ ليو ، ف. لي ، واي. وانغ ، XP ؛ تشنغ ، مرحاض ؛ وانغ ، XD ؛ Gui ، CX ؛ وآخرون. يحمي أول أكسيد الكربون الخارجي من داء الحُصَين الناجم عن الميتوكوندريا في نموذج الصدمة النزفية والإنعاش. كثافة العمليات J. مول. ميد. 2020 ، 45 ، 1176-1186. [CrossRef]

34. Ryter ، SW Heme Oxgenase -1 ، معدل كاردينال لموت الخلايا والالتهاب المنظم. الخلايا 2021 ، 10 ، 515. [CrossRef]

35. Nakatani، Y .؛ Inagi، R. Regulation Epigenetic من خلال SIRT1 في Podocytes. بالعملة. هيبيرتينز. القس 2016 ، 12 ، 89-94. [CrossRef] [PubMed]

36. Chen، XJ؛ وو ، WJ ؛ تشو ، س. جي ، جي بي ؛ تشين ، العاشر ؛ وانغ ، ف. تحفز المنتجات النهائية Gong، XH المتقدمة glycation الإجهاد التأكسدي من خلال محور Sirt1 / Nrf2 من خلال التفاعل مع مستقبلات AGEs تحت ظروف مرض السكري. J. الخلية. بيوتشيم. 2018. [CrossRef] [PubMed]

37. دياو ، سي. تشين ، زي. كيو ، تي. ليو ، ح. يانغ ، واي. ليو ، العاشر ؛ وو ، ياء ؛ يضعف تثبيط PRMT5 من تأكسد الإجهاد الناجم عن الإجهاد عن طريق تنشيط مسار الإشارة Nrf2 / HO -1 في نموذج فأر لإصابة نقص التروية الكلوية - إعادة التروية. الأكسدة ميد. خلية. لونجيف. 2019، 2019، 2345658. [CrossRef] [PubMed]

38. Kim، H .؛ وظيفة Ronai و ZA PRMT5 والاستهداف في السرطان. إجهاد الخلية 2020 ، 4 ، 199-215. [CrossRef]

39. Fernandez-Juarez، G.؛ روجاس ريفيرا ، ياء ؛ لوغت ، AV ؛ جوستينو ، ياء ؛ سيفيلانو ، أ. كارافاكا فونتان ، ف. أفيلا ، أ. راباسكو ، سي. كابيلو ، ف. فاريلا ، أ. وآخرون. تشير تجربة STARMEN إلى أن العلاج بالتناوب مع الكورتيكوستيرويدات والسيكلوفوسفاميد يتفوق على العلاج المتسلسل مع tacrolimus و rituximab في اعتلال الكلية الغشائي الأولي. الكلى Int. 2021 ، 99 ، 986-998. [CrossRef]

فيرجينيا أثاناسيادو 1 ، ستيلا بلافوكو 1 ، إيريني جرابسا 1 ، ماريا جي ديتسيكا 2 ،

1. قسم أمراض الكلى ، كلية الطب ، جامعة أثينا الوطنية وكابوديستريان ، مستشفى جامعة أريتايون ، 11528 أثينا ، اليونان

2. القسم الأول من طب الرعاية الحرجة وخدمات الرئة ، GP Livanos ، ومختبرات M Simou ، مستشفى Evangelismos ، جامعة كابوديستريان الوطنية في أثينا ، 10675 أثينا ، اليونان