جزء Ⅰ: علم أمراض تخليق الألدوستيرون الحيوي وعمله

خلاصة

يلعب الألدوستيرون دورًا رئيسيًا في نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون للحفاظ على حجم السوائل والتوازن الأيضي للكهارل. يتم توسط عمل الألدوستيرون بواسطة مستقبلات القشرانيات المعدنية و 11 - هيدروكسيستيرويد نازع هيدروجين النوع 2 (11 - HSD2). يمكن أن يتسبب تأثيره المفرط في تلف الأنسجة في الأعضاء المستهدفة ، مثل تليف عضلة القلب والأوعية الدموية ، بالإضافة إلى أمراض الكلى المزمنة ، بشكل مباشر. تم الإبلاغ أيضًا عن ارتباط عمل الألدوستيرون المفرط مع اختلال توازن التمثيل الغذائي للكهرباء في مرض التهاب الأمعاء وتطور مرض الرئة. يتم تصنيف الألدوستيرونية في البداية على أنها أولية وثانوية. الألدوستيرونية الأولية أكثر شيوعًا ومن المعروف أنها تؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم الثانوي وتلف القلب والأوعية الدموية اللاحق. تنقسم الألدوستيرونية الأولية أيضًا إلى أنواع فرعية مختلفة ، مع كون الأورام الغدية المنتجة للألدوستيرون هي الأكثر شيوعًا وتمثل غالبية الألدوستيرونية الأولية أحادية الجانب. يهيمن على الألدوستيرونية الثنائية تضخم منتشر ينتج الألدوستيرون وعقيدات أو عقيدات صغيرة منتجة للألدوستيرون كأنواع فرعية رئيسية. تم الإبلاغ عن كل هذه الآفات المنتجة للألدوستيرون بها طفرات جسدية بما في ذلك KCNJ5 و CACNA1D و ATP1A1 و ATP2B3 ، وكلها مرتبطة بإنتاج الألدوستيرون المفرط. من بين الطفرات المذكورة أعلاه ، فإن الطفرات الجسدية في KCNJ5 هي الأكثر شيوعًا في الأورام الغدية المنتجة للألدوستيرون وتتكون في الغالب من خلايا صافية مع تعبير وفير عن سينسيز الألدوستيرون. في المقابل ، توجد طفرات cacna1d في العقيدات المنتجة للألدوستيرون أو العقيدات المنتجة للألدوستيرون في كثير من الأحيان ليس فقط في المرضى الذين يعانون من فرط الألدوستيرون الأولي ولكن أيضًا في المنطقة الكبيبية من الغدد الكظرية الطبيعية ، مما قد يؤدي في النهاية إلى إنتاج الألدوستيرون المستقل مما يؤدي إلى إنتاج بدائي طبيعي أو ظاهري. فرط الألدوستيرونية ، لكن تفاصيلها تظل غير واضحة.

الكلمات الدالة

الألدوستيرون. 11 - هيدروكسيستيرويد نازعة؛ مستقبلات القشرانيات المعدنية علم الأمراض. الألدوستيرونية الأوليةمستخلص سيستانش.

انقر هنا للشراءمكملات Cistanche

مقدمة

الألدوستيرون هو مكون رئيسي في نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) ، ويحافظ على توازن حجم السوائل والتمثيل الغذائي للكهرباء (Laragh et al. 1972 ، Laragh and Sealey 2011 ، Patel et al. 2017) ، ويتم إنتاجه في الغدة الكظرية المنطقة الكبيبية (ZG) من القشرة. يمكن أن يرتبط الألدوستيرون بمستقبلات القشرانيات المعدنية (MR) وينظم امتصاص الماء والصوديوم والبوتاسيوم (Booth et al. 2002 ؛ Nakamura et al. 2016 ؛ Seccia et al. 2018). ومع ذلك ، يمكن تنشيط MR ليس فقط عن طريق القشرانيات المعدنية مثل الألدوستيرون ولكن أيضًا عن طريق الجلوكوكورتيكويدات ، بما في ذلك الكورتيزول والكورتيكوستيرون ، لأن لديهم تقارب ارتباط مماثل مع MR (Krozowski and Funder 1983 ؛ Arriza et al. 1987 ؛ Sheppard and Funder 1987). وبالتالي ، يلعب 11 - هيدروكسيستيرويد من النوع 2 (11 - HSD2) دورًا رئيسيًا في منح خصوصية القشرانيات المعدنية من خلال تحلل الكورتيزول في الموقع أو تحويل الكورتيزول إلى الكورتيزون ، وهذا الإنزيم له ألفة ارتباط قليلة بالرنين المغناطيسي و ، كما ذكرت مجموعتنا ، يتشارك مع MR في جميع الأنسجة البشرية تقريبًا (Edwards et al. 1988 ؛ Funder et al. 1988 ؛ Hirasawa et al. 1997،1999،2000 ؛ Stewart et al. 1987 ؛ Suzuki et al. 1998 ؛ تاكاهاشي وآخرون 1998). بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن أن الألدوستيرون يؤثر على وظائف العديد من الأعضاء بخلاف الكلى ، بما في ذلك أنسجة القلب ، والعضلات الوعائية الملساء ، والقولون ، والغدد الدمعية ، والغدد العرقية ، وظهارة الشعب الهوائية ، وله آثار ضارة أو تعويضية على الأعضاء المذكورة أعلاه. .

يرتبط الإنتاج المفرط المستقل للألدوستيرون أو الألدوستيرونية الأولية (PA) بشكل شائع بالطفرات الجسدية في الجينات بما في ذلك الفئة الفرعية لقناة المعدل الداخلي للبوتاسيوم J عضو 5 (KCNJ5) ، وحدة فرعية بقناة ذات جهد الكالسيوم 1D (CACNA1D) ، ATPase Na plus / K بالإضافة إلى وحدة فرعية للنقل 1 (ATP1A1) وغشاء البلازما ATPase Ca2 بالإضافة إلى النقل 3 (ATP2B3) مرتبطان (Zennaro et al. ، 2017). علاوة على ذلك ، يتم اكتشاف هذه الطفرات الجسدية بشكل متكرر في الأورام الغدية الأحادية أو الثنائية المنتجة للألدوستيرون (APA) ، والكريات المجهرية المنتجة للألدوستيرون (APM) ، والعقيدات المنتجة للألدوستيرون (APN) ، وكلها قد تؤدي إلى ضغط دم طبيعي أو PA مهم سريريًا. ، على الرغم من أن تفاصيلهم لا تزال مجهولة. لذلك ، من الضروري إبراز النقاط التالية في هذا المنعطف ؛ 1. يعمل الألدوستيرون في مجموعة متنوعة من الأنسجة ويلعب دورًا رئيسيًا في علم الأمراض ؛ و 2. PA هي حالة شائعة يجب اكتشافها وعلاجها في مرحلة سريرية مبكرة لتجنب تلف الأعضاء الفوري والمتمرد. لذلك ، تقدم هذه المقالة مراجعة للفيزيولوجيا المرضية لتخليق الألدوستيرون الحيوي ودوره بالإضافة إلى علم أمراض PA.

الدور الفسيولوجي للألدوستيرون في نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS)

يلعب RAAS دورًا رئيسيًا في تنظيم الحجم خارج الخلية ، وتوازن الصوديوم والبوتاسيوم ، ونغمة نظام الأوعية الدموية في الحالة الفسيولوجية البشرية. الخطوة الأولى في RAAS هي تخليق مولد الأنجيوتنسين في الكبد. يتم تحويل مولد الأنجيوتنسين لاحقًا إلى أنجيوتنسين (Ang) I عن طريق تنشيط الرينين ، والذي يتم تنظيمه بواسطة مستقبلات الضغط الكلوي ونقل كلوريد الصوديوم (NaCl) في الجهاز المجاور للخلايا الكبيبية إلى البقعة الكثيفة. وبالتالي ، قد تؤدي التغييرات في ضغط الدم وتوازن الإلكتروليت إلى ارتفاع إنتاج الرينين ، مما يحفز بشكل أكبر تحويل مولد الأنجيوتنسين إلى Angi كخطوة لتحديد المعدل في النظام. يتم تحويل Ang I لاحقًا إلى Angi II عبر الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) ، ويتم إطلاق ACE على نطاق واسع من الخلايا البطانية أو الخلايا الأخرى. تم الإبلاغ عن ACE -2 لتحويل Ang II إلى شكل إسوي آخر من ببتيد RAAS Ang - (1- 7) ، والذي يخفف Ang II ويُعتقد أنه ناتج تدهور لـ Ang II. يرتبط Ang II بمستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع الأول (AT1R) في قشر الكظر ZG ، مما يؤدي لاحقًا إلى تسهيل تخليق الألدوستيرون الحيوي ، ويُعتقد أن AT2R هو شكل إسوي آخر يقاوم AT1R لخفض ضغط الدم. وبالتالي ، فإن ارتفاع الألدوستيرون المحفز بواسطة AT1R هو العامل المهيمن النهائي في RAAS ، مما يساهم في التنظيم الجهازي لحجم الصوديوم والسوائل ، بالإضافة إلى إفراز البوتاسيوم الكلوي. يرتبط الألدوستيرون أيضًا بمستقبل القشرانيات المعدنية (MR) ويزيد من نشاط قنوات Na plus tubulointerstitial (ENaC) وقنوات tubulointerstitial K plus وغشاء البلازما Na plus / K plus -ATPase. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الماء يتبع الحركة الخلوية المتقاطعة لـ Na plus ويحافظ على توازن حجم سوائل الجسم.

هيربا سيستانش

تخليق الألدوستيرون الحيوي في قشر الكظر ZG

في قشر الكظر ZG ، يتبع Ang II ارتباط AT1R بإنتاج إينوزيتول 1.4 و 5- ثلاثي فوسفات (IP3) و diacylglycerol (DAG) بعد تنشيط فوسفوليباز C (PLC) الخاص بالإينوزيتول. يؤدي تنشيط IP3 إلى زيادة عابرة في مستويات الكالسيوم داخل الخلايا ، والذي بدوره ينشط بروتين كيناز المعتمد على الكالسيوم / الكالسيوم (CaMK) ويعزز في النهاية التعبير عن التخليق الحيوي للألدوستيرون في الغدة الكظرية الطبيعية ZG عن طريق تنشيط ارتباط عنصر استجابة cAMP (CREB). يعمل كلا هذين العاملين على زيادة تنشيط Ca و DAG السيتوبلازمي لبروتين كيناز C (PKC) ، الذي يعمل على بروتين كيناز D (PKD) لتنشيط CREB لتحفيز نسخ البروتين التنظيمي الحاد الستيرويدي (StAR) ، والذي بدوره يزيد من مستويات التعبير CYP11B2 (الشكل). 1).

مثل الستيرويدات القشرية الأخرى ، يعتبر الكوليسترول مقدمة للألدوستيرون ويتم تحويله لاحقًا إلى البريغنينولون (CYP11A1) عند التنشيط عن طريق انقسام السلسلة الجانبية للسيتوكروم P450. ثم يتم تحويل بريجنينولون إلى البروجسترون بواسطة 3 - هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز (3 - HSD). 21- هيدروكسيلاز (CYP21A2) يحفز تحويل البروجسترون إلى deoxycorticosterone و aldosterone synthase (CYP11B2) أخيرًا يحفز تحويله إلى الألدوستيرون. من ناحية أخرى ، يتم إنتاج الكورتيزول في المنطقة الحزامية (ZF) من خلال سلسلة من الإنزيمات المختلفة المنتجة للهرمونات التي يحفزها هرمون قشر الكظر (ACTH). تشتمل الإنزيمات المشاركة في تحويل الكوليسترول إلى 11- deoxycortisol على CYP11A1 و 17- - هيدروكسيلاز / 17،20 لياز (CYP17A1) و HSD3B. يتم تصنيع الكورتيزول في النهاية حيويًا تحت تنشيط 11 - هيدروكسيلاز (CYP11B1) (الشكل 1).

آفات طبيعية في الغدة الكظرية تنتج الألدوستيرون

لقد أظهرنا مؤخرًا أنه في الغالبية العظمى من الغدة الكظرية البشرية الطبيعية ، لا يتم إنتاج الألدوستيرون بالضرورة بشكل منتشر ، ولكن بالأحرى في ZG في شكل العقيدات الدقيقة المنتجة للألدوستيرون (APMs) ، والمعروفة سابقًا باسم مجموعات الخلايا المنتجة للألدوستيرون (APCCs). يتم تعريفها على أنها خلايا ZG إيجابية CYP11B 2- تحت غلاف الغدة الكظرية ، والتي عادة ما يكون قطرها أقل من 10 مم ولا يمكن تحديدها إلا من خلال عدم وجود نشاط مناعي CYP11B1 أو CYP17A1 في هذه الألغام المضادة للأفراد. على عكس CYP11B2 الموصوف أعلاه ، يتم التعبير عن إنزيمات الستيرويد الرئيسية بما في ذلك CYP17A1 و CYP11B1 على نطاق واسع في المنطقة الحزمية الطبيعية (ZF). علاوة على ذلك ، أبلغنا مؤخرًا أن عدد APMs في ZG الطبيعي يزداد مع تقدم العمر. ومع ذلك ، مع زيادة عدد APMs ، أظهر العدد الإجمالي للمناطق الإيجابية لـ CYP11B 2- في APMs أيضًا ارتباطًا سلبيًا كبيرًا مع العمر. مجتمعة ، تشير هذه النتائج إلى أن APMs المستقلة عن RAAS مع إنتاج ألدوستيرون أكثر استقلالية وأقل فسيولوجيًا يُعتقد أنها مرتبطة بالشيخوخة ، في حين أن إنتاج الألدوستيرون العقدي البؤري أو الموضعي في ZG يمكن أن يُعتقد أيضًا أنه يمثل تغيرات الشيخوخة في قشرة الغدة الكظرية. سنناقش هذه القضايا لاحقًا في هذه الورقة.

نظام معياري

11 - هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز النوع 2 (11 - HSD2)

11 - يتوسط HSD إجراءات الألدوستيرون في الأنسجة البشرية

كما ذكرنا سابقًا ، يعمل الألدوستيرون عن طريق الارتباط بالرنين المغناطيسي في الكلى والقولون والغدد اللعابية والأعضاء الأخرى. ومع ذلك ، فإن نتائج الدراسات المبكرة في المختبر تشير إلى أن MR لها أيضًا نفس القرابة مع الجلوكوكورتيكويد (على سبيل المثال ، الكورتيزول والكورتيكوستيرون). لذلك ، من المغري التكهن بأنه في ظل الظروف الفسيولوجية حيث يكون الكورتيزول في الدم أعلى بكثير من الألدوستيرون ، يمكن أن يحتل MR باستمرار بواسطة الكورتيزول والتأثيرات الخاصة بالألدوستيرون من غير المرجح أن تحدث في البشر. ومع ذلك ، تظهر النتائج التي تم الإبلاغ عنها لاحقًا أن MR يتم تنشيطه بشكل انتقائي عن طريق مستويات البيكومولار من الألدوستيرون في الوحدة الكلوية البعيدة في الجسم الحي ، ولكن ليس بمستويات النانومولار الأعلى من الكورتيزول. وبالتالي ، فإن الاختلافات في التقارب الملزم للألدوستيرون والكورتيزول للرنين المغناطيسي في الدراسات في الجسم الحي وفي الدراسات المختبرية توفر أسئلة مثيرة للاهتمام ولكنها محيرة حول آلية عمل الألدوستيرون. تم اقتراح عدد من الفرضيات المثيرة للاهتمام تاريخيًا لشرح التناقض الكبير بين النتائج المذكورة أعلاه في المختبر وفي الجسم الحي. على سبيل المثال ، تم اقتراح الألدوستيرون لعبور أغشية الخلايا بطريقة أكثر تحديدًا من الكورتيزول ، أو قد توجد آلية غير معروفة لتغيير التركيزات داخل الخلايا لكل من الهرمونات (الألدوستيرون والكورتيزول). تم حل هذا التناقض الغامض أخيرًا من خلال الدراسات السريرية التفصيلية للأمراض النادرة. تم الإبلاغ عن نقص التحول من الكورتيزول إلى الكورتيزون في الأدبيات السريرية. تم الإبلاغ عن هذا الاضطراب الوراثي النادر ، المعروف أيضًا باسم متلازمة فرط القشرانيات المعدنية الظاهرة ، في الأطفال الذين أظهروا ارتفاع ضغط الدم بشكل ملحوظ ، واحتباس الصوديوم ، وفقدان البوتاسيوم ، وقمع نشاط الرينين في البلازما على الرغم من مستويات القشرانيات المعدنية غير القابلة للكشف. كشف التحليل اللاحق أن الكورتيزول نفسه يعمل بمثابة قشرانيات معدنية في هؤلاء المرضى. بعد ذلك ، تم الإبلاغ عن أن تثبيط الديكساميثازون للكورتيزول الداخلي أدى إلى عكس الأعراض المختلفة بسبب الجرعة الزائدة من القشرانيات المعدنية ، وتعافت هذه الأعراض حتى بعد إنهاء العلاج بالديكساميثازون. تم أخيرًا توضيح الآلية الغامضة لهذا الاضطراب الوراثي النادر والفريد في أواخر الثمانينيات من خلال دراسة نشاط 11 - هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز (11 - HSD) وحالة هذا الإنزيم ، MR تقارب غير مرتبط في الألدوستيرون المتنوع الأنسجة المستهدفة تحدد خصوصية الألدوستيرون في الجسم الحي. في الكلى ، 11 - يحفز HSD الكورتيزول والكورتيكوستيرون إلى الكورتيزون و 11 - ديهيدروكورتيزون ، على التوالي ، وكلاهما ليس لهما قدرة ربط بالرنين المغناطيسي. فقط الألدوستيرون ، الذي لا يتم تحفيزه بواسطة 11 - HSD ، يمكنه الارتباط بالرنين المغناطيسي وينتج في النهاية خصوصية الهرمون في الأنسجة المستهدفة في الجسم الحي.

تكافؤ 11 - HSD: النوع 1 والنوع 2

ومع ذلك ، مع اكتشاف الدور المحتمل لـ 11 - إنزيم HSD في عمل القشرانيات المعدنية ، تم أيضًا الإبلاغ عن بعض النتائج المتضاربة أو غير المتسقة. على سبيل المثال ، 11 - يتم التعبير عن HSD بشكل شائع في الكبد ، ولكن الكبد نفسه لا يحتوي على MR في أي نوع من الخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، 11 - لا يتشارك HSD بالضرورة مع MR في الوحدة الكلوية البعيدة. تشير النتائج المذكورة أعلاه إلى أن 11 - HSD قد تتواجد كإيزوزيم. كشفت دراسات المتابعة أيضًا عن وجود أيزوزيم جديد أو شكل إسوي يسمى 11 hsd type 2 (11 - HSD2) بالإضافة إلى الشكل الأصلي ، 11 hsd type 1 (11 - HSD1). 11 - يمكن أن يستقلب HSD2 الكورتيزول إلى الكورتيزون ولا يمكنه أبدًا منافسة Mr. 11 - يتم توزيع HSD1 على نطاق واسع في الأنسجة البشرية ، مثل الكبد والجهاز الوعائي والأنسجة الدهنية والمبيض والخصيتين والدماغ. بعد ذلك ، استخدمنا كيمياء مناعية مزدوجة و / أو تحليل كيميائي مناعي باستخدام سلسلة من أقسام الأنسجة المرآة لإثبات أن 11 - HSD2 يتشارك على وجه التحديد مع MR في جميع الأنسجة المستهدفة للألدوستيرون تقريبًا ، بما في ذلك الكلى وأنسجة القلب والعضلات الوعائية الملساء ، القولون والغدة الدمعية والغدة العرقية وظهارة الشعب الهوائية والأنسجة الأخرى. لقد أوضحنا لاحقًا أن 11 - HSD2 يلعب دورًا رئيسيًا ليس فقط في الإجراءات الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية للألدوستيرون في هذه الأعضاء البشرية. في الأقسام التالية ، سنناقش دور الفسيولوجيا المرضية لهذا التنظيم المحلي المثير للاهتمام للغاية للألدوستيرون.

آثار فوائد Cistanche

علم الأمراض من إجراءات الألدوستيرون

يعمل الألدوستيرون في مرض التهاب الأمعاء

يمكن للألدوستيرون أن ينظم امتصاص الصوديوم زائد عن طريق الارتباط بالرنين المغناطيسي في الخلايا الظهارية القولونية. بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن مرض التهاب الأمعاء (IBD) بما في ذلك التهاب القولون التقرحي أو داء كرون مصحوبًا بخلل في امتصاص الصوديوم الظهاري. يتميز التهاب القولون التقرحي بمرض التهابي يصيب الغشاء المخاطي السطحي من المستقيم إلى القولون ، على الرغم من الإبلاغ عن العديد من الاستثناءات بطريقة مستمرة. من ناحية أخرى ، يُعرَّف داء كرون بأنه التهاب بطريق يمكن أن يؤثر على أي جزء من الجهاز الهضمي من الفم إلى فتحة الشرج ، وليس بالضرورة بطريقة مستمرة). تشير النتائج المذكورة أعلاه إلى أن الألدوستيرون قد يكون متورطًا في مرض التهاب الأمعاء ، خاصة فيما يتعلق بالإسهال الشديد سريريًا ، مع الأخذ في الاعتبار أهمية الألدوستيرون في تنظيم وظيفة الجهاز الهضمي. أكدنا التعبير عن 11 - HSD2 في الغشاء المخاطي الطبيعي للقولون والتهاب القولون التقرحي ومرض كرون. في الغشاء المخاطي للقولون العادي ، تم اكتشاف تدرج واضح لتعبير HSD2 11 - في ظهارة القولون وسرد القولون ، أي انتشار أكثر وضوحًا على سطح الغشاء المخاطي. ومع ذلك ، 11 - تم تقليل أو حتى غياب HSD2 في الخلايا الظهارية السطحية المحيطة بالآفات التقرحية الشديدة في التهاب القولون التقرحي. بالإضافة إلى ذلك ، لم يتم التعبير عن مستويات البروتين و mRNA لـ HSD2 11 - أو تم تقليلها في التهاب القولون التقرحي مقارنة بالخلايا الظهارية القولونية المجاورة للغشاء المخاطي غير الملتهب. من الأهمية بمكان ، أنه لم يكن هناك أيضًا اختلاف كبير في تعبير HSD2 11 - بين مرضى التهاب القولون التقرحي الذين تلقوا الكورتيكوستيرويدات قبل الجراحة وأولئك الذين لم يتناولوها. تشير هذه النتيجة المثيرة للاهتمام إلى أن علاج الجلوكوكورتيكويد لمرضى التهاب القولون التقرحي له تأثير ضئيل على التعبير عن 11 - HSD2 في الخلايا الظهارية القولونية. تم الإبلاغ أيضًا عن تقليل 11 - تعبير HSD2 في التهاب القولون التقرحي بواسطة السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، بما في ذلك عامل نخر الورم (TNF) - والإنترلوكين (IL) -1 ، من خلال الدراسات المختبرية و نماذج الماوس. باختصار ، يمكن للخلايا الالتهابية لالتهاب القولون التقرحي التوسط في التعبير عن 11 - HSD2 من خلال كل من مسارات النسخ والترجمة ، مما يؤدي إلى امتصاص غير طبيعي للماء و Na plus في المرضى ، مما يؤدي إلى إسهال كبير سريريًا. تلقي النتائج المذكورة أعلاه ضوءًا جديدًا على الفيزيولوجيا المرضية لمرضى التهاب القولون التقرحي.

انقر هنا لقراءة الجزء المتبقي