تقدم البحث حول تأثير فيروس كورونا-19 على الوظيفة الإنجابية والجنسية للذكور

في 31 يناير 2020، حددت منظمة الصحة العالمية مرض كوفيد-19، الناجم عنفيروس كورونا المستجد(SARS-CoV-2)، باعتباره حالة طوارئ صحية عامة تثير قلقًا دوليًا[1]. بالإضافة إلى الأعراض الرئوية، تشمل المظاهر السريرية لمرض كوفيد-19 أيضًا درجات متفاوتة من تلف الأعضاء خارج الرئة[2]. منذ تفشي المرض، أظهرت الأدلة المتزايدة تأثير فيروس كورونا-19.الوظيفة الإنجابية والجنسية للذكور. في الوقت الحالي، لا يزال فيروس كورونا-19 ينتشر في جميع أنحاء العالم، لذا يجب أن نفهم الآثار الضارة لهSARS-CoV-2 على صحة الذكورواتخاذ التدابير الوقائية وطرق العلاج المناسبة[3]. تستعرض هذه المقالة التقدم البحثي حول الآليات المحتملة والمظاهر السريرية للمرضآثار فيروس كورونا-19علىالوظيفة الإنجابية والجنسية للذكور.

I. الإمراضية الفيروسية

يرتبط SARS-CoV-2 بالإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) في الأنسجة البشرية من خلال البروتين الشوكي الخاص به (بروتين S)، ويتوسط دخول الفيروس إلى الخلايا المضيفة[4]. قبل الارتباط بـ ACE2، يعمل بروتياز السيرين 2 (TMPRSS2) عبر الغشاء بمثابة تمهيد لبروتين S ويقوم بتحليله مائيًا لتحقيق اندماج خلايا الفيروس [4، 5]. أي أن TMPRSS2 ينشط بروتين S لتعزيز عملية دخول الفيروس بوساطة ACE2-إلى الخلايا[6]. يمكن ملاحظة أن ACE2 وTMPRSS2 يلعبان دورًا مهمًا في آلية الإصابة بفيروس كورونا-19. ولذلك، فإن الأنسجة والأعضاء في جسم الإنسان التي تعبر بشكل طبيعي عن هذين البروتينين تكون أكثر عرضة للإصابة بعدوى السارس-CoV-2. أظهرت إحدى الدراسات أن ACE2 يتم التعبير عنه بشكل كبير في الخلايا الأنبوبية الكلوية، والخلايا الداعمة للخصية، والخلايا الخلالية، والحيوانات المنوية [7]. قامت دراسة أخرى بتحليل نمط التعبير عن ACE2 في خصيتي الذكور البالغين في نسخ الخلية الواحدة ووجدت أن ACE2 يتم التعبير عنه بشكل رئيسي في الحيوانات المنوية، والخلايا الخلالية، والخلايا الداعمة في الخصيتين البشرية. تشير هذه النتائج إلى أن فيروس SARS-CoV-2 يمكن أن يصيب الغدد التناسلية الذكرية ويسببهاضعف الإنجاب لدى الذكور[8].

ثانيا. التسبب في تأثير فيروس كورونا-19 على صحة الذكور

(I) يتسلل SARS-CoV-2 مباشرة إلى الخصية

يصيب SARS-CoV-2 الخلايا ويدمرها مباشرة عن طريق الارتباط بمستقبل ACE2. في الخصية، العديد من أنواع الخلايا الرئيسية، بما في ذلك الخلايا المنوية، والخلايا الخلالية، والخلايا الداعمة، تعبر بشكل كبير عن ACE2 mRNA. إن التعبير العالي عن ACE2 في الخصية يجعل الخصية هدفًا محتملاً للفيروس. تعبر الخلايا الخلالية والخلايا الداعمة عن ACE2، مما يجعلها مواقع محتملة لعدوى SARS-CoV-2، والتي تؤثر بدورها على إنتاج الحيوانات المنوية. تفرز الخلايا الخلالية بشكل رئيسي هرمون التستوستيرون (T) لتعزيز إنتاج الحيوانات المنوية ونضجها في الجسم الحي. تلعب الخلايا الداعمة في الخصية دورًا رئيسيًا في التغذية والدعم الهيكلي وصيانة المناعة. لذلك، قد يتأثر إنتاج الحيوانات المنوية وتطورها بعد الإصابة بفيروس سارس-كوف-2. أظهرت إحدى الدراسات أنه تم اكتشاف تلف الخلايا المنوية، وانخفاض عدد الخلايا الخلالية، والتهاب الخلايا اللمفاوية المعتدل لدى مريض كوفيد-19 [9]. جمعت دراسة في الولايات المتحدة عينات تشريح الخصية من ستة رجال توفوا بسبب فيروس كورونا-19. وأظهر الفحص النسيجي المرضي للعينات وجود تلف في الحيوانات المنوية في ثلاث من العينات الست. وتحت المجهر الإلكتروني، لوحظت أيضًا جزيئات الفيروس المسننة في الأنابيب المنوية لمريض واحد. أظهر التحليل النسيجي لمريض التشريح أن الغشاء القاعدي للأنابيب المنوية كان شفافًا وسميكًا، مصحوبًا بارتشاح الخلايا البلعمية والخلايا الليمفاوية. بالإضافة إلى ذلك، أظهر تحليل التألق المناعي لهذه العينات الست أنه كلما ارتفع تعبير ACE2 في خصيتي الرجال المصابين بفيروس SARS-CoV-2، زاد خطر تلف الحيوانات المنوية [10].

(II) الاستجابة الالتهابية الناجمة عن مرض السارس-CoV-2

تلعب السيتوكينات دورًا حيويًا في وظيفة الخصية، حيث تنظم بشكل أساسي إنتاج الحيوانات المنوية ومحتوى الستيرويد في الخصيتين الطبيعية. زيادة تركيزات السيتوكينات بعد العدوى الفيروسية يمكن أن تؤثر على تكوين الحيوانات المنوية وإنتاج الستيرويد [11]. تؤدي الاستجابة الالتهابية الناتجة بعد الإصابة بفيروس SARS-CoV-2 في الخصيتين إلى زيادة تنظيم الإنترلوكينات IL-1 و IL-1 و IL-6 وعامل نخر الورم TNF-، تحفيز الاستجابة الالتهابية والتدخل في تكوين الحيوانات المنوية [12]. تحتوي الخصية الطبيعية على حاجز دموي في الخصية (BTB)، والذي يمكن أن يمنع المواد الضارة والكائنات الحية الدقيقة من دخول الظهارة المنوية، وبالتالي ضمان إنتاج الحيوانات المنوية الطبيعي. ومع ذلك، في المرحلة الحادة من عدوى SARS-CoV-2، قد يؤثر الالتهاب المرتبط مؤقتًا على سلامة حاجز الخصية في الدم، مما يؤدي إلى عدم قدرته على منع تسلل الفيروس والعدوى. يمكن للفيروس أن يغزو الجهاز التناسلي الذكري من خلال ACE2 الموجود على خلايا الأنابيب المنوية، مما قد يؤثر على تكوين الحيوانات المنوية [13]. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤثر ACE2 الموجود على الخلايا الخلالية أيضًا على تدفق الأوعية الدموية الدقيقة المحلية ونفاذيتها، وينتج استجابات التهابية تتداخل مع وظيفة الخلايا الخلالية، وبالتالي تمنع إنتاج هرمون التستوستيرون [14]. من المفهوم أن عدوى SARS-CoV-2 يمكن أن تسبب أيضًا زيادة في تعبير ACE2 وتعزز الاستجابة الالتهابية النموذجية لتسلل كريات الدم البيضاء، والتي يمكن أن تؤثر أيضًا على وظيفة الخلايا الخلالية والخلايا الداعمة [13] وسلامة الخلية. حاجز الدم في الخصية. بالإضافة إلى ذلك، والأهم من ذلك، يمكن لهذه الخلايا الالتهابية ومنتجاتها تنشيط استجابات المناعة الذاتية، مما يؤدي إلى التهاب الخصية المناعي الذاتي وبالتالي إتلاف الظهارة المنوية [14]. تم الإبلاغ عن أن المرضى المصابين بفيروس SARS-CoV-2 سيكون لديهم انخفاض في إفراز الأندروجين وزيادة في هرمون اللوتين (LH). تؤثر الزيادة في LH على نفاذية الخلايا البطانية، وتدفق الدم في الأوعية الدموية الدقيقة، وتسبب تراكم السوائل في الخصيتين، وبالتالي تعزيز الاستجابات الالتهابية [15]. لي هونغ قانغ وآخرون. قام بدراسة وتحليل التغيرات المرضية في أنسجة الخصية والبربخ للمرضى المصابين بـCOVID-19 ووجد أن الوذمة والاحتقان ونضح خلايا الدم الحمراء كانت موجودة في هذه الأنسجة. بالمقارنة مع أنسجة الخصية الطبيعية، زاد عدد الخلايا الليمفاوية التائية والبلاعم في المنطقة الخلالية من أنسجة الخصية لدى مرضى كوفيد-19 [16].

(ثالثا) آليات أخرى ممكنة

(1) تلف الخصية الناجم عن الحمى المصاحبة لمرض كوفيد-19

يجب أن تتطور الخلايا الجرثومية عند درجة حرارة أقل من 37 درجة. يمكن أن تؤدي الحمى المرتفعة المستمرة إلى زيادة درجة حرارة الخصية، مما يؤدي إلى تنكس الخلايا الجرثومية وتدميرها. وقد أظهرت الدراسات السابقة أن ارتفاع درجة الحرارة يمكن أن يسبب موت الخلايا المبرمج للخلايا الجرثومية التي تخضع للانقسام الاختزالي [17]. تعد الحمى أحد أعراض مرضى فيروس كورونا-19 وقد تؤثر على خصوبة الرجال. إن الفرضية القائلة بأن الحمى وارتفاع درجة حرارة الخصية يسببان تلف الحيوانات المنوية قد تم قبولها بشكل عام من قبل العلماء [13]. نظرًا لأن تكوين الحيوانات المنوية قد يتأثر بالحمى المرتبطة بالفيروس، فإن معلمات السائل المنوي مثل تركيز الحيوانات المنوية وحركتها قد تنخفض خلال 72-90 يوم بعد الإصابة الفيروسية[18].

(2) التأثيرات المحتملة للأدوية المضادة للفيروسات على الجهاز التناسلي الذكري

تشمل العلاجات الشائعة لفيروس كورونا-19 استخدام الأدوية المضادة للفيروسات والكورتيكوستيرويدات. تشمل الأدوية المضادة للفيروسات شائعة الاستخدام في الممارسة السريرية الإنترفيرون والريبافيرين والأربيدول وفوسفات الكلوروكين. أظهرت التجارب على الحيوانات أنه على الرغم من أن الريبافيرين هو عامل مضاد للفيروسات، إلا أنه يمكن أن يسبب أيضًا انخفاضًا في مستويات الأندروجين في الجسم، وبالتالي تثبيط تكوين الحيوانات المنوية وربما يسبب تشوه الحيوانات المنوية لدى الفئران. وقد أظهرت الدراسات أيضًا أن الريبافيرين يسبب ضررًا مستمرًا للحمض النووي للحيوانات المنوية لمدة تصل إلى 8 أشهر. أظهرت الدراسات السريرية أن العلاج المشترك للريبافيرين والإنترفيرون يمكن أن يؤثر على خصوبة الرجال من خلال السمية الإنجابية التي تتميز بانخفاض عدد الحيوانات المنوية. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤثر فوسفات الكلوروكين على تكوين الحيوانات المنوية ووظيفة البربخ في ذكور الجرذان، ويمكن أن يسبب لوبينافير/ريتونافير ضررًا تأكسديًا لأنسجة خصية الفئران، مما يؤدي إلى تكوين الحيوانات المنوية غير الطبيعي. الجلوكوكورتيكويدات هي أيضًا أدوية مهمة في العلاج. يمكنها توسيع المساحات بين الخلايا في الظهارة المنوية، وتدمير حاجز الدم في الخصية، والتسبب في دخول مواد ضارة إلى الخصيتين، مما يؤدي إلى تثبيط الوظيفة الإنجابية لدى الذكور. لذلك، بينما يتلقى مرضى كوفيد-19 علاجًا مشتركًا مضادًا للفيروسات، يجب مراقبة الوظيفة الإنجابية للمرضى الذكور بدقة [19].